Histologia - examenul histopatologic: Tipurile histologice

Histologia

Examenul histopatologic furnizeaza diagnosticul de certitudine, studiul si descriptia morfologica precisa a tumorii, elementele prognostice extrem de importante si informatiile biologice necesare genezei, progresiei si riscului de recidiva al carcinoamelor mamare.

Tipurile histologice

Tipurile diferite ale carcinoamelor mamare iau nastere din unitatea structurala reprezentata de duetele glandulare (mari, mijlocii si mici)

Clasificarea tumorilor glandei mamare se refera la aceea a Organizatiei Mondiale a sanatatii (OMS) a carei varianta simplificata este prezentata in tabelul 1. Discutia ulterioara are in vedere aceasta clasificare. Tumorile maligne epiteliale ale glandei mamare:

tumori neinvazive sau neinfiltrante (intraductale sau "in situ')

tumorile invazive.

Tabelul 1. Clasificarea OMS a tumorilor mamare.

I. Tumori epiteliale

Benigne: - papilomul intraductal

adenomul mamelonului

adenoame tubulare

Maligne - non invazive - carcinoamele intraductale in situ (DC1S)

carcinoamele lobulare in situ (LCIS)

invazive - carcinomul ductal invaziv

carcinomul ductal invaziv cu o componenta predominent intraductala

carcinomul lobular invaziv

carcinomul mucinos

carcinomul papilar

carcinomul tubular

carcinomul adenoid chistic

carcinomul secretam (juvenil)

carcinomul cu celule apocrine

carcinomul cu metaplazie - de tip:

scuamos(epidermoid)

fuziform

de tip cartilaginos si osos

tipul mixt

Alte tumori - boala Paget a mamelonului

II. Tumori mixte ale tesutului conjunctiv si epitelial

fibroadenoame

tumora philodes (cistosarcoma filodes)

carcinosarcomul

III. Tumori diverse

tumori de tesuturi moi

tumori ale pielii

tumori ale tesuturilor hematopoetice si limfoide

tumorile neclasificabile

dupa G. Bonadonna - Medicina Oncologica. Sesta ed. Masson, Milano 2000: 724

I. Carcinoamele neinvazive (in situ)

Carcinomul ductal neinvaziv sau neinfiltrat (carcinomul intraductal in situ - DCIS).

DCTS (ductal carcinoma in situ) prezinta o incidenta de 4-5% din totalitatea

carcinoamelor mamare si reprezinta o varianta particulara de cancer mamar, mai curand

devenind o entitate clinica. Frecventa sa este in crestere datorita utilizarii din ce in ce mai frecvent a mamografiei ca examen de screening.

Obisnuit DCIS este definit ca o malignitate a epiteliului celular limitant ale duetului lactifer, fara prezentarea acestor celule prin membrana bazala.

DCIS trebuie clar deosebit de carcinoamele lobulare in situ (20-30% din totalitatea carcinoamelor neinvazive). DCIS survine cel mai frecvent la femeile in premenopauza si este multicentric 50-70% cazuri.

Se deosebesc termenii de: multicentric - se defineste prin prezenta a doua sau mai multe focare de cancer ce apar la distanta > 5 cm in acelasi san de obicei in cadrane diferite sau prezenta de focare de cancer independent fara relatie cu tumora primara.

Multifocalitatea - prezenta a doua sau mai multe focare de cancer la distanta de mai putin 5 cm. in acelasi san sau prezenta focarelor tumorale in vecinatatea si in continuarea tumorii primare. DCIS este multifocal si multicentric.

DCIS prezinta expresie clinica uneori tumora palpabila si expresie mamografica: microcalcificari de aspect pulverulent.

Diagnosticul este adesea ocazional in urma unei biopsii excizionale a sanului.

Astazi, DCIS poate reprezenta 20% din totalitatea carcinoamelor detectate mamografic si 12% din cancerele de san nondiagnosticate.

