Tratamente experimentale. Prevenirea sau diminuarea consecintelor injuriei de reperfuzie

Tratamente experimentale. Prevenirea sau diminuarea consecintelor injuriei de reperfuzie

In cazul copiilor cu hipoxie - asfixie perinatala, moartea neuronala are loc in principal prin activarea receptorilor pentru glutamat si se petrece la ore, chiar zile dupa evenimentul asfixic initial.

Fara a intra in amanunte legate de mecanismele mortii neuronale in hipoxia la nastere, este important de spus ca o implicatie interesanta a acestor constatari este ca intreruperea cascadei de evenimente postnatale care duc la necroza sau apoptoza neuronilor in encefalopatia neonatala poate preveni sau chiar ameliora injuria neuronala in boala hipoxic - ischemica neonatala₍₈₎.

Terapiile studiate pana in prezent la nou - nascuti includ:

fenobarbitalul,

blocanti ai canalelor de calciu,

sulfat de magneziu,

inhibitori ai radicalilor liberi de oxigen si scavergeni,

allopurinol,

antagonisti ai aminoacizilor excitotoxici,

inhibitori ai producerii de oxid nitric (NO),

hipotermia controlata,

topiramat, xenon

transplant de celule stem neurale in ventriculii cerebrali

1. Fenobarbital, blocanti de calciu, sulfat de magneziu

Fenobarbitalul

Se poate administra imediat dupa nastere, cu rol de cerebroprotector, in doze mari de 40 mg/kg la nou - nascutii cu asfixie severa, in perfuzie endovenoasa, previne leziunile cerebrale, la fel ca si convulsiile si nu influenteaza aparatul cardiovascular, respiratia si gazele sanguine.

Administrarea se face intre 1 - 6 ore dupa nastere.

Se asociaza cu o scadere a incidentei convulsiilor si cu imbunatatirea prognosticului pe termen lung.

Blocantii canalelor de calciu

Ar fi adecvati din punct de vedere fiziopatologic pentru a intrerupe cascada de evenimente ce duc la moarte neuronala, avand in centru acumularea citosolica de calciu.

Studiile in acest domeniu sunt insa insuficiente pentru a permite utilizarea sa de rutina₍₁₆₎.

Experimental s-a dovedit ca efectul lor este mai redus in prevenirea leziunilor cerebrale hipoxic - ischemice decat al antagonistilor receptorilor glutamat.

In cazul nou - nascutului uman cu hipoxie, administrarea blocantilor canalelor de calciu s-a dovedit ca produce efecte adverse cardiovasculare (hipotensiune, tahicardie).

La nou - nascutul uman s-a administrat nicardipin, iar la animalul adult flunarizin si nimodipin.

Studiile cu privire la rolul sulfatului de magneziu

in prevenirea sau ameliorarea consecintelor hipoxiei - ischemiei au dus la rezultate contradictorii₍₈₎.

Efecte secundare importante (apnee, depresie respiratorie, bradicardie, hipotonie) fac putin atragatoare utilizarea lui in hipoxia - ischemia la nastere.

2. Inhibitori ai radicalilor liberi de oxigen si scavengeri

Scopul administrarii lor, este inhibarea formarii radicalilor liberi sau degradarea lor o data formati in timpul si dupa agresiunea hipoxic - ischemica.

Productia de prostaglandine si xantina este insotita de aparitia radicalilor liberi ai oxigenului. Inhibarea reactiilor care conduc la formarea prostaglandinelor si xantinei franeaza generarea de radicali liberi.

Allopurinolul si oxipurinolul care inhiba xantin oxidaza si neutralizeaza radicalii liberi s-a dovedit ca protejeaza sobolanul imatur de leziuni cerebrale prin hipoxie - ischemie, daca se administreaza precoce in faza de refacere dupa resuscitare.

Indometacinul previne leziunile cerebrale prin inhibarea fosfolipazei si cicloxigenazei.

