Etiologia intoxicatiilor, factori de toxicitate

etiologia intoxicatiilor

Intoxicatiile pot fi:  -accidentale;

-provocate.

Intoxicatiile accidentale pot aparea in: -conditii naturale;

-conditii create de om.

Intoxicatiile naturale apar sub actiunea substantelor toxice care se gasesc in mod obisnuit in natura fara ca omul sa fi contribuit la raspandirea lor.

Ex:  -intoxicatii cu minerale din natura;

-intoxicatii cu plante toxice sau potential toxice;

-intoxicatii cu veninuri animale.

Toxicele minerale pot fi ingerate direct, prin apa de baut (ex: floruri, nitrati, nitriti, saruri de fier) inducand intoxicatii cu evolutie acuta sau subacuta sau indirect prin plantele in care se acumuleaza (ex: seleniu, cupru, molibden) inducand intoxicatii cu evolutie cronica.

Intoxicatiile cu plante toxice sau potential toxice sunt produse de plate ce contin mai multe categorii de principii toxice: saponine, alcalozi, glicozizi, toxalbumine, glucoalcaloizi (ex: cartoful), uleiuri eterice, principii fotosensibilizanti, etc.

Intoxicatiile cu veninuri animale sunt produse prin intepaturi de insecte, muscaturi de serpi.

Intoxicatiile ce apar in conditii create de om reprezinta forma majora de intoxicatii in ziua de azi. Conditiile create de om sunt reprezentate de: -poluarea industriala;

-folosirea pesticidelor in exces;

-folosirea fertilizantilor chimici in exces;

-folosirea medicamentelor in exces;

-folosirea aditivilor furajeri si a micotoxinelor.

Intoxicatiile provocate sunt consecinta toxicomaniei sau sinuciderii la om, iar la animale sunt provocate de catre om.

D.p.d.v. etiologic, intoxicatiile pot fi de 4 feluri:

1. intoxicatii propriu-zise;

2. intoxicatii medicamentoase;

3. intoxicatii profesionale;

4. intoxicatii alimentare.

Intoxicatiile propriu-zise se datoreaza neatentiei, nestiintei sau imprudentei.

Intoxicatiile medicamentoase se datoreaza erorilor medicului prin prescrierea unor cantitati de substanta activa crescute, a mai multor medicamente ce contin un principiu activ comun (efect cumulativ) sau prin asocierea necorespunzatoare a unor medicamente sau a unor medicamente cu alimente = iatropatii.

Intoxicatiile profesionale se refera la proprietar, ingrijitor sau medicul veterinar; ex: pesticide, solventi organici, metale grele, poluarea.

Intoxicatiile alimentare se produc in urma ingerarii produselor toxice, prin contaminare sau cu aditivi furajeri (ex: sarea, ureea, compusi organici ai arseniului, cuprului).

Factori de toxicitate

Gradul de toxicitate al unei substante este dependent de numeroase conditii (factori de toxicitate).

Sunt doua categorii de factori de toxicitate: -dependenti de substanta;

-dependenti de animal.

Factori de toxicitate dependenti de substanta

1. Natura chimica a substantei.

a. Toxicitatea poate varia dupa cum unele substante se gasesc in stare organica sau anorganica; ex: compusii anorganici ai As (acidul arsenios) sunt mai toxici decat cei organici (acidul cacodilic si cacodilatii), iar dintre cei anorganici sunt mai toxici compusii trivalenti decat cei pentavalenti.

b. Gruparile chimice confera caracter hidro- sau liposolubil si implicit tipul de actiune biologica; ex: la toxice gruparile toxofore de tip nitril (≡N) sau nitro- (-NO₂) sunt responsabile de toxicitate. Gruparile auxotoxe (halogen, oxizi inferiori) intensifica actiunea toxica.

c. Masa atomica si masa moleculara; toxicitatea este proportionala cu acestea;

-ex:  -alcoolul metilic (CH₃-OH) prezinta masa moleculara = 32, iar echivalentul toxic = 15 g;

-alcoolul etilic (CH₃-CH₂-OH) prezinta masa moleculara = 46, iar echivalentul toxic = 10 g;

-alcoolul amidic (CH₃-CH₂-(OH)₄) prezinta masa moleculara = 88, iar echivalentul toxic = 0.5 g.

