Hipersensibilitatea tip iv - mediata celular

HIPERSENSIBILITATEA tip IV - MEDIATA CELULAR

BELLANTI 1985 - o definea astfel: reactivitatea crescuta la un Ag specific mediata prin L.T. sensibilizate.

- se produce lent = tardiva DTH

- se mai numeste H. timo-dependenta

- prima data a fost obtinuta prin administrarea tuberculinei - H. tip tuberculinic.

Este o forma de r. imuna mediata celular de catre macrofagul activat de citokine secretate de L.T. specifice.

Se adreseaza microorganismelor intracelulare, unor Ag proteice solubili sau haptene chimice reactive.

Dupa prezentarea Ag se formeaza si prolifereaza L.T. specializate. Dupa 18 - 72 h de la contactul secundar L.T. secreta citokine ce activeaza macrofagele pentru a distruge Ag.

Sunt 3 faze principale:

1. Faza de recunoastere a Ag si activare in care L.T. CD₄ (+ CD₈) recunosc Ag, se activeaza si produc citokine.

2. Faza de inflamatie - in care celulele Endotelului vascular, activate de citokine recruteaza leucocitele circulante la locul administrare a Ag.

3. Faza de rezolutie in care macrofagele activate de citokine actioneaza pentru eliminarea Ag strain, proces ce poate fi insotit de leziuni tisulare.

VARIANTE DE HIPERSENSIBILITATE tip IV

1. H. de contact - se manifesta prin reactie eczematoasa la locul de contact cu Ag

Ag - origine vegetala - bumbac, citrice, rosii;

- medicamente - penicilina, neomicina;

- substante chimice - insecticide;

- detergent;

- cosmetice.

Constituentul imunologic activ al subst. se numeste haptena - nu sunt antigenice prin ele insele. Ele patrund prin epiderma si se combina cu proteinele locale.

Celulele Langerhans sunt principalele purtatoare de Ag.

Complexul haptena - proteina este internalizat de cel. Langerhans care parasesc epidermul si migreaza spre ganglioni limfatici regionali.

H. TUBERCULINICA - Koch

- F. tipica de H. - se manifesta cand contactul cu Ag se face prin administrarea intradermica.

- apare si fata de alti agenti bacterieni: Mycobacteria leprae, Lishmania tropica

sau agenti nebacterieni - beriliu

- zirconiu.

Se manifesta ca o zona indurata, rosie si edematoasa ce persista 48 - 72 ore.

HIPERSENSIBILITATEA GRANULOMATOASA

- se dezvolta in 3 - 4 saptamani.

- este forma determinata de prezenta in macrofage a microorganismelor intracelulare sau a altor particule care nu sunt distruse de fagocite.

Macrofagele activate persistente sub actiunea citokinelor continua sa produca TNF, care permanentizeaza procesul inflamator si se transforma in celule epiteloide, fuzioneaza formand celule gigante multinucleate Langhans.

Granulomul contine in centru macrofage si celule epiteliale inconjurate de limfocite, fibre de colagen produse de fibroblasti care prolifereaza.

Ag. infectiosi responsabili:

- bacterii: M. tuberculosis, leprae, brucella;

- fungi: histoplasma, coccidiomykes, blastomyces trichophyton candida;

- protozoare: Leischmania, pneumocystis;

- paraziti: trematode (schistosoma).

Caracteristic este mentinerea de catre Ag a unei stimulari continue.

Se mai intalneste in boli ca boala Chron, sarcoidoza.

Caracteristicile sensibilitatii tip IV

1. Este indusa de polipeptide sau glicopeptide dar nu de polizaharide.

2. Calea optima de inducere este prin injectarea i.d. a Ag.

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

3. Se dezvolta lent 8 - 24 ore, atinge reactia maxima in 21 - 72 ore.

4. Spre deosebire de tip I - nu exista specificitate tisulara in reactia tip IV

5. Nu depinde de Ac, dar se poate transfera adoptiv prin L.T.

6. Este amorsata prin L.T. si produsi lor citokine.

7. La sediul aplicarii Ag se constata un infiltrat cu celule mononucleare care dau tumefierea si induratia.

8. H. tip IV poate fi inhibata de glucocorticoizi.

9. Dezensibilizarea nu este posibila.

10. Manifestarile sunt:

- hipersensibilitate cutanata;

- hipersensibilitate tuberculinica;

- reactie grefa contra gazda;

- rejectie tumorii.