Compusi din clasa "21 - amino -steroizi" previn peroxidarea fero - dependenta a lipidelor prin neutralizarea radicalilor de peroxil. Acestia actioneaza in interiorul vaselor, reducand leziunile cerebrale care survin in faza de reoxigenare la animalele imature si adulte. Eliminarea Fe liber cu deferoxamin reduce leziunile hipoxic - ischemice la sobolanul imatur daca se administreaza imediat dupa resuscitare. Utilizarea acestui antioxidant este limitata de timpul scurt de injumatatire si efectele adverse asupra functiei cardiace. Efectele nocive pot fi reduse daca se administreaza deferoximinul in complex cu hidroxietilul sau dextranul. Inhibarea activitatii nitric oxid sintazei neuronale (n NOS) reduce leziunile cerebrale postasfixice - ischemice la sobolanul adult si imatur in schimb la fatul de oaie le accentueaza.

3. Allopurinolul

S-a sugerat folosirea allopurinolului

pentru prevenirea consecintelor asfixiei la nastere, datorita rolului jucat de radicalii liberi in injuria neuronala.

Un studiu publicat in 2005, in care s-a administrat allopurinol in doza de 20 mg/kg i.v. la 4 ore dupa nastere si o a doua doza la 12 ore de la prima administrare, arata ca, desi in perioada neonatala nu exista diferente in ceea ce priveste aspectele EEG sau imagistice, pe termen lung, prognosticul este mai bun in cazul pacientilor tratati cu allopurinol₍₁₇₎.

Antagonisti ai aminoacizilor excitotoxici

In scopul prevenirii leziunilor cerebrale dupa hipoxie - ischemie, au fost studiati antagonistii receptorilor celulari glutaminergici de suprafata.

Moartea culturilor de neuroni prelevate din hipocamp si expuse anoxiei, poate fi prevenita prin prezenta Mg (Mg⁺⁺) care blocheaza receptorii glutamatului in interiorul canalelor de calciu (Ca⁺⁺) prin antagonistii specifici glutaminergici.

Dintre antagonistii receptorilor NMDA si AMPA/QA sau a canalelor de ioni controlate de acestia au fost cercetati:

penciclidina

dextrometorfanul

ketamina

MK - 801

NBQX.

Cel mai puternic efect antilezional il au MK - 801 (in prevenirea necrozei tisulare) si NBQX, care sunt antagonisti ai receptorilor NMDA si AMPA. Acesti compusi reduc severitatea leziunilor la animalul adult chiar daca se administreaza pana la 24 ore de la insultul hipoxic - ischemic, in timp ce la animalul imatur numai daca se administreaza in timpul insultului sau pana la 1 ora de la insult.

5. Inhibitori ai producerii de Oxid Nitric (NO)

Studiile experimentale recente, sugereaza ca radicalii liberi de oxid nitric (NO), sunt implicati in cascada evenimentelor metabolice care contribuie la aparitia leziunilor hipoxic - ischemice cerebrale neonatale. NO este produs in neuronii selectivi de la nivelul creierului, si caile de producere implicate ajuta la conversia directa prin cataliza a L- argininei in citrulina si sinteza de enzime NO citosolica. Producerea NO este legatura intre activarea receptorilor de glutamat de la suprafata celulara, in special receptorii NMDA, activarea carora conduce la influx de Ca⁺⁺ neuronal si legarea lui de calmodulina.

In concentratie crescuta, NO poate functiona ca agent neurotoxic si poate constitui o cale finala pentru neurotoxicitatea aminoacizilor la nivel cerebral precum a fost sugerat si pentru Ca⁺⁺. Experimentele pe animalele adulte sugereaza ca moartea neuronala mediata de NO dupa ischemia cerebrala, si severitatea injuriei neuronale, poate fi redusa prin administrarea profilactica a inhibitorilor activitatii NO sintetaza.

6. Hipotermia controlata

S-a aratat ca hipotermia asigura neuroprotectie adultilor in cazul chirurgiei cardiace.

Doua tipuri de studii au fost efectuate la nou-nascuti:

studii de hipotermie cerebrala (head cooling)₍₁₈₎ si

studii de hipotermie controlata a intregului corp (total body cooling)₍₁₉₎.

Mecanismul  prin care hipotermia are efect neuroprotectiv, nu este complet inteles.