Echivalentul toxic reprezinta cantitatea de substanta capabila sa omoare 1 kg de animal.

d. Substituirea unor atomi sau grupe de atomi intr-o molecula, ii transforma proprietatile si toxicitatea; ex: introducerea halogenilor in moleculele hidrocarburilor: -metanul (CH₄) este relativ inert;

-cloroformul (CHCl₃) anestezic;

-diclormetanul (CH₂Cl₂) –anestezic slab, dar cu toxicitate crescuta;

-tetraclormetan (CCl₄) –foarte toxic.

e. Stereoizomeria determina variatii in intensitatea si tipul actiunii toxice. Asemanarea sau diferentierea in structura izomerilor optici (levo-, dextro-) dirijeaza formarea legaturii toxic-receptor.

Izomerii geometrici (cis, trans) pot determina variatii ale intensitatii legaturii toxic-receptor datorita distantei dintre gruparile reactive.

f. Distributia si conformatia electronica in molecula (activitatea electronica) imprima toxicitatea. Intensitatea electronica inegala in diferite puncte ale moleculei, ii confera acesteia polaritate si totodata centri de maxima intensitate electronica. Aceasta noua conformatie electronica determina un anumit tip de actiune.

2. Starea de agregare, corespunzatoare starii fizice a toxicului.

Substantele solide, in afara de o oarecare actiune locala, sunt lipsite de toxicitate daca nu dispun de un solvent potrivit.

Starea lichida creste toxicitatea.

Toxicii gazosi imprima o toxicitate maxima prin rapiditatea resorbtiei din aparatul respirator.

Forma amorfa a substantelor asigura o dizolvare si o absorbtie mai rapida decat forma cristalina a aceleasi substante (ex: morfina). In alte cazuri, substantele sunt active numai in forma amorfa deoarece  hidroliza care se produce la nivel gastro-intestinal nu afecteaza forma cristalina, astfel ca aceste substante nu pot fi absorbite la acest nivel (stearatul si palmitatul de etilenglicol, de cloramfenicol).

Document online: Slabim cu fructe uscate? - precautie si sfatul medicului Document online: Zaharul - de ce este zaharul rafinat cancerigen? produsele zaharoase

Forma cristalina, stabila prezinta solubilitate scazuta, punct de topire crescut deterimand intarzierea absorbtiei.

Volatilitatea dirijeaza activitatea toxica astfel incat la toxicitati egale, riscuol este mai mare la substantele mai volatile.

Lipo- sau hidrosolubilitatea au implicatii asupra cineticii, respectiv, si asupra gradului de toxicitate.

O substanta total insolubila nu poate fi absorbita. Dizolvarea este conditionata de lipofilie deoarece membrana care trebuie traversata este lipoida, iar moleculele trebuie sa se dizolve in ea. O data depasita membrana, moleculele difuzeaza in apa protoplasmatica, apoi in cea extracelulara ceea ce impune ca substanta sa aibe si o hidrofilie. Rezulta ca moleculele cu coeficient mediu de repartitie lipide-apa sunt cele mai putin absorbite; acest coeficient poarta numele de coeficient Owerton-Meyer.

In cazul patrunderii pe cale respiratorie, cand hidrosolubilitatea este mare, adica coeficientul lipide-apa este mic (coeficient de tip alcool), organismul are o capacitate de absorbtie mare, deci saturarea organismului si eliminarile pulmonare au loc lent producand intoxicatia in timp prin fenomenul de cumulare.

In cazul patrunderii pe cale transcutanata, riscul intoxicatiei depinde deopotriva de liposolubilitate si de hidrosolubilitate (care regleaza patrunderea transcutanata si detrmina comportarea substantei in organism).

Ca atare, substantele cu coeficient Owerton-Meyer mediu (de tip eter) prezinta risc cutanat crescut.

In cazul patrunderii pe cale digestiva, membranele gastro-intestinale sunt strabatute si de substante liposolubile si de cele hidrosolubile, cu mentiunea ca la substantele disociabile exista o diferenta de absorbtie pentru aceeasi substanta in relatia directa cu pH-ul segmentului intestinal.

3. Concentratia substantei: toxicitatea creste o data cu concentratia mai ales in cazul gazelor; ex: in adaposturile de pasari, NH₃ nu trebuie sa depaseasca 0.1 v.p.m. (volum per milion); la 50 v.p.m. provoaca leziuni pulmonare. Conteaza foarte mult si timpul de expunere (constanta lui Haber).

4. Ionizarea substantei: disociatia electronica sporeste toxicitatea. In cazul cand o substanta toxica este dizolvata intr-un solvent care ii impiedica disocierea electronica, actiunea toxica a ionilor poate fi puternic contrabalansata; ex: diclorura de Hg care este puternic antiseptica in solutie apoasa, isi pierde activitatea daca este dizolvata in eter sau cloroform; acizii slabi (acidul salicilic) neionizabili in mediu acid sunt absorbiti in stomac, pe cand bazele slabe (alcaloizii), puternic ionizante in mediul acid sunt absorbite in duoden care are mare alcalinitate.

