Tipuri de cinetica. modele compartimentale

TIPURI DE CINETICA. MODELE COMPARTIMENTALE

Procesele de absorbtie, metabolizare si eliminare se desfasoara dupa o cinetica care variaza in functie de substratul medicamentos, cantitatea acestuia, forma farmaceutica si calea de administrare. Majoritatea acestor procese pot fi aproximate conform unor cinetici de ordinul I sau 0.

Cinetica de ordin 0 sau cinetica neliniara se desfasoara cu o viteza constanta in unitatea de timp, fiind independenta de cantitatea de medicament.

In cazul absorbtiei, cinetica de ordinul 0 asigura un ritm constant de patrundere a medicamentului in organism, exemplu perfuzia intravenoasa continua, cu debit constant.

Absorbtia cu o cinetica de ordinul 0 se poate realiza si prin folosirea de preparate retard sau depozit administrate oral sau injectate s.c. sau i.m. sau prin inhalarea de gaze anestezice.

Cinetica de ordinul I (cinetica liniara) se caracterizeaza printr-o viteza a procesului dependenta liniar de concentratia molara a substratului medicamentos; acesta este cazul cel mai frecvent intalnit, caracterizand procesele de absorbtie, metabolizare si eliminare a medicamentelor.

Absorbtia decurge dupa o cinetica de ordinul I la administrarea preparatelor obisnuite pe cale orala sau parenterala - subcutanat si intramuscular. Curba absorbtiei este caracterizata printr-o constanta a ritmului de absorbtie (proprie medicamentului) si prin T_1/2, adica timpul necesar scaderii la jumatate a cantitatii totale de medicament.

Epurarea - se face de regula dupa o cinetica exponentiala de ordinul I, adica intr-o proportie fixa din cantitatea totala de medicament pe unitatea de timp.

Scaderea exponentiala a cantitatii de medicament din plasma (ca urmare a epurarii) este caracterizata printr-o constanta de epurare proprie medicamentului:

Epurarea este aproape terminata dupa o perioada de 5-6 ori mai mare decat timpul de injumatatire ( 96,87-98,77%).

Epurarea dupa o cinetica de ordinul 0 reprezinta o situatie de exceptie si poate sa apara doar atunci cand sistemul transportor este saturat. De exemplu, metabolizarea etanolului este limitata de capacitatea alcool dehidrogenazei.

Un numar relativ mic de medicamente, la doze terapeutice mari, realizeaza concentratii care depasesc capacitatea de epurare. In functie de doza, cinetica acestora trece de la ordinul I la ordinul 0 -timpul de injumatatire fiind mult mai mare pentru dozele mari (care depasesc capacitatea de epurare). Exemple: salicilatii, fenitoina, dicumarolul.

Evaluand datele obtinute experimental privind concentratiile realizate de medicamente s-a impus crearea unor modele teoretice care sa caracterizeze cinetica medicamentelor in functie de compartimentele in care se realizeaza distributia si din care se elimina medicamentul.

1. Modelul monocompartimental

In mod conventional, modelul monocompatimental considera organismul in totalitate, un singur compartiment, in care distributia se face foarte repede. Compartimentul, ca sector virtual al organismului este caracterizat prin doi parametri - volumul compartimentului care corespunde volumului de distributie, precum si concentratia substantei medicamentoase care s-a distribuit omogen in interiorul compartimentului.

Organismul fiind considerat un compartiment unic, epurarea este unicul proces care determina scaderea concentratiei medicamentului. In figura nr. 37 este prezentat schematic, modelul farmacocinetic monocompartimentat.

a). Administrarea intravasculara rapida (bolus) in model farmaco­cinetic monoco­mpartimentat

Ecuatia descresterii (scaderii) concentratiei dupa o administrare intravenoasa rapida:

Concentratia masurata imediat dupa injectare intravenoasa rapida (la timpul zero = 0) va fi:

C          =concentratia sanguina sau plasmatica (mg/l)

D_o              =doza administrata (mg)

Vd        =volumul de distributie (l)

K_e              =constanta de eliminare (h^-1)

t           =timpul

Forma logaritmata a dependentei concentratiei in functie de timp este urmatoarea:

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

Cand concentratia scade la jumatate din valoarea initiala, ecuatia permite calculul constantei de eliminare folosind timpul de injumatatire:

Cantitatea de medicament din plasma va scadea exponential si se caracterizeaza printr-o constanta de epurare K_e (proprie medicamentului). Reprezentarea grafica in model semilogaritmic (logaritmul concen­tratiei substantei medicamentoase in functie de timp) ne arata o scadere liniara a concentratiei dependenta de epurare, injumatatirea concentratiei intracompartimentale fiind invers proportionala cu constanta de eliminare (K_e) (figura nr. 38).

b). Administrarea extravasculara in model farmacocinetic monocompartimental

La administrare extravasculara (oral, subcutanat, intramuscular) concentratia medicamentului in compartimentul reprezentat de organism creste initial, datorita procesului de absorbtie (caracterizat de o constanta de absorbtie K_a), ajungand la o valoare maxima, dupa care descreste exponential, dupa o cinetica de ordinul I, datorita procesului de epurare (caracterizat de o constanta de eliminare K_e). Calculul concentratiei teoretice (C₀) la momentul t₀ se obtine prin extra­polare, fiind valoarea obtinuta la intersectia ordonatei cu prelun­girea dreptei care caracterizeaza proce­sului de eliminare (figura nr.39).