Posibile explicatii includ urmatoarele:

reduce rata metabolismului si energia utilizata

descreste eliberarea neurotransmitatorilor excitatori

reducerea alterarii fluxului de ioni

reduce apoptoza datorata EHIP-ului

reduce permeabilitatea vasculara, edemul si alterarea functiilor bariei hemato - encefalice

Analiza: Fibrele alimentare - sursele de fibre (celuloza) - clasificarea lipidelor, glucidelor, glucido-lipidelor si a fibrelor alimentare Document online: Clasificarea drajeurilor

Hipotermia trebuie initiata precoce, daca se poate chiar la o ora de la injurie, totusi rezultate favorabile sunt posibile daca hipotermia incepe pana la 6 ore de la injurie.

Criterii de includere:

cel putin 36 saptamani de gestatie

analiza gazelor sanguine (din cordon ombilical , postnatal) in primele 60 de minute, sa aiba un pH

analiza gazelor sanguine (din cordon ombilical , postnatal) in primele 60 de minute, sa aiba un deficit de baze 16 mEq/L

toti nou - nascutii trebuie sa prezinte convulsii sau semne de encefalopatie moderata sau severa inainte de a intra in lotul de studiu

In studiul de Hipotermie cerebrala

efectuat de Gunn si colaboratori₍₁₈₎, racirea craniului s-a facut cu o casca speciala, pe o durata de 48-72 de ore, terapia fiind inceputa la 4 ore de la nastere. (Reteaua de racire cuprinde tuburi din plastic pentru a scadea temperatura cerebrala, dar sa poata opri efectele adverse ale hipoxemiei la nastere).

Initial, racirea s-a facut la o temperatura rectala de 36-36,5^o C, apoi la o temperatura de 35,5-35,9^o C.

Autorii nu au observat efecte adverse ale hipotermiei cerebrale. Numarul de cazuri incluse in studiu este insa mic, ceea ce face dificila aprecierea rezultatelor pozitive (numar mai mic de copii cu anomalii ale CT sau EEG, rata de deces scazuta si o mai buna dezvoltare neurologica).

Sunt necesare studii in continuare in acest sens.

Cu privire la Hipotermia controlata a intregului corp

reteaua de neonatologie a National Institute of Health a publicat in 2005 rezultatele unui studiu₍₁₉₎.

Studiul a cuprins 208 pacienti (102 au fost tratati cu hipotermie si 106 au constituit lotul martor). Au fost cuprinsi in studiu copii cu hipoxie severa la nastere.

Hipotermia s-a administrat timp de 72 de ore, corpul fiind racit la 33,5^o C temperatura esofagiana.

Prognosticul la 18 luni a fost urmatorul:

deces in grupul cu hipotermie,

risc de deces in grupul-martor;

risc de deces + disabilitate severa

45%, la grupul cu hipotermie,

64% - in grupul-martor.

Autorii concluzioneaza ca hipotermia controlata este o modalitate de tratament eficienta si sigura la nou - nascutii  cu hipoxie moderata si severa la nastere.

Problemele acestui tip de interventie sunt reprezentate de:

dispozitivul complicat de racire, care nu este disponibil in totalitatea sectiilor de terapie,

dificultatea de a alege candidatii pentru terapie datorita absentei unor criterii clare de identificare in primele ore dupa nastere,

riscul mare de efecte secundare si de deces.

Toate acestea fac ca hipotermia controlata sa necesite in continuare studii multicentrice inainte de a fi aplicata in practica.

Topiramat

Topiramatul extinde fereastra terapeutica si mediaza eficacitatea hipotermiei in neuroprotectie post EHIP. S-a efectuat studiu la sobolani, inducandu-se in ziua a 7-a postnatal insulta hipoxica ligaturand artera carotida dreapta si expunand 1,5 ore la 8% oxigen.

Dupa 15 minute li s-a injectat Topiramate 30mg/Kg.

Hipotermia a fost initiata dupa 3 ore de la injectarea topiramatului. Rezultatele senzoriale si motorii au fost evaluate. Combinarea acestora au aratat o imbunatatire a performantelor senzorio - motorii.

Xenonul

Combinatia Xenonului si a Hipotermiei ofera neuroprotectie in asfixia neonatala. Xenonul este un antagonist al N - metil - D - aspartat, subtip al receptorului aminoacidului excitator Glutamat. Experimentele efectuate pe culturi de neuroni deprivate de oxigen si glucoza, dar care au fost protejate prin combinarea hipotermiei cu xenon, avand actiune antiapoptotica administrate la 4 ore dupa insulta hipoxic - ischemica a imbunatatit semnificativ evolutia clinica in urmatoarele 30 de zile post injurie.

