Tuberculoza - istoricul tuberculozei, etiopatogenia afectiunilor induse de micobacterii

I.1.ISTORICUL TUBERCULOZEI:

• Tuberculoza in preistorie.
• Tuberculoza in antichitate.
• Primele atestari documentare.
• Primele focare epidemice: in Europa feudala ("marea ciuma alba"), pe plan mondial- primele atestari la amerindieni, la africani, la asiatici.
• Istoricul tratamentului antituberculos.
• Modelul teoretic al evolutiei tuberculozei in timp- modelul descris de Grigg.
• Impactul chimioterapicelor antituberculoase.
• Impactul epidemiei HIV/SIDA asupra endemiei tuberculoase pe plan mondial.
• Istoricul tuberculozei ca epidemie mondiala in prezent.

I.2.ETIOPATOGENIA AFECTIUNILOR INDUSE DE MICOBACTERII

• Complexul Mycobacterium tuberculosis: bacilul Koch, My.bovis si specii intermediare My.africanum, My.asiaticum.
• Virulenta si patogenitatea micobacteriilor tuberculoase.
• Alte specii de micobacterii: MOTT, My.leprae.
• Mecanismele rezistentei naturale la tuberculoza;
• Codul genetic al micobacteriilor; genele de susceptibilitate si rezistenta Bcg s si r- studii;
• Tehnici de genetica moleculara in scopul detectarii rapide si specifice a diferitelor specii de micobacterii.

Introducere. Tuberculoza  nu a fost intotdeauna boala cu raspandirea si patologia cunoscuta astazi. In unele zone geografice ale globului, tuberculoza a ajuns in urma cu 400 de ani, iar in altele cu doar cateva decenii (la mijlocul secolului XX). Aceasta discrepanta a repartitiei tuberculozei a generat diferente in istoria naturala a infectiei si bolii tuberculoase prin dezvoltarea unei rezistente specifice, innascute a diverselor populatii, repectiv etnii, venite in contact cu bacilii tuberculosi inca din antichitate (evreii), precum si susceptibilitatea crescuta la boala tuberculoasa a altor populatii infectate de curand. De aceea, aspectul clinic si evolutia tuberculozei variaza mult de la o regiune geografica la alta.

I.I.DEFINITIE

I.1.Din punct de vedere epidemiologic, TBC este o afectiune infecto-contagioasa, endemica, cu disjunctie intre infectie si boala, cauzata de bacterii apartinand complexului Mycobacterium tuberculosis. Disjunctia intre infectie si boala consta in faptul ca boala poate apare la distanta de cativa ani de infectie. Infectia si imbolnavirea in TBC nu sunt superpozabile. Imbolnavirea presupune infectie dar infectia nu este urmata intotdeauna de imbolnavire. Sursele de transmitere a bacililor tuberculosi sunt doar bolnavii eliminatori de bacili.

I.2.Din punct de vedere clinico-evolutiv, este o boala cronica cu evolutie in pusee acut-evolutive, separate de perioade de remisiune care afecteaza de obicei plamanii, desi <1/3 din cazuri pot avea alte localizari. Daca este tratata adecvat, TBC cauzata de tulpini chimiosensibile este curabila in majoritatea cazurilor. Daca nu este tratata, boala poate fi fatala la >1/2 din cazuri in decurs de aproximativ 5 ani de zile.

I.3.Din punct de vedere imunologic, TBC este o afectiune care apare frecvent pe teren imunodeprimat. Imunitatea in TBC este mediata celular, este relativa (un episod de imbolnavire nu il exclude pe urmatorul), de suprainfectie (persista cat timp exista in organism bacili vii), locala (organ, tesut, zona) si nu sistemica.

I.4.Din punct de vedere anatomopatologic, TBC este o boala granulomatoasa caracterizata prin polimorfism lezional (leziuni infiltrative, nodulare, de cazeificare coexistente in acelasi timp, exemplifica leziuni in diferite stadii evolutive ale bolii). Polimorfismul lezional este explicat prin existenta unor lungi perioade evolutive active si de de latenta care genereaza aparitia mai multor tipuri anatomoradiologice de leziuni.

I.5.Din punct de vedere bacteriologic, TBC este cauzata de bacterii cu parazitism intracelular, cu o structura celulara speciala, care le permite sa fie protejate de actiunea radicalilor toxici si a enzimelor electrolitice produse de macrofag. Aceasta structura este responsabila pentru permeabilitatea foarte scazuta a peretelui celular si pentru ineficienta actiune bactericida a majoritatii antibioticelor asupra acestui microorganism. De aceea, TBC se poate vindeca sub tratament corect administrat dar, spre deosebire de alte boli, in tuberculoza, vindecarea lezionala nu presupune si sterilizare lezionala (se produce exceptional de rar).