Timpul de injumatatire biologica caracterizeaza proce­sul de epurare, dupa ce s-a realizat proce­sul de distributie in organism, avand va­loa­rea . Valoarea con­stan­­tei de eliminare K_e se calculeaza grafic, la doua valori ale concentratiei plasmatice, tinand cont ca procesul de eliminare se desfasoara dupa o cinetica de ordinul I:

Constanta vitezei de absorbtie (K_a) se obtine prin metoda rezidualelor, facand diferenta dintre concentratiile de pe prelungirea dreptei care reda eliminarea catre ordonata si concentratiile de pe curba care reda faza absorbtiei, la aceleasi intervale de timp, obtinand astfel dreapta care reda panta absorbtiei.

2. Modelul bicompartimental

Pentru majoritatea medicamentelor este necesar un model mai complex decat cel monocompartimental.

De fapt distributia in sange si tesuturi nu este instantanee. Dupa administrare intravenoasa sau orala, se observa un comportament "bifazic", curbele concentratiilor in functie de timp se deruleaza cu o faza de descrestere rapida - faza de distributie sau faza a, succedata de o faza mai lenta - faza de eliminare sau faza b

Modelul bicompartimental include un compartiment central (plasma din vase si unele tesuturi) in care distributia se face repede si un compartiment periferic (restul tesuturilor) in care substanta difuzeaza venind din compartimentul central. Faza de eliminare a compartimentului central este in stadiu de pseudo-echilibru cu compartimentul periferic sau tisular (figura nr. 40).

Atunci cand compartimentul periferic este in echilibru rapid cu compartimentul central se vorbeste de un compartiment superficial, iar in caz contrar, de un compartiment profund.

In acest caz relatia care exprima concentratia plasmatica a medicamentului in functie de timp in cazul modelului bicompartimental este urmatoarea:

C = concentratia plasmatica

C_1, C₂ =constante proprii medicamentului

a b =constante de clearance

Constanta a reprezinta constanta de epurare corespunzatoare procesului de distributie.

Constanta b corespunde procesului de epurare.

In conditiile modelului bicompartimental, concentratia plasmatica scade biexponential, ceea ce presupune existenta a doi timpi de injumatatire: al fazei alfa determinat de viteza difuzarii tisulare (timp de injumatatire primar) si al fazei beta determinat de epurare (timpul de injumatatire secundar care este de fapt T_1/2 plasmatic care arata procesul de epurare).

C_c = compartiment central

C_p = compartiment periferic

a). Administrarea intravasculara in model bicompartimentat

In cazul administrarii intravasculare a medicamen­tului, in modelul bicomparti­mentat, scaderea concentratiei in compartimentul central se face datorita a doua procese concomitente:

difuziunea subtantei din compartimentul central in cel periferic (proces relativ rapid);

eliminarea substantei din compartimentul central (proces relativ lent).

Concentratia teoretica la timpul t₀=0 (C₀) se calculeaza prin interpolare, fiind egala cu suma inter­ceptelor A si B corespunzatoare pantelor distributiei si, respectiv, eliminarii (figura nr. 41).

Timpul de injumatatire plasmatic (T_1/2) este cel corespunzator procesului de eliminare (b

in care b reprezinta constanta procesului de eliminare (epurare), fiind numeric egala cu raportul dintre clearance si volumul de distributie:

b). Administrarea extravasculara in model bicompartimentat

La administrare extravasculara, comportamentul farmacocinetic al medicamentului este complicat de procesul de absorbtie (absorbtia si distributia se suprapun). In acest caz, concentratia plasmatica depinde de procesele de absorbtie, distributie si eliminare, fiecare dintre aceste procese fiind caracterizat de o constanta de viteza (figura nr. 42)

Si in acest caz concentratia plasmatica la momentul initial C₀ este suma interceptelor obtinute prin prelungirea pantelor distributiei si eliminarii, iar timpul de injumatatire plasmatica este cel corespunzator fazei de eliminare (b

3. modele multicompartimentale

Pentru anumite substante cu indice terapeutic mic care necesita scheme de tratament deosebite ( de exemplu pentru unele medicamente citotoxice) se folosesc modele multicompartimentale pentru a evidentia cinetica in anumite tesuturi.

De asemenea, modelele multicompartimentale se utilizeaza in situatii speciale, cum este de exemplu modelul farmacocinetic tricompartimentat pentru excretia substantelor medicamentoase in laptele matern.

4. Analiza farmacocinetica independenta de modelele compartimentale

Anumiti parametri farmacocinetici sunt independenti de modelul farmacocinetic compartimental ales. Acestia sunt ASC (aria de sub curba - area under curve AUC), volumul de distributie, clearance-ul total, concentratia plasmatica maxima.

Calcul ASC are o mare importanta in evaluarea biodisponibilitatii, precum si in compararea bioechivalentei a doua produse farmaceutice. Practic, determinarea ASC este o masura a cantitatii totale de substanta medicamentoasa in organism.

Calculul ASC se face utilizand regula trapezelor (figura nr. 43), ale caror baze le constituie valorile concentratiilor plasmatice, iar inaltimea trapezului este data de diferenta intervalelor de timp.

Cunoscand valoarea ASC, se pot determina si alti parametri farmacocinetici:

clereance-ul total:

volumul de distributie:

biodisponibilitatea :