Studiile comparative ale factorilor de risc pentru DCIS au aratat ca acestea sunt similare cu aceea a carcinoamelor invazive (istoric familial, nuliparitate, varsta la momentul primei nasteri, biopsiile mamare prealabile).

Exista argumente conform carora numerose DCIS nu progreseaza niciodata spre invazie si raman localizate in san fara progresie.

Din acest motiv s-au studiat intensiv factorii prognostici care ar putea sugera progresia spre formele invazive in ultimii 10 ani.

Astfel, morfologia nucleara, cresterea gradului nuclear, cresterea intraductala si prezenta necrozei de tip comedo sunt cele mai importante trasaturi ce pot sugera evolutia spre infiltrarea membranei bazale la fel ca si factorii biologici precum prezenta apoptozei extensive, modificarile genetice (castig de: lq, 6q, 8q, pierderea de 17q), prezenta angiogenezei (densitatea vasculara) si expresia her-2/neu, absenta bel -2 si a p53 ar fi in relatie cu tendinta crescuta la invazie.

Referat: BEREA - temperatura de baut perfecta a berii Document online: Gin - bautura spirtoasa ticsit cu ienupar

Au fost descrise 4 forme majore de carcinom ductal in situ.

a. papilar/micropapilar cu celule epiteliale cuboide maligne de-a lungul canalului
lactifer suficient pentru a forma proiectii papilare in lumenul ductal fara mitoze sau
atipii, iar celulele raman bine diferentiate

b. cribriform - celulele prolifereaza in lumenul ductal cu atipii formand o retea de punti
celulare. Spatii libere raman aparent fara reteaua celulara, sugerand termenul de
"cribriform'; se poate asocia si necroza

c. solid - spatiile libere din forma cribriform devin mai inguste, cu celule cu grade
crescute de anaplazie celulara, celule destind lumenul duetului prin "fisicuri'
tumorale solide

d. comedo - varianta comedo este caracterizata prin necroza celulara ce se extinde de la
centrul lumenului ductal ingustat spre un grup de celule maligne viabile.

Necroza este asociata cu depozitele de calciu ce capata caracterele microcalcificarilor de aspect "pulverulent' la examenul mamografic. Prezenta necrozei (comedo) semnifica o crestere rapida celulara, deci o agresivitate biologica crescuta.

Timp de decenii, mastectomia a fost considerata tratamentul adecvat pentru DCIS.

Motivatia teoretica ce sustinea utilizarea mastectomiei includea prezenta multifocalitatii, multicentricitatii si posibilitatea existentei unei forme oculte invazive.

Conceptul multicentricitatii a fost revazut si DCIS pare mai curand a fi multifocal (focare multiple tumorale in acelasi cadran cu tumora primara) decat multicentric (prezenta focarelor multiple tumorale la distanta in acelasi san).

Din acest motiv, chirurgia conservatorie prezinta un rol progresiv in tratamentul formelor precoce de boala.

Forma DCIS cu necroza tip comedo si obtinerea unor margini inadecvate de rezectie chirurgicala reprezinta cei mai importanti factori prognostici in relatie cu recidiva de san.

LCIS - spre deosebire de DCIS, LCIS reprezinta 20-30% din totalitatea carcinoamelor neinvazive mamare si nu are expresie clinica mamografica.

LCIS este caracterizat macroscopic de proliferarea tumorala de aspect solid a celulelor mici si uniforme la nivelul lobulilor. Uneori este asociat cu DCIS.

Celulele prezinta o rata de proliferare redusa, sunt tipic receptor estrogen negative (RE) si rareori supraexprima oncogena Herl/neu. LCIS este multicentric in 60-80% cazuri si frecvent bilateral.

Incidenta reala a LCIS in populatie este dificil de apreciat dar rapoartele comunicate dupa biopsii o situeaza la 0,5%-3,6%.

LCIS este frecvent diagnosticat la femeia tanara, media de varsta fiind intre 44-46 ani.

Riscul de a dezvolta cancer controlateral dupa LCIS este de 10-25%.