I.6.Din punct de vedere socio-economic, tuberculoza este o boala a saraciei.

I.II. ISTORICUL TUBERCULOZEI

I.II.2.TB in preistorie. Cele mai vechi atestari ale tuberculozei dateaza din paleolitic. Cu mult inainte sa fie afectat omul, au fost afectate animalele (Steele J.H., Ranney A.F.). Cercetatorii considera ca organismul infectant in acea perioada era varianta bovina a bacilului tuberculos.

I.II.3.TB in antichitate. Paleopatologia si arheologia au demonstrat ca, in Egiptul antic, tuberculoza osoasa a fost prezenta la oameni datorita leziunilor tuberculoase de spondilita, morb Pott, identificate la mumiile descoperite la Nebevenenef si datate in jurul anului 2400 i.e.n.. Se presupune ca era cauzata tot de bacilul bovin (Zimmerman M.R.). Astazi, se cunoaste faptul ca bacilul bovin are virulenta diferita pentru om, bovine, cobai si iepuri.

Referat: 5 motive sa bei cat mai multa limonada Referat: Procesarea fructelor si legumelor

Cand bacilul bovin a infectat omul si cum a aparut bacilul tuberculos uman nu se stie dar se presupune ca ar fi avut loc o mutatie fata de tulpina-mama (bacilul bovin). Originea bacilului uman in cel bovin este suspectata datorita omologiei cromozomiale cvasicomplete a celor 2 specii cunoscute in present ca avand virulenta si patogenitate diferite pentru om.

I.I.4.Primele atestari documentare ale tuberculozei. Tuberculoza a fost descrisa, ca o boala consumptiva, pentru prima data in antichitate de catre  Hippocrate in jurul anului 460 i.e.n.; fiind denumita ftizie (phtisis). Hippocrate isi avertiza colegii sa se fereasca de bolnavii ftizici din ultimele faze ale bolii intrucat moartea inevitabila a pacientilor putea afecta reputatia medicului.

Primele descrieri anatomopatologice ale tuberculozei sunt facute: in 1679, in Opera Medica de catre Sylvius care a identificat tuberculii in plaman sau in alte organe afectate, a identificat abcesele si cavitatile. In 1702, Manget completeaza taboul anatomopatologic al tuberculozei prin descrierea miliarei.

Prima suspiciune legata de caracterul infectocontagios al tuberculozei ii apartine medicului englez Benjamin Marten care publica in 1720 "A New Theory of Consumption" desi, in Italia, in Republica Lucca, exista o lege inca din 1699 care prevedea masuri epidemiologice de anuntare a decedatilor prin tuberculoza in scopul efectuarii dezinfectiei la domiciliul victimei.

I.I.5. Primele focare epidemice au aparut pe fondul supraaglomerarii asezarilor urbane si a generalizarii saraciei in Europa feudala de la sfarsitul secolului al XVII-lea; tuberculoza fiind supranumita "marea ciuma alba".

In urmatoarele 2 secole, tuberculoza s-a extins in Europa de Vest, cauzand aprox. 25% din decesele vremii.

Dupa descoperirea celor 2 Americi, epidemia s-a extins si in coloniile emigrantilor europeni si, apoi, la amerindieni si sclavii africani adusi sa munceasca pe plantatii (Diamond J.M.).

La amerindieni, tuberculoza era cunoscuta, conform studiilor microbiologice facute de Allison si colab. pe o mumie din Peru dar a ramas o boala rara, probabil necunoscuta pentru generatii intregi pana la sosirea europenilor invadatori si cuceritori. Primele atestari la amerindienii inchisi in rezervatii s-au facut spre sfarsitul secolului al XIX-lea, cand jumatate din decesele survenite aveau drept cauza tuberculoza. Statisticile din aceasta perioada, aratau o mortalitate prin tuberculoza de 650/100.000 locuitori in Boston  in anul 1860, respective 400/100.000 loc. in New York City in 1870.

In Africa Sud- Sahariana, tuberculoza era considerata inexistenta in secolul al XIX-lea, conform raportarii unor observatori medicali si ofiteri medicali  (Cummins, Lichtenstein, Livingstone). La sclavii africani din America de Nord, intre 1822-1861, s-au raportat numeroase cazuri fatale de tuberculoza (Yandell L.P.). Dupa razboiul civil si eliberarea din sclavie, africanii americani migrate catre orase au fost afectati in numar crescut; mortalitatea in 1912 fiind de 700/100.000 (Grigg E.R.N.,Mc.Carthy F.P.).

Pina in 1855, tuberculoza reprezenta o raritate in insulele Hawaii, in India, China, Indonezia (Brown P.,Wilkinson E.). Cand locuitorii au venit in contact cu bacilii tuberculosi adusi de europeni si americani, boala a avut forme tifice.