5. Originea toxicului: este foarte importanta mai ales la toxicele vegetale. Radacinile si semintele contin o cantitate mai mare de principii toxici, iar imbatranirea plantei determina diminuarea toxicitatii plantei; ex: plantele ce contin alcaloizi, glicozizi, saponine.

6. Puritatea, degradarea, conditiile de recoltare si reconditionarea: impuritatile provenite din operatiunile de sinteza, extractie sau prelucrare, precum si contaminantii materiilor prime (pesticide, coloranti) pot influenta actiunea toxica. De asemenea, conservarea necorespunzatoare poate modifica toxicitatea unei substante; ex: substantele acide care sunt pastrate in recipienti cu continut de Pb (dizolva metalul) devin toxice; galetile galvanizate cu oxid de Zn in care se depoziteaza lapte (laptele dizolva ZnO). Perioada de recoltare, aria geografica si conditiile meteorologice influenteaza continutul in principii activi ai unor plante; ex: Glyceria aqvatika contine cantitati crescute de glicozizi cianogenetici producand prin ingestie intoxicatii grave la ierbivore.

7. Calea si viteza de administrare: influenteaza actiunea toxica d.p.d.v. al intensitatii si duratei. Tipul de actiune al substantei poate fi modificat de calea de administrare; ex: MgSO₄ administrat oral, este purgativ, in timp ce administrat parenteral este deprimant al SNC. In raport cu calea de administrare, absorbtia se realizeaza cu viteze diferite; in cazul administrarii orale sau intraperitoneala, absorbtia se realizeaza prin intermediul sistemului port, cu trecerea imediat in ficat. In cazul administrarii cutanate sau i.m., absorbtia se realizeaza in circulatia generala.

8. Interactiuni: prezenta concomitenta sau succesiva la intevale scurte a doua sau mai multe substante, sau a unei substante in raport cu anumiti constituenti ai alimentelor, genereaza interactiuni.

Efectul interactiunii poate fi:  -efect indiferent;

-efect sinergic;

-efect antagonic.

Efectul indiferent: atunci cand  actiunile celor doua substante se desfasoara independent, fara a avea loc vreo influentare.

Efectul sinergic: cand actiunea substantelor au acelasi sens, si obtinem: -insumarea actiunilor (aditie): suma efectelor este egala sau mai mica decat efectele celor doua substante considerate separat; substantele actioneaza asupra aceluiasi receptor; ex: bromurile alcaline;

-potentarea: suma efectelor este mai mare decat efectele celor doua substante considerate separat; substantele actioneaza asupra unor receptori diferiti, dar cu efecte de acelasi sens, desi uneori prin mecanisme diferite; ex: barbiturice cu etanol sau amfetamine cu morfina.

Efectul anatgonic: cand actiunile celor doua substante are sens contrar, astfel incat efectul global este diminuat, nul sau inversat; ex: anticolinergice morfina. Efectul antagonic poate fi:   -fiziologic: Cu cu Mo (molibden) sau colinergice cu atropina;

-fizic (capacitatea adsorbanta a carbunelui);

-chimic (taninul precipita alcaloizii).

9. Doza: reprezinta cantitatea de substanta care introdusa in organism produce un efect deterimant si poate face ca efectul substantei sa varieze in limite foarte largi.

Exista doza:  -terapeutica;

-toxica;

-letala. Ex: extractul de opium: 0.05 g (doza terapeutica), 0.3 g (doza toxica), 3 g (doza letala).

Doza toxica reprezinta cantitatea de substanta care determina efecte toxice.

Doza letala exprima toxicitatea acuta a toxicului care patrunsa pe cale orala sau parenterala, cu sfarsit letal. Se stabileste pe loturi de animale, experimental. Se noteaza cu DL_1-100 (1-100 = exprima procentul de letalitate intr-un timp dat) si se exprima in mg/kg.

Principalele categorii:

●    DL₅ sau DL_m (doza letala minima);

●    DL₅₀ (doza letala medie);

●    DL₇₅ (doza fatala);

●    DL₁₀₀ (doza letala maxima/ absoluta).

In mod curent, pentru exprimarea toxicitatii acute a unei substante se foloseste DL₅₀ mg/kg deoarece la aceasta doza diferentele de reactivitate individuala sunt mai reduse.