Adesea se identifica o atipie celulara graduala: neoplazie lobulara (LN 1), LN 2, LN-3 (LN-3 -LCIS).

LN-1 si LN-2 sunt uneori considerate hiperplazie lobulara atipica.

Riscul de a dezvolta carcinom mamar invaziv dupa diagnosticul unui LCIS, netratat prin mastectomie este apreciat la 10-15% la 10 ani, ceea ce ar corespunde cu un risc de 1% pentru fiecare an, risc aproape similar de cancer mamar controlateral.

Astazi, este general acceptat a se primi LCIS ca un "marker' de risc crescut pentru un cancer mamar invaziv decat ca un cancer in sine.

Din acest motiv, atitudinea terapeutica pentru LCIS difera radical de aceea a DCIS care necesita un tratament imediat. LCIS este o leziune multifocala dar una nu obligatoriu precursoare de cancer!

Se recomanda, in general ca femeile depistate cu LCIS sa fie examinate periodic la 4-6 luni anual si sa se efectueze examenul mamografic anual.

Urmarirea va fi permanenta deoarece riscul de evolutie invaziva persista nedefinit.

Caracteristicile clinice ale CIS sunt privite comparativ in tabelul nr.7.2.

Carcinoame mamare invazive

Carcinoamele invazive ductale reprezinta cea mai frecventa forma de cancer mamar, cuprinzand aproximativ 70% din toate cazurile.

Poate contine mai mult sau mai putin asociatii de componente intraductale (LCIS si DCIS).

Formele invazive intralobulare reprezinta 10-20% din toate cancerele mamare.

Carcinoame ductale infiltrative (carcinoame ductale invazive NOS)

Peste 60-65% din carcinoamele glandei mamare nu prezinte aspecte particulare histologice care sa permita un termen specific, altul decat acela de carcinom ductal infiltrativ sau invaziv.

Autorii anglosaxoni numesc aceasta entitate NOS (not otherwise specified) - fara specificari particulare.

NOS reprezinta prototipul carcinomului mamar ca forma agresiva cu urmatoarele particularitati:

in 10-15% cazuri este asociat cu alte forme histologice (forme mixte) iar in 20-30%

din cazuri se gaseste in forma pura

microscopic prezinta mai multe straturi de celule maligne adesea cu forme de tubuli,

frecvent grad de diferentiere nucleara I/II, uneori cu noduli tumorali solizi cu necroza

centrala asociind DCIS

la palpare un nodul, dur, greu

la sectiunea microscopica, aspectul gri, cenusiu, cu rezistenta la sectiune, uzual numit

carcinom "schiros'

adesea prezinta o configuratie de aspect stelat, iar necroza semnifica prognostic

nefavorabil

metastazeaza frecvent in oase, plaman si ficat, riscul de metastazare ganglionara este

crescut

in trecut se deosebeau formele schiroase si comedo carcinomatoase (cu necroza)

distinctia intre formele pure de NOS si formele de asociatie cu alte subtipuri

histologice deoarece comportamentul biologic clinic apartine subtipului mai malign.

Carcinoamele lobulare infiltrative.

Carcinoamele lobulare infiltrative reprezinta 10-15% din tumorile mamare.

Se caracterizeaza printr-o ingrosare sau o tumora putin definita a sanului ce survine adesea in cadranele supero-externe.

Microscopic este compus din celule mici aranjate liniar ("in sir indian') cu tendinta de a creste in jurul duetelor si lobular.

O mare proportie de tumori sunt multicentrice (55-70% cazuri) in acelasi san sau in sanul controlateral in comparatie cu carcinoamele ductale infiltrative si adesea bilateral cu o frecventa de 10-55%.

Carcinoamele lobulare infiltrative metastazeaza mai frecvent la nivelul meningelor (meningita carcinomatoasa) sau pe suprafata seroaselor, ovarelor si retroperitoneului, cu obstructie intestinala si uretrala.