7. Transplant de celule stem neurale in ventriculii cerebrali

S-a efectuat la un sugar de 2luni si jumatate, ce a prezentat sechele severe datorate EHIP-ului, intarzieri in dezvoltarea psihomotorie. MRI a aratat cerebromalacie si atrofie cerebrala. S-au prelevat celule din lobul frontal de la un fetus de 11 saptamani, ce au fost cultivate pe diferite mediii pentru amplificarea functiilor timp de 15 zile. Ulterior aceste celule stem neurale au fost injectate in ventriculii cerebrali ai sugarului.

Dupa 28 de zile de la transplant s-au observat imbunatatiri atat din punct de vedere al dezvoltarii motorii (inainte avea miotonie generaliza) cat si psihice devenind asemanatoare copiilor de aceeasi varsta.

Tomografia cu emisie de pozitroni a aratat o crestere semnificativa a radioactivitatii atat in lobul temporal cat si in cel occipital ceea ce sugereaza ca metabolismul celular a crescut semnificativ.

Concluzii

Terapia manifestarilor neurologice ale encefalopatiei neonatale are ca principii de baza o reanimare prompta, cat mai aproape de momentul episodului hipoxic ischemic (antenatal sau postnatal imediat).

Dupa restabilirea functiilor vitale, terapia are ca obiectiv de baza mentinerea echilibrului organismului din punct de vedere:

respirator,

circulator, si

metabolic.

Convulsiile sunt tratate in momentul aparitiei lor, cu doze maxim posibile de anticonvulsivant.

Cea mai importanta masura in ceea ce priveste encefalopatia neonatala este insa reprezentata de prevenirea hipoxiei - ischemiei antenatale printr-o buna monitorizare a travaliului si nasterii, si interventia prompta ori de cate ori este necesar.

Alistair G.S. Philip. Neonatology: a practical guide. W.B. Saunders Company, Edn. 1996;19-36.

Amiel-Tison Cl. L'examen neurologique du nouveau-né, Rev. Pract., 1997; 27,33: 2143-2149.

Badiu Gh., Teodorescu Exarcu I. Fiziologia si Fiziopatologia Sistemului Nervos, Ed. Medicala, Bucuresti, 1987:611-646.

Barnes D.N. Endocrine disorders. Textbook of Neonatology ( In Roberton N.R.C.), 2^nd Edn., Churchill Livingstone, 1992:799-821.

Baum J.D., Korányi G., Wilkinson A.R., Fujiwara T., Morley C.J. Progrès dans le traitement de la maladie des membranes hyalines (Table ronde). Ann Nestlé 1980;82:14-38.

Behrman E.R. Nelson Textbook of Pediatrics, Thirteenth Edn., 1987:374-38

Bettelheim D. et al. Fetal sonographic biometry. Textbook of Perinatal Medicine ( In Kurjak A.), Vol.1, Parthenon Publishing, 1^stEdn., 1998;365-37

Bevilacqua G. et al. Guidelines on surfactant treatment. Prenatal and Neonatal Medicine, 2001; 2: 81-8

Boia E., Boia M. Urgente chirurgicale neonatale, Ed. POPA S ART, Timisoara, 1995.

Botiu V. Puericultura, Lito UMF Timisoara, 1993.

Caesar Paul, Eggermont J.A.E., Volpe J.J. Neonatal clinical neurological assessement. Textbook of Neonatology ( In Roberton N.R.C.), 2^nd Edn., Churchill Livingstone 1992;1035-1043.

Chessex Ph., et al. Enviroumental temperature control in very low birth weight infants (less than 1000 grams) cared for in double-walled incubators. The J Ped 1988;113:2/373-380.

Ciofu E.P., Ciofu C. Pediatria, Ed. Medicala, Bucuresti, 2001.

Girard J. Metabolic adaptations during the perinatal period. Physiologic basis of perinatal care, Ergon Ed.., Madrid, 1993:29-47.

Grandy M.G. Examination of the neonate including gestational age assessement. Textbook of Neonatology ( In Roberton N.R.C.), 2^nd Edn., Churchill Livinstone 1992;199-217.