R.H. tip V - PRIN CITOSTIMULARE

- are la baza stimularea activitatii anumitor celule sub actiunea unor enzime lizozomale.

BOLILE AUTOIMUNE

Induc starea de hipersensibilitate ca urmare a actiuni unor constituenti proprii ai organismului, autoantigeni.

AutoAg. este reprezentat de structuri ale organismelor degradate si devenind substante pe care organismul nu le mai recunoaste.

Denaturarea poate fi produsa de :

- factori infectiosi, inflamatorii, enzimatici, medicamentosi, ischemici.

Boli de sange ca:

- anemii hemolitice;

- purpure trombocitopenice;

- agranulocitoze.

- parancitopenii.

Boli ale aparatului digestiv:

- parotidite;

- glosite;

- enterite, colite, hepatite.

G.N.C., encefalite, mielite, S.M., oftalmie, colagenoze (boli ale tesutului conjunctiv) - au la baza un mecanism autoimun:

- R.B. - S

- P. C.E.

- S.A., LED, Sclerodermia.

Bolile autoimune se datoreaza pierderii autotolerantei si aparitiei unui raspuns autoimun exagerat, care determina leziuni tisulare.

Raspunsul autoimun consta in sinteza de anticorpi. El are in conditii normale rolul de a indeparta structurile proprii modificate si devenite astfel nefolositoare sau daunatoare.

Bolile autoimune se pot clasifica dupa localizare in boli sistemice (lupus eritematos diseminat, poliartrita reumatoida, etc). si boli organospecifice (miastenia gravis, oftalmia simpatica, anemii autoimune, nefrita poststreptococica, etc.).

A. Teoriile etipatogenetice ale bolilor autoimune.

De-a lungul anilor pe baza a numeroase cercetari au fost formulate diferite teorii etiopatologenice pentru bolile autoimune. Unele explica formele de boala autoimuna organospecifica, iar altele pe cele sistemice. O parte din teorii incrimineza defecte de inducere a tolerantei imune la nivel central (intratimic) sau periferic. Ceea ce este important este faptul ca desi surprind aspecte diferite, aceste ipoteze etiopatogenetice nu se exclud reciproc, ci se completeaza.

1. Teoria antigenelor sechestrate

Autotoleranta la nivelul celulelor T se dobandeste central, ctimic, fata de antigene sintetizate local si prezentate in asociere cu MHC I sau II, si fata de antigene sintetizate periferic prezentate timic de MHC II sau celulele prezentatoare de antigene circulante. Pe langa acestea exista un grup de structuri sechestrate de bariere anatomice. Proteinele cristalinului, coloidul tiroidian, mielina, ovulele, spermatozoizii), fata de care nu s-a realizat autotolaranta.

Teroia antigenelor sechestrate explica anumite boli autoimune (oftalmia simpatica, orhita dupa vasectomie, encefalomielita autoimuna) prin formarea anticorpilor fata de astfel de antigene sechestrate, in momentul cand integritatea barierelor naturale a fost distrusa, permitand contactul cu celulele imune. In sprijinul acestei teorii sunt experimentele recente care au demonstrat ca inducerea in timus a unor antigene sechestrate determina aparitia tolerantei si fata de ele, si nu mai pot fi induse boli autoimuneorganospecifice.

2. Teoria antigenelor criptice

Toleranta se dobandeste fata de determinantii dominanti intr-un antigen. Exista insa si determinanti criptici, ascunsi, nesesizati, datorita probabil procesarii necorespunzatoare a antigenului sau competitiei pentru MHC si receptorii celulelor T.