Aprecierea toxicitatii acute pe baza lui DL₅₀ mg/kg prezinta dezavantajul de a un se tine seama de masa moleculara. O apreciere corecta trebuie sa aiba in vedere numarul de molecule sau atomii implicati in procesele fiziopatologice. Ex: aprecierea toxicitatii unei substante cu masa moleculara variabila (300-1.000.000) nu este reala daca se face doar pe baza DL₅₀ ; pentru a remedia acest neajuns s-a introdus notiunea de “potential de toxicitate” ( pT = log). Valoarea T se calculeaza dupa valoarea lui DL₅₀ intraperitoneal la soareci si reprezinta concentratia molara toxica a substantei exprimata in moli/kg.

Notiunea de pT se impune ca un criteriu de apreciere mai exacta a toxicitatii.

In cazul radiatiilor ionizante care provoaca moarte dupa o actiune mai prelungita, DL₅₀ este cea care omoara 50% dintre animalele de experienta in 30 zile ( numita DL₅₀/30^’).

Factori de toxicitate legati de animal

1. Specia. In general, cu cat evolutia filogenetica este mai perfecta cu atat receptivitatea individuala este mai mare. Pe specii, sensibilitatea mai mare fata de toxice este urmatoarea:   -ierbivorele (mai ales taurinele) sunt mai sensibile fata de toxice metalice (Cu, Hg, Pb);

-calul este mai sensibil fata de digitalice;

-cainele este mai sensibil fata de substantele pe baza de Hg, atropina, cantarida;

-pisica este mai sensibila fata de substantele mercuriale, fenol, benzol;

-porcul si pasarile sunt sensibile fata de sare.

In general, animalele sunt mai putin sensibile la toxicele nervoase in comparatie cu omul; raportand la 1 kg masa corporala, cainele si calul suporta de 10 ori mai multa morfina decat omul, iar daca morfina are efect depresant la cal si caine, ea are efect excitant la pisica si bovine, determinand crize rabiforme.

Ex:  -histamina se manifesta la: -cobai prin contractie bronsica;

-caine, prin hipotensiune;

-om, prin ambele efecte;

-talidomina este teratogena la om si iepure, dar nu si la cobai, hamster si sobolan.

Dupa cumsensibilitatea este diferita dupa specie, la fel si rezistenta este diferita dupa specie. Astfel, in cazul in care cuprul depaseste 10 ppm produce intoxicatie lenta sau cumulativa la ovine si bovine, dar adaugat zilnic in hrana la porc in doza de 250 ppm are efect stimulant asupra sporului de crestere.

2. Rasa. Rasa Merinos rezista mai mult la crizele hemolitice induse de Cu.

3. Individul. In ceea ce priveste doza se constata variabilitate privind rezistenta sau sensibilitatea individuala. Animalele mai bine dezvoltate, cu apetit mai mare sunt mai des victimele intoxicatiilor decat congenerele mai modeste. In cadrul acestui factor se delimiteaza urmatorii subfactori:

3.1. Varsta prea tanara sau prea inaintata reprezinta un factor predispozant; ex: pentru vitel, doza letala de paration este de 1.5 mg/kg corp, in timp ce la bovinele adulte, doza letala este de 60 mg/kg corp. Aceasta se datoreaza procesului de transformare pe care parationul il sufera in rumen, proces ce va conduce la formarea unor compusi mai putin toxici.

Fetusul si nou-nascutul prezinta o sensibilitate deosebita la numeroase medicamente datorita unor mecanisme: -absorbtie scazuta datorita steatozei;

-permeabilitate crescuta a tubului digestiv pentru unele antibiotice (in special, fata de neomicina);

-eliminarea renala este de numai 25-30% din cea a adultului ceea ce conduce la realizarea unor concentratii toxice;

-posibilitatea de stocare in tesutul adipos este scazuta la fetusi si nou-nascuti;

-tesutul osos in dezvoltare acumuleaza substante toxice sau medicamente (in principal, plumb si tetracicline);

-imaturitatea barierei hemato-encefalice, ceea ce explica sensibilitatea crescuta fata de anestezice;

-imaturitatea glucuronil-transferazei ce conduce la cresterea concentratiei sangvine a unor medicamente (cloramfenicol);

-caracteristicile eritrocitului (durata scazuta de viata, prezenta Hb fetale, imaturitatea methemoglobin-reducatazei, deficitul de glutation-reductaza) conduc  la aparitia hemolizie ca risc medicamentos.

Factorii determinanti ai frecventei crescute a accidentelor toxice la animalele varstnice sunt:

a. diminuarea absorbtiei digestive din cauza micsorarii secretiilor si a incetinirii transportului activ la nivelul mucoasei intestinale;

b. scaderea sintezei enzimelor ce participa la biotransformare;

c. scaderea capacitatii le legare a substantelor sau metabolitilor lor de proteinele plasmatice ceea ce conduce la cresterea concentratiei fractiunilor libere;

d. scaderea eliminarii renale si biliare;

e. deficiente privind echilibrul metabolic si reglarea neurohormonala.