Concluzia: epidemia tuberculoasa s-a raspandit lent, de-a lungul vremii, pe tot continental patrunzand si in populatiile "virgine" prin explorare si colonizare de noi teritorii.

Cand tuberculoza se manifesta pentru prima oara intr-o populatie, capata aspectul unei boli grave, disseminative, cu evolutie rapida spre exitus.

I.I.6.Istoricul tratamentului antituberculos. Desi bacilul tuberculos a fost descoperit in 1882 de catre Robert Koch si posibilitatea evidentierii radiografice a tuberculozei a fost facilitata in 1895 de catre Wilhelm Konrad von Roentgen prin descoperirea razelor X, primul medicament antituberculos a aparut abia in 1943; fiind administrat pentru prima data unui bolnav de tuberculoza in 1944. Descoperirea streptomicinei de catre Selman A. Waksman a condus la descoperirea succesiva de noi droguri antituberculoase: acidul p-aminosalicilic (1949), izoniazida (1954), cicloserina (1955), etambutolul (1962), rifampicina (1963); medicamente care, initial, au avut un rol important in ameliorarea situatiei epidemiologice a tuberculozei.

I.I.7.Modelul teoretic al evolutiei tuberculozei in timp a fost descris de Grigg care a presupus un moment 0 al aparitiei tuberculozei intr-o populatie imaginara. In primii 100 de ani de la debutul epidemiei tuberculoase, atat morbiditatea, cat si mortalitatea au tendinta sa creasca progresiv. Versantul ascendant al curbei morbiditatii este mai scurt si mai abrupt decat cel descendent iar varful mortalitatii prin tuberculoza este devansat cu aprox. 50 de ani (sau mai mult) de catre varful morbiditatii. Dupa aprox. 300 de ani de la aparitie, se considera, in modelul theoretic al lui Grigg, ca epidemia isi incheie evolutia desi morbidiatea nu atinge nivelul 0.

O morbiditate scazuta intr-o tara atesta ca populatia se afla pe versantul descendent al "stingerii" epidemiei (Olanda, Belgia, Suedia). In alte zone geografice (Asia de Sud Est, Africa Sub- sahariana), epidemia se afla pe versantul ascendant, afectand in general varstele tinere. Pe masura ce epidemia se maturizeaza, grupa de varsta cu risc maxim de imbolnavire creste progresiv.

I.I.8.Impactul chimioterapicelor antituberculoase, impactul epidemiei HIV/SIDA asupra endemiei tuberculoase pe plan mondial. La mijlocul secolului al XX-lea, in majoritatea tarilor Vest Europene si in America de Nord, tuberculoza devenise o boala rara, afectand in general populatia varstnica, ceea ce ilustra ca noile infectii tuberculoase erau putin frecvente in randul tinerilor si copiilor si ca majoritatea cazurilor noi de imbolnavire surveneau prin recrudescenta unor infectii vechi. Dupa introducerea chimioterapiei antituberculoase, rata morbiditatii tuberculozei a scazut semnificativ; multi cercetatori crezand ca tuberculoza este pe cale sa fie eradicate. Pe fondul epidemiei HIV/SIDA survenite in ultile 2 decenii ale secolului al XX-lea, tuberculoza a capatat noi dimensiuni iar bacilii tuberculosi au devenit multichimiorezistenti.

I.I.9.Istoricul tuberculozei ca epidemie mondiala in present. In pofida descoperirilor de noi agenti terapeutici si de noi metode de identificare a tulpinilor de micobacterii, epidemia sindromului de imunodeficienta castigate a modificat tipul clasic evolutiv al tuberculozei descris de Grigg in multe din tarile aflate pe versantul descendent al epidemiei tuberculoase. Caracterul pandemic al infectiei HIV a transformat tuberculoza dintr-o boala endemica intr-una epidemica pe intreg globul. Desi cunoscuta si descrisa din antichitate, tuberculoza ramane cea mai frecventa maladie infecto-contagioasa a omenirii. La inceputul mileniului al III-lea, ftizia apare ca o epidemie mondiala lent progresiva.

I.II.ETIOPATOGENIA MICOBACTERIOZELOR

I.II.1.Complexul Mycobacterium tuberculosis.

Bacteriile incluse in genul Mycobacterium sunt bacili acidoalcoolorezistenti,  imobili, care cresc lent pe medii de cultura selective, necesitand aerobioza.