Carcinoamele tubulare

Sunt considerate carcinoame bine diferentiate cu o frecventa de 2% din tumorile mamare; peste 75% din cazuri sunt formate din tubuli glandulari delimitati de un singur strat de celule.

Gradul de diferentiere nucleara este scazut. Metastazele axilare ale carcinoamelor tubulare sunt rare, sunt de prognostic mai bun fata de carcinoamele ductale infiltrative sunt cel mai frecvent RE + si PR+.

Macroscopic pot fi dificil de deosebit de o cicatrice radiala (leziune proliferativa).

Carcinomul medular

Reprezinta 5-7% din totalitatea cancerelor mamare si 2% din carcinoamele mamare.

Acestea tind sa apara la varsta tanara (<50 de ani) si in cadranele superioare.

Adenopatiile axilare ce survin tind sa fie mai mari.

Microscopic carcinomul medular apare sub forma unor rulouri de celule (nu in randuri) putin diferentiate nuclear cu infiltratie masiva de limfocite (majoritatea limfocite T) si celule plasmotice cu limite nete si rareori asociat cu DCIS.

Triada diagnostica (tumora circumscrisa, anaplazia citologica si stroma limfoida) le deosebeste de formele ductale invazive (NOS) cu similitudini medulare.

Carcinoamele medulare prezinta o tendinta mai redusa de metastazare in ganglionii regionali si au un prognostic mai bun fata de formele infiltrative ductale.

Sunt receptor estrogen (RE) - si receptor progesteron (PR) -, cu supraexpresie de oncogena HER-2/neu si sunt imunoactive pentru situatia p53.

Carcinoamele papilar-tubular

Reprezinta 1-2% din totalitatea carcinoamelor mamare si in 5% este asociat cu carcinoamele ductale invazive. Acesta tinde sa survina la femeile varstnice si este adesea multifocal in acelasi san.

Prezinta RE + si metastazeaza rar in ganglionii regionali.

Prognosticul este mai bun fata de DCIS dar mai putin favorabil ca al carcinomului medular. Carcinomul papilar - este rar in forma pura, nu depaseste 2% din totalitatea cancerelor in postmenopauza. Poate atinge dimensiuni mari dar survenind mai ales la persoanele varstnice, prezinta un prognostic favorabil.

Carcinomul adenoid chistic in forma pura sau combinata mai mic 1% din cazuri.
Existenta sa in forma invaziva este contestata, dar este acceptata forma in situ.

Alte forme rare includ: forma apocrink, carcinoamele squamoase, carcinoamele cu celule fuziforme, carcino-sarcomul si carcinoamele Merkel.

Carcinomul Paget (boala Paget) este un adenocarcinom intraepidermal al
mamelonului.

Boala Paget este caracterizata morfologic de prezenta de celule mari ce contine cazeina, substante mucoide si chiar granule de melanina; aceste celule sunt situate profund in epiderm si nu invadeaza dermul.

Clinic se manifesta ca modificari exematoide (eritem, prurit, durere, secretie mamelonara) in jurul mamelonului.

Incidenta carcinomului Paget variaza de la 1% la 4% si se poate asocia cu ale forme de carcinom mamar in circa jumatate din cazuri. Particular se poate asocia cu un carcinom intraductal, rareori cu un carcinom invaziv si ductal; se poate fi localizat la mamelon.

De asemenea pot coexista leziuni asemanatoare celor exematoide reprezentate de cuiburi de celule tumorale.

Carcinomul inflamator (mastita inflamatorie)

Este o entitate clinica cu un substrat morfologic reprezentat de infiltrarea dermului si mamelonului de celule tumorale aflate in interiorul vaselor limfatice sau invazie dermica limfatica cu sau fara invazia vaselor limfatice (limfangioza dermica).

Mastita carcinomatoasa reprezinta circa 1% din modalitatile de debut. Se prezinta ca un eritem difuz, cu induratia (capitonaj) pielii sanului, uneori cu aspectul "pielii in coaja de portocala' cu aparitia embolilor tumorali ce imping vasele limfatice dermice. Mamografia poate indica edemul cutanat.