Green-Aynsley A. L'adaptation métabolique et endocrinienne du prematuré en réponse à l'alimentation prenatale. Ann Nestlé 1989;47:99-117.

Green-Aynsley Albert, Soltész Gyula. Disorder of blood glucose homeostasis in the neonate. Textbook of Neonatology ( In Roberton N.R.C.), 2^nd Edn., Churchill Livingstone 1992;777-799.

Green-Aynsley Albert, Soltész Gyula. The infant of a diabetic mother. Textbook of Neonatology ( In Roberton N.R.C.), 2^nd Edn., Churchill Livingstone 1992;333-339.

Greenough Anne, Morley J. Colin, Roberton N.R.C. Acute repiratory disease in the newborn. Textbook of Neonatology ( In Roberton N.R.C.), 2^nd Edn., Churchill Livingstone 1992;385-505.

Hawdon J.M., Ward Platt M.P. Glucose homeostasis in the normal fetus and infant. Childhood and adolescent diabetes by Chapman & Hall Medical, London 1995;3-19.

Hodgman E.J., et al. Apnea, transient episodes of bradycardia and periodic breathing in preterm infants. Am J Dis Child 1990;144:54-57.

Huault G., Labrune B. Pédiatrie D'Urgence. Flammarion Ed., Paris, 1997:111-22

Ilie C. Examenul somatic si functional al nou-nascutului. Tratat de Obstetrica (sub redactia Prof. I. Munteanu), Editura Academiei Romane, Bucuresti, 2000. Cap.7: 430-437.

Ilie C. Neonatologie - probleme de baza ale asistentei imediate si precoce a nou-nascutului, Ed. Balcanic, Timisoara, 2002.

Kramer S.M., et al. Impact of growth retardation and body proportionality an fetal and neonatal outcome. Pediatrics 1990;86:5/707-713.

Levi S. Ultrasound screening for objective determination of gestational age. Textbook of Perinatal Medicine ( In Kurjak A.),  Vol.1, Parthenon Publishing, 1^stEdn., 1998;563-571.

Lupea I. Tratat de Neonatologie, Ed. Medicala Univ. Iuliu Hatieganu, Cluj-Napoca, 2000:82-93.

Lupea I. Tratat de Neonatologie. Ed. Medicala Univ. Iuliu Hatieganu, Cluj-Napoca, 2000:263-315.

Milner D.A., Upton J.C. Apnoea and bradycardia. Textbook of Neonatology ( In Roberton N.R.C.), 2^nd Edn., Churchill Livingstone 1992;521-529.

Moss G.D., Cartlidge P.H.T., Speidel B.D., Chambers T.J. Routine examination in the neonatal period. Br Med J 1991;302:878-879.

Muchir P. Pratique Quotidienne Neonatale en Maternité, Sauramps Médical Edn., 1993:169-181.

Muntean I. Tratamentul deshidratarilor acute la copil, Ed. Med. Bucuresti, 1986:38-106.

Pildes R.S. Neonatal hyperglycemia. J. of Pediatrics, 1986,109:305-307.

Rennie M.J. Fluid and electrolyte balance. Textbook of Neonatology ( In Roberton N.R.C.), 2^nd Edn., Churchill Livingstone 1992;233-251.

Rossi L.N. L'esame neurologico del neonato. Min. Ped., 1977; 29: 335-348.

Salle I.B., et al. Human neonatal hypocalcemia. Bioliogy of the Neonate 1990;58:1/22-31.

Smart-Henderson David. Respiratory physiology. Textbook of Neonatology ( In Roberton N.R.C.), 2^nd Edn., Churchill Livingstone 1992;349-369.

Stavarache M. Nou-nascutul prematur. Tratat de Obstetrica (sub redactia Prof. I. Munteanu), Editura Academiei Romane, Bucuresti, 2000. Cap.7: 437-445.                     

Thorkelssen T., Dagbjartssen A. Respiratory disorders of the neonate. Textbook of Perinatal Medicine ( In Kurjak A.), Vol.1, Parthenon Publishing, 1^stEdn., 1998;42-53.

Trevirio A., et al. Patologia neurologica minore del neonato (Aspetti semeiologici), Min. Ped., 1980; 32:1215-1220.