Mycobacterium este singurul gen al familiei Mycobacteriaceae si se inrudeste cu genurile Nocardia, Corynebacterium si Rhodococcus. Numele genului a fost dat de Lehmann si Neumann in  1896. Genul Mycobacterium include atat bacterii strict patogene, cum ar fi Mycobacterium tuberculosis si Mycobacterium leprae, cat si germenii oportunisti ca Mycobacterium avium, Mycobacterium Kansasii precum si saprofitii ca Mycobacterium gordonae. Cum adesea boala determinata de micobacteriile nontuberculoase (MOTT) este foarte asemanatoare clinic, radiologic si histopatologic cu tuberculoza, bolile respective au fost numite 'micobacterioze' in tentativa de a marca o diferenta esentiala fata de tuberculoza, micobacteriozele nontuberculoase fiind lipsite de contagiozitate interumana. Astazi, sunt cunoscute aproximativ 25 de specii aditionale, cultivabile, acceptate ca fiind specii micobacteriene. Aceste micobacterii sunt considerate a fi, in general, nepatogene dar unele dintre ele pot, in unele cazuri, exceptional, sa induca manifestari clinice. Astfel, se considera urmatoarele specii micobacteriene ca avand relevanta clinica :

I.Specii micobacteriene strict patogene:

cultivabile pe medii de cultura selective (crestere lenta): Complexul Mycobacterium tuberculosis care include: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis si Mycobacterium africanum si

necultivabile : Mycobacterium leprae (micobacterie 'fascinanta', care, desi afecteaza peste 12 milioane de persoane pe plan mondial, nu a putut fi cultivata in vitro).

II.Specii micobacteriene potential patogene care, functie de rata de dezvoltare a coloniilor si de pigmentarea coloniilor, se divid in 4 grupe, asa-numitele grupele lui Runyon :

micobacterii cu crestere lenta si noncromogene (Complexul Mycobacterium avium din care fac parte My. avium si My. intracellulare; Mycobacterium ulcerans, My. haemophilum, My. malmoense, My. xenopi),

micobacterii scotocromogene (Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium gordonae),

micobacterii fotocromogene (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium simiae, Mycobacterium asiaticum) si

micobacterii cu crestere rapida (Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum)(1,4,7)

Micobacteriile au o structura speciala, fiind constituite dintr-un nucleu fara membrana proprie, citoplasma cu mezozomi, granule de polifosfati si vacuole electronotranslucide. Peretele celular micobacterian este constituit din 3 straturi: mureina (peptidoglican reprezentat de un polimer al acidului N glicolil-muramic alternat cu N-acetil glucozamina, solidarizati prin tetrapeptide, acid meso-diaminopimelic si D-alanina), stratul mijlociu de arabinomanan si acizi micolici, cu sulfolipide si cord factor intre extremitatile libere ale acizilor micolici si, la exterior, micozidele reprezentate de peptido- si fenolglicolipide. Capsula bogata in lipide protejeaza micobacteriile de actiunea radicalilor toxici si a enzimelor electrolitice produse de macrofag. Complexitatea structurala celulara confera micobacteriilor o antigenitate particulara, fiind cunoscuti pana in prezent 90 de antigeni solubili si numerosi altii insolubili. Pe baza antigenilor solubili specifici anumitor micobacterii, pot fi deosebite micobacteriile cu crestere lenta de cele care au crestere rapida, precum si fiecare specie in parte.

I.II.2.Mecanismele rezistentei naturale la tuberculoza au fost studiate de mai multi cercetatori; constatandu-se existenta unor gene reglatoare ale nivelului activarii macrofagelor. La soareci, s-a remarcat existenta unor macrofage cu rezistenta innascuta (Bcg r) fiind genetic programate sa treaca rapid in starea de activare. Genele Bcg s induc o activare lenta si greoaie a macrofagelor soarecilor generand o susceptibilitate crescuta la tuberculoza.

I.II.3.Tehnici de genetica moleculara in scopul detectarii rapide si specifice a diferitelor specii de micobacterii. Cresterea lenta a My.tuberculosis pe mediile de cultura a impus descoperirea de metode rapide de detectare a bacililor prin tehnologiile moleculare bazate pe genetica micobacteriilor:

1.sondele de hibridizare ADN,

2.polimorfismele de restrictie a lungimii fragmentelor de ADN,

3.reactia lanturilor de polimeraza,

4.reactia lanturilor de ligaza,

5.sistemele gena reporter- micobacteriofag.

Metodele moleculare de identificare, tipizare, de determinare a susceptibilitatii la droguri devin extreme de valoroase in cazul micobacteriilor care nu pot fi cultivate pe medii artificiale, celor care au crestere lenta.

PCR progreseaza rapid si va deveni curand o metoda de rutina in diagnosticul bacteriologic al micobacteriozelor.

Testul genei- reporter micobacteriofag reprezinta o optiune interanta de viitor; permitand identificarea tulpinilor multichimiorezistente in mai putin de 48 de ore.

Din pacate, aceste metode sunt extreme de costisitoare pentru a fi incluse in programele de control si tratament al tuberculozei.