Prognosticul este nefavorabil in absenta tratamentului.

90% din cazuri prezinta invazia ganglionilor axilari.

Nu prezinta RE si RPg. Poate fi asociata uneori cu sarcina si lactatia.

Cito sar cornul {tumora filodes)

Prezinta o componenta mixta maligna, epiteliala si conjunctiva. Tumora se prezinta adesea ca o masa de mari dimensiuni ce infiltreaza muschiul subiacent.

Foarte rar tumora invadeaza ganglionii axilari, dar tinde sa recidiveze local dupa interventie (mai ales cand sunt prezente atipiile celulare).

Printre sarcoamele mamare se numara si angiosarcomul ce prezinta caracteristicile clinice descrise la capitolul "Sarcoame de parti moi'.

Limfoamele mamare sunt foarte rare si frecvent sunt de grad inalt de malignitate.

Alte neoplazii rare

Angiosarcomul ce se dezvolta la nivelul unuia din membrele superioare dupa un istoric indelungat de limfedem postdisectie axilara si RT postoperatorie, reprezinta o complicatie rara. Supravietuirea pacientelor cu angiosarcom este corelata cu gradul de diferentiere precum toate sarcoamele de parti moi.

Caracteristici tumorale

Gradul de malignitate - depinde de structura histologica si gradul de atipie
histologica. Carcinoamele mamare sunt subimpartite in 3 grade in functie de:

gradul de diferentiere al structurilor tubulare forma si dimensiunile nucleilor gradul de hipercromatism numarul mitozelor. Sunt curent in uz doua sisteme de grading in functie de gradul de diferentiere a structurilor tubulare:

a. sistemul NSABP (metoda Fischer) ce combina gradul nuclear, gradul histologic si
mitozele

b. clasificarea Scarff- Bloom Richardson (SBR) ce utilizeaza un scor al combinatiilor
privind: formarea tubulilor, plemorfismul nuclear si ratele mitotice. Se acorda un
punctaj:

3-5 puncte - gradul I (bine diferentiate) 6-7 puncte - gradul II (moderat diferentiate) 8-9 puncte - gradul III (slab diferentiate).

Gradul histologic tisular ia in consideratie structurile ductale:

a. duetele prezente mai mari de 75% cazuri (bine diferentiate)

b. duetele prezente 10-75% (moderat diferentiate)

c. duetele prezente < 10% (slab diferentiate).

Gradul nuclear depinde de:

marimea nucleului

densitatea coloratiei

variatia formei. Gradul I: coloratie uniforma a nucleilor prognosticul cel mai bun. Gradul II si III: prognostic nefavorabil

Mitozele:

grad jos 0-3,3 mitoze/mm ³ grad mediu: 3,3 pana la 7 mitoze/mm³ grad crescut > 7 mitoze/mm³ Un grad crescut de anaplazie celulara corespunde unei activitati proliferative masurabila prin indicele de legare al timidinei tritiate sau cu tehnica citometriei de flux.

Atat gradul de anaplazie cat si indicele de agresivitate biologica a tumorii constituie indicatori prognostici importanti ce pot influenta negativ atat supravietuirea libera de boala fie supravietuirea globala.

Prezenta unui continut crescut de ADN (aneuploidia) nu este intotdeauna corelat cu certitudinea unui prognostic nefavorabil in ciuda influentei negative a expresiei oncogenelor c-erb si a genei supresoare p53 si a angiogenezei.

Dimensiunea tumorii reprezinta cu certitudine un element prognostic foarte important, in general tumorile de dimensiuni mari, (>3cm) sunt asociate cu prezenta metastazelor axilare. Termenul de carcinom "mamar minim' a fost initial adoptat pentru acele neoplazii mamare, ductale si lobulare, de tip invaziv si neinvaziv, pentru care volumul tumdral nu depaseste 0,5 cm. Mai recent, cea mai mare parte a histopatologilor au ajuns la concluzia de a defini carcinomul mamar minim, toate tumorile a caror diametru maxim pe piesa de rezectie nu depaseste lcm.