Turcanu L., Mitrofan L. Neonatologie Ed. Medicala, Bucuresti, 1985:129-164

Valls-I-Soler A. et al. New developments in neonatal respiratory treatment: from conventional to liquid ventilation. Prenatal and Neonatal Medicine, 2001; 2: 66-75.

Yogman W.M., et al. Identification of intrauterine growth retardation among low birth weight preterm infants. J Pediatrics 1989;115:799-807.

1. Alistair G.S. Philip. Neonatology: a practical guide. W.B. Saunders Company, Edition 1996; 319-324
2. Badiu Gh., Teodorescu Exarcu I. Fiziologia si Fiziopatologia Sistemului Nervos, Ed. Medicala, Bucuresti, 1978: 733-759
3. Boia Marioara Ultrasonografia craniana, ED. Marineasa, Timisoara, 2005, 52 - 60
4. Brown K.G. Mitochondrial diesase in the newborn. Perinatal Medicine, Vol.1, Parthenan Publishing, 1^stEdn., 1998;881-889
5. Clancy R., et al. Continnous intracranial pressure monitoring and serial electroebcephalographic recordings in severely asphyxiated term neonates. Am J Dis Child 1988; 142: 740 - 747
6. Caesar Paul, Eggermont J.A.E., Volpe J.J. Neonatal clinical neurological assessement. Textbook of Neonatology, 2nd Edn., Churchill Livingstone

Dhondt - L.J. Métabolisme énergétique du cerveau. La Med Inf 1981;4:467-473

E.E. Edelstein, E.S. Bondarenko, L.I. Bykova. Clinical picture, diagnosis, and treatment. Perinatal Hypoxic Neurological Syndromes,

Fackler C.J., et al. Age-specific characteristics of brain death in children. Am J Dis Child 1988;142:999-1003

Gerald B. Merenstein, Sandra L. Gardner Handbook of Neonatal Intensive Care, Fifth Edition, An Imprint of Elsevier Science, 2002 by Mosby Inc.: 668 - 674

Haaland K., et al. The effect of mild post-hypoxic hypothermia on organ pathology in a piglet survival model of global hypoxia. Prenatal and Neonatal Medicine 1997;2:4/329-338

Hagberg H., Bona E., Gilland E. Mechanisms of perinatal brain injury. Textbook of Perinatal Medicine, Vol.1, Parthenan Publishing, 1^stEdn., 1998;90-107

Hill Alan, Volpe J. Joseph. Hypoxic-ischaemic cerebral injury. Textbook of Neonatology, 2nd Edn., Churchill Livingstone 1992;1061-1077

Ilie Constantin., Neonatologie. Probleme de baza ale asistentei imediate si precoce a nou - nascutului, Tipografia Balcanic Timisoara, 2003; 192 - 214

Iorgulescu M., Vladescu T.C. Examenul anatomo-patologic la nou-nascutut (ghid practic). Supliment Neonatologia 1998;4:2-18

Korst M.L., et al. Can persistent brain injury resulting from intrapartum aspjyxia be predicted by current criteria? Prenatal and Neonatal Medicine 1997;2:4/286-294

Lou C. Hans, Pryds Ole, Greisen Gorm. Pathogenesis of hypoxic-ischemic encephalopathy and germinal matrix haemorrhage. Textbook of Neonatology, 2nd Edn., Churchill Livingstone 1992;1057-1061

Mac Pherson A.T. The rol of anatomical pathologist in perinatolpogy. Sem Perinat 1985; 3: 257 - 262

Metea Dana, Popa I., Ilie C., Constantinescu Maria, Dimoiu Elisabeta. Semiologia aspectelor ecografice ale leucomalaciei periventriculare la un lot de nou- nascuti prematuri. A 3-a Conferinta Nationala de Medicina Perinatala, cu participare internationala, Timisoara, 7 - 9 oct. 1999; p. 95 - 96 (vol.rez)

20. Saugstad D.O. Transition at birth. Textbook of Perinatal Medicine, Vol.1, Parthenan Publishing, 1^stEdn., 1998;21-33
21. Schmidt B., et al. Neonatal thrombotic disease. J Pediatrics 1988;113:2/407-410
22. Sveningsen W.N. et al. Clinical care of the very preterm infant. Textbook of Perinatal Medicine, Vol.1, Parthenan Publishing, 1^stEdn., 1998;33-42
23. Tison-Amiel C., Laurini N.R. Fetal and perinatal brain damage: a clinicopathological correlation. Textbook of Perinatal Medicine, Vol.1, Parthenan Publishing, 1^stEdn., 1998;829-846