Teoria antigenelor criptice explica aparitia unor boli autoimune prin initierea unui raspuns imun fata de determinantii criptici. S-a sugerat ca acest proces ar putea fi declansat de stimuli initiali virali, fie prin cresterea prezentarii determinantilor subdominanti (criptici), fie prin mimetism.

De o importanta deosebita este constatarea ca in tunorigeneza unele antigene exprimate exista in mod normal sub forma criptica, ceea ce sugereaza o posibila legatura intre cancer si autoimunitate.

3. Teoria autoignorantei

In timpul interactiunii celulelor T cu celulele prezentatoare de antigene, activarea necesita un semnal primar (realizat pe fixarea pe receptorul specific antigenului) si un semnal secundar sau costimulator (realizat intre coreceptor si lingandul corespunzator).

Conform acestei teorii este suprimata toleranta activa fata de antigene proprii datorita lipsei semnalului secundar sau costimulator, sau imposibilitatii limfocitului T matur de a-l recunoaste.

4. Teoria mimetismului molecular

Multe proteine deiferite contin polipeptide identice sau inrudite. S-a constatat ca fragmentele peptidice ale agentilor patogeni sunt omoloage cu proteine umane, inclusiv molecule din grupul MHC. Prin reactii incrucisate intre acestea pot apare boli autoimune (cardita poststreptococica, boala Chagas cu Trypanosoma cruzi).

5. Teoria antigenelor proprii modificate

Acestea teorie evidentiaza ca unele boli autoimune pot fi determinate de aparitia unor neo-autoantigene prin modificari ale antigenelor naturale, legarea unor droguri sau altor haptene pe antigenele proprii sau prin mutatii genice. De exemplu factorul reumatoideste un autoanticorp impotriva Fc al IgG modificat.

6. Teoria tulburarii tolerantei centrale si periferice

Inainte de eliberare in circulatia periferica are loc secretia negativa, adica celulele T care au receptori cu afinitate crescuta pentru antigenele proprii sunt eliminate sau inactivate, ceea ce asigura toleranta mediata de celulele T. S-a constatat ca dupa iradieri sau tratamente (ciclosporina) ce interfera cu apoptoza (moartea celulara programata) in timpul secretiei negative a clonelor autoreactive, pot aparea boli autoimune.

Activarea celulelor T autoreactive poate duce la reactivarea celulelor B anergice (care asigura toleranta B-mediata). O alta posibilitate de activare a celulelor B auto-reactive este tulburarea distrugerii celulelor B autoreactive de catre celulele T citotoxice. Aceste mecanisme posibile sunt aplicabile mai mult la formele sistemice de boli autoimune.

7. Teoria activarii policlonale

In formele sistemice de boli autoimune se considera ca unul din mecanismele initiatoare este prezenta activatorilor policlonali ai celulelor T (antigeni bacterieni/virali solubili) si B (enzime proteolitice, antibiotice, molecule de origine microbiana) autoreactive neindepartate sau anergice.

8. Teoria tulburarilor de imunoreglare

Tulburarile de imunoreglare au fost printre primele cauze de boli autoimune considerate posibile. Acest mecanism a fost demonstrat experimental pe animale, dar nu a fost constatat in boala spontana, prin scaderea actiunii celulelor T supresoare.

B. Mecanismul leziunilor din bolile autoimune

In bolile autoimune leziunile se produc prin trei mecanisme de baza:

 hipersensibilitatea tip II:

* anemie Biermer (autoanticorpi anticelula parietala gastrica, antifactor intrinsec Castle).

* maistenia gravis (autoanticorpi antireceptori colinergic din placa neuromusculara).

* diabet zaharat insulorezistent (autoanticorpi antireceptori insulinici).

* hipertiroidism (autoanticorpi antireceptori TSH).

 hipersensibilitatea tip III:

* boli autoimune sistemice (lupus eritematos diseminat, artrita reumatoida, scleroza sistemica progresiva).

 hipersensibilitatea tip IV:

* boli autoimune organospecifice (orhite, encefalomielita post vaccinare, antirabica, tiroidita Hashimoto).