Vechiul termen de microcarcinom (carcinom microinvaziv), era lipsit de specificitate si trebuie abandonat. Frecventa carcinoamelor mamare minime este de circa 10% si se intalneste in special la tinere.

Aceste pot fi identificate la mamografie (microcalcificari) sunt frecvent multicentrice si bilateral in 20% cazuri (DCIS in 13% iar LCIS 40%) determina metastaze in ganglionii axilari in 5% cazuri.

Supravietuirea globala la 10 ani a carcinomului mamar minim este foarte buna numai in absenta prezentei ganglionilor axilari invadati.

Unele tumori (carcinoamele medulare) contin in stroma un infiltrat limfoid ce este . considerat un semn de prognostic favorabil, fiind prealabil un raspuns imun al gazdei fata de tumora. in circa 30% cazuri de carcinoame mamare prezinta invazia ganglionilor limfatici peritumorali sub forma de emboli tumorali (N-: 8-13%; N+: 40-45%), invazia vaselor sanguine poate atinge o prezenta intre 4-40% cazuri, iar invazia spatiilor perineurale se intalnesc in 25% cazuri.

Aceste aspecte morfologice pot interesa numai mamelonul (10-20%) si la infiltrarea dermului pielii extraareolare (5-10%) si constituie elemente prognostice nefavorabile, deoarece sunt frecvent asociate cu metastaze la distanta chiar si la paciente fara invazia ganglionilor axilari (N-).

Alte aspecte morfologice cu anumita importanta reprezentata de necroza tumorala (factori nefavorabil) si prezenta elastozei (factori favorabili).

Multe carcinoame mamare pot fi multicentrice (incidenta variaza intre 9 si 75% din cazuri).

Conditiile asociate cu o frecventa crescuta a multicentricitatii: dimensiunea tumorii > 3 cm tumorile localizate la nivelul cadranelor centrale carcinomul lobular infiltrant

prezenta unei componente extinse extraductale asociate cu un carcinom ductal infiltrant

prezenta ganglionilor axilari pozitivi.

incidenta carcinoamelor mamare bilaterale este mai crescuta in urmatoarele circumstante

a. pacientele tinere

b. cu invazia mamelonului

c. cu dimensiuni ale tumorii > 2 cm

d. histologia lobulara

e. istoric familial de carcinom bilateral.
Studiile recente indica ca:

a. majoritatea tumorilor mamare secundare prezinta o aparitie clinica metacrona dar
sunt sincrone din punct de vedere biologic

b. a doua neoplazie mamara nu influenteaza supravietuirea pacientei ce o prezinta

c. incidenta metastazelor in sanul controlateral este un eveniment rar

d. pacientele ce prezinta un risc de cancer mamar bilateral pot fi supravegheate prin
examen mamografic si clinic sistematic.

Alti biomarkeri tumorali s-au dezvoltat mult in carcinoamele mamare o data cu aparitia tehnicilor de utilizare a anticorpilor monoclonali.

Receptorii hormonali estrogenici si cei progesteronici (RE, RPg) pot fi determinati prin tehnici biochimice si imunohistochimice.

Astazi, se prefera tehnica imunohistochimica pe prelevarile bioptice (aspiratul pe ac subtire, biopsia incizionala si excizionala).

Este astazi confirmat ca utilitatea clinica a determinarilor imunohistochimice.

Tehnica imunohistochimica prezinta avantajul de a putea fi efectuata chiar si pe cantitati reduse de tesut (aspiratia cu ac din tumora sau revarsat pleural) si poate fi efectuata in orice laborator.

De asemenea, prin tehnicile actuale de imunohistochimie este posibil a se identifica si alti parametri biologici precum, c-erb 2, neu, p53, markerii de angiogeneza si p 170 (proteina de rezistenta celulara al citostaticelor) - a se vedea subcapitolul Factori prognostici.