William H., Michael V., Johnston Trescher, Akira Ishida, Wako Nakajima.,            Neurobiology of Hypoxic-Ischemic Injury in the Developing Brain, International Pediatric Research Foundation, Inc. Printed in U.S.A. Vol. 49, No. 6, 2001

Litttleford J. - Obstetric anesthesia and analgesia: Effects on the fetus and the newborn. In: MacDonald M.G., Mullett M.D., Seisha M.M.K.: Avery's Neonatology - Patophysiology and management of the newborn, Lippincott Williams & Willkins, Philadelphia, 2005, 260-282.

Thurlow J.A., Kinsella S.M. - Intrauterine resuscitation: active management of fetal distress. Int J Obstet Anesth, 2002, 11, 105-116.

Kattwinkel J. et al - Reanimarea Neonatala, manual, editia a 4-a, Editura Irecson, Bucuresti, 2005.

Saugstad O.D., Rootwelt T., Aalen O. - Resuscitation of the asphyxiated newborn infants with room air or oxygen: an international controlled trial: the Resair 2 study. Pediatrics, 1998, 102, el.

Saugstad O.D. - Oxygen for newborns: how much is too much?, J Perinatol., 2005, 25, S45-S49.

Rehan V.K., Phibbs R.H. - Delivery room management. In: MacDonald M.G., Mullett M.D., Seisha M.M.K.: Avery's Neonatology - Patophysiology and management of the newborn, Lippincott Williams & Willkins, Philadelphia, 2005, 304-327.

Gomella T.L. - Neonatology On call problems, Lange, 200

Volpe J.J. - Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: Clinical Aspects. In: Volpe J.J. - Neurology of the Newborn, WB Saunders, Philadelphia, 2001, 331-39

Versmond H.T., Kitterman J.A., Phibbs R.H. et al - Aortic blood pressure during the first 12 hours of life in infants with birth weight 610 to 4220 grams. Pediatrics, 1981, 67, 607-613.

Hansen T.N., Cooper T.R., Weisman L.E. - Contemporary Diagnosis and Management of Neonatal Respiratory Diseases, Handbooks in Health Care Co, Newtown, Philadelphia, USA, 2003.

Volpe J.J. - Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: Biochemical and Physiological Aspects. In: Volpe J.J. - Neurology of the Newborn, W.B. Saunders, Philadelphia, 2001, 217-276.

Volpe J.J. - Neonatal Seizures. In: Volpe J.J. - Neurology of the Newborn, WB Saunders, Philadelphia, 2001, 178-21

Amiel Tison C.L. - Neurologie perinatale, Masson, Paris, 2002.

Ghid de diagnostic si tratament al convulsiilor la nou-nascut. Asociatia Romana de Neonatologie, Bucuresti, 2005.

Raju T.N., Doshi U., Vidyasagar D. - Low cerebral perfusion pressure: an indicator of poor prognosis in asphyxiated term infants, Brain. Dev., 1983, 5, 478-482.

Levene M.I., Gibson N.A., Fenton A.C. et al - The use of calcium channel blocker nicardipine for severely asphyxiated newborn infants, Dev. Med. Child. Neurol., 1990, 32, 567-57

M.J.N.L. Benders, A.F. Bos, F. Groenendaal, M.C. Toet, M. Rijken, C.M. Rademaker, F. van Bel - Short-Term Effects of Neonatal Allopurinol (ALLO) Treatment on Post-Hypoxic-Ischemic (HI) Reperfusion Damage to the Brain in the Newborn. An Interim Analysis, PAS Meeting 2005.

Gunn A.J., Gluckmann P.D., Gunn T.R. - Selective head cooling in newborn infants after perinatal asphyxia: a safety study. Pediatrics,1998, 102, 885-892.

S. Shankaran, A. Laptook, R. Ehrenkranz, J. Tyson, S. McDonald, E. Donavan, A. Fanaroff, K. Poole, L. Wright, R. Higgins, R. Goldberg - Reduction in Death or Moderate/Severe Disability by Whole Body Hypothermia for Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (HIE). PAS Meeting 2005.