3.2. Starea de gestatie. Placenta este permeabila pentru unele substante sau poate interveni activ in transformarea lor. Majoritatea substantelor cu masa moleculara sub 100 traverseaza placenta prin transfer activ sau pasiv si se regasesc in sangele fetusului.

Factorii responsabili de sensibilitatea embrionilor fata de unele substante sunt reprezentati de:

●    predominanta proceselor de multiplicare si diferentiere celulara;

●    maturitatea enzimelor ce participa la biotransformare;

●    factorii genetici si fiziopatologici materni.

3.3. Masa corporala. Procesele metabolice sunt mai intense la animalele de talie mica decat la cele de talie mare astfel incat eliminarea metabolitilor este mai masiva. Un animal mic distruge mai mult toxic decat unul mare (1 kg  iepure necesita mai mult toxic pantru a muri, dupa cum necesita mai mult O₂ pentru a trai).

3.4. Sexul. S-a constatat o mai mare frecventa si intensitate a reactiilor adverse si toxicitatii la femele decat la masculi. Au fost incriminati factori metabolici (metabolizare mai lenta la femela) si factori hormonali 9diferente de toxicitate pe sexe dupa castrare).

3.5. Plenitudinea tubului digestiv ridica rezistenta fata de toxic. Animalele infometate sunt mai sensibile atat datorita favorizarii absorbtiei prin vacuitatea tubului digestiv cat si prin capacitatea insasi a alimentelor de a interveni uneori in procesele de neutralizare a substantelor toxice.

3.6. Regimul alimentar poate favoriza solubilizarea unor toxice, astfel regimul de clorurat favorizeaza solubilizarea, deci si absorbtia unor substante (ex: bromurile). Abundenta factorilor lipotropi (colina, lecitina, metionina) si a glucidelor sustine activitatea detoxifianta a ficatului.

3.7. Starile patologice. Afectiunile renale diminua eliminarea substantelor excretabile preponderent pe cale renala, astfel crescandu-le viata plasmatica si posibilitatea inducerii unor efecte toxice.

Afectiunile hepatice determina incetinirea sau chiar insuficienta metabolizarii unor substante toxice rezultand acumularea lor ca de altfel si devierea caii de metabolizare.

3.8. Starea sistemului neuro-endocrin. Starea de oboseala, distoniile neurovegetative, insuficienta suprarenala reprezinta conditii favorizante pentru producerea unei intoxicatii. Tulburarile de comportament se pot suda cu alterari ale instinctului si pervertirea gustului conducand la consumarea de catre animal de substante ce nu intra de obicei in alimentatia lui, cu consecinte daunatoare.

3.9. Factori genetici. Indivizii raspund diferentiat la toxice in raport cu sensibilitatea receptorilor, variatia absorbtiei si transportului catre receptori, functie de diferentele in rata si caile de metabolizare. Astfel se cunosc mai multe enzimopatii evidentiate prin absorbtia exagerata a unor substante cu potential toxic; ex: excesul de monoxidaza transforma benzantracenul (substanta precancerigena) in epoxid (substanta cancerigena).

4. Sensibilitatea.

Sensibilitatea poate fi:  -hipersensibilitate;

-hiposensibilitate.

Hiposensibilitatea poate fi: -congenitala;

-castigata.

Hiposensibilitatea congenitala se refera la rezistenta naturala a unor indivizi, rase; ex: iepurii rezista la beladonina, caprele la nicotina, iar bovinele la sare. Ea poate fi consecinta unor mecanisme enzimatice toxicolitice.

Hiposensibilitatea castigata este legata de urmatoarele mecanisme:

a. obisnuinta reprezinta starea unui individ ce tolereaza o doza dintr-un toxic capabila sa produca la alti indivizi simptome grave sau moartea = midriatism; ex: animalele dopate;

b. filaxia reprezinta protectia organismului fata de un toxic; ex: spateina este filadizanta fata de veninul de vipera;

c. imunitatea se instituie fata de toxice cu proprietati antigenice; ex: ricinul, veninul de vipera.

Hipersensibilitatea poate fi:  -congenitala = idiosincrazie;

-castigata = anafilaxie.

Hipersensibilitatea congenitala: eruptiile cutanate ce apar la anumiti indivizi dupa administrarea de sulfamide si unele antibiotice.

Hipersensibilitatea castigata : fata de unele proteine si substante cristaloide; ex: colorantii azoici, arsenobenzenici, antipirina, chinina.