Ateroscleroza este o boala care afecteaza vasele de sange. Este reactia cronica inflamatoare a peretilor arterelor in mare parte datorita acumularii de celule albe macrofage si transportarii lipoproteinelor (proteinele plasmei care transporta colesterol si trigliceride) fara o indepartare adecvata a grasimilor si colesterolului din macrofage de catre lipoproteinele functionale cu o densitate ridicata (HDL), (vezi apoA-1 Milano). Cel mai adesea este denumita 'intarirea' sau 'umplerea' arterelor. Aceasta este cauzata de catre formarea unor placi multiple in interiorul arterelor.

Placa ateromatoasa se imparte in trei componente distincte:

1. Ateromul ('supa de legume', din grecescul Athera), care este acumularea nodulara de material moale, pufos, galben in interiorul unei placi mari, compus din macrofagele din apropierea lumenului arterei
2. Zone proeminente de cristale de colesterol
3. Calcifierea la baza exterioara a leziunilor mai vechi / mai grave.

Termenii urmatori sunt similari, si totusi distincti atat in scriere cat si in inteles si pot fi usor confundati: arterioscleroza, arterioloscleroza si ateroscleroza. Arterioscleroza este un termen general care descrie orice intarire (si pierdere a elasticitatii) a arterelor medii sau principale (din grecescul Arterio, care inseamna artera si sclerosis, care inseamna intarire), arterioloscleroza este orice intarire (si pierdere a elasticitatii) a arteriolelor (artere mici), ateroscleroza este intarirea unei artere in special datorita unei placi ateromatoase. De aceea, ateroscleroza este o forma de arterioscleroza.

Ateroscleroza cauzeaza doua mari probleme. Prima: placile ateromatoase, desi compensate timp indelungat de largirea arterelor (vezi IMT), duc in final la ruperea placii si la stenosis (ingustarea) arterelor, si astfel la insuficienta sanguina spre organele pe care trebuie sa le hraneasca. Daca procesul compensator de largire al arterelor este excesiv, atunci apare anevrismul.

Aceste complicatii sunt cronice, cumulative si progreseaza usor. Cel mai des intalnite sunt rupturile bruste ale placii moi (vezi placa vulnerabila), care cauzeaza formarea unor trombi de sange care vor incetini rapid sau opri fluxul sanguin, ducand astfel la moartea tesutului hranit de catre artera in aproximativ 5 minute. Acest eveniment catastrofic se numeste infarct. Unul dintre cele mai des recunoscute scenarii este tromboza coronara a arterei coronare care duce la infarctul miocardic (criza cardiaca). Un alt final al afectiunii in stare avansata este claudicatia ca urmare a insuficientei sanguine in picioare, in special datorita combinatiei dintre stenoza si anevrism ingustate din cauza cheagurilor. Pentru ca ateroscleroza este un proces raspandit in intreg corpul, astfel de evenimente pot aparea si in arterele din creier, intestine, rinichi, picioare, etc.

Cauze

Ateroscleroza apare ca urmare a colesterolului cu o densitate scazuta de lipoproteine (LDL), numit colocvial si 'colesterol rau'. Majoritatea cred ca, atunci cand aceasta lipoproteina ajunge in peretele unei artere, radicalii liberi ai oxigenului reactioneaza cu aceasta formand LDL-oxidat. Sistemul imunitar al corpului raspunde prin trimiterea celulelor albe (macrofage si limfocite T) sa absoarba LDL-oxidat. Din pacate, aceste celule albe nu reusesc sa proceseze LDL-oxidat si in final se rup depozitand astfel o cantitate considerabila de colesterol in peretele arterei. Acestea activeaza mai multe celule albe, continuand astfel ciclul.

In final, artera se inflameaza. Placa de colesterol face ca celulele muschiului sa se largeasca si sa formeze un acoperis tare deasupra zonei afectate. Acest acoperis tare duce la ingustarea arterelor, reduce fluxul sanguin si creste tensiunea arteriala.

Unii cercetatori cred ca ateroscleroza poate fi cauzata de catre o infectie a celulelor musculare netede vasculare. Puii, spre exemplu, sunt afectati de ateroscleroza cand sunt infectati cu herpesvirusul bolii Marek. Infectarea cu herpesvirus a celulelor musculare netede arteriale s-a dovedit ca provoaca acumularea de ester colesteril (CE). Acumularea de ester colesteril este asociata cu ateroscleroza.

Simptome

Ateroscleroza incepe in adolescenta si se observa in mod normal in majoritatea arterelor principale, neprezentand simptome si nefiind detectata de majoritatea metodelor de diagnosticare in timpul vietii. Etapa imediat anterioara aterosclerozei efective este cunoscuta sub numele de ateroscleroza subclinica. Majoritatea proceselor care duc la ateroscleroza subclinica se desfasoara fara sa ne dam seama, in special datorita numarului mare de factori de risc. Autopsiile unor tineri care au decedat in timpul Razboiului din Coreea si Vietnam au scos la iveala dovezi ale acestei boli. Simptomele devin din ce in ce mai evidente cand se intersecteaza cu circulatia coronara care alimenteaza inima sau circulatia cerebrala care alimenteaza creierul, fiind considerata cea mai importanta cauza evidenta a atacurilor cerebrale, crizelor cardiace, afectiunilor cardiace inclusiv insuficienta cardiaca congestiva si majoritatea afectiunilor cardiovasculare. Ateromul in arterele bratului sau mai des ale piciorului care duce la scaderea fluxului de sange este denumita maladia arterelor oclusive periferice (PAOD).

Conform informatiilor din SUA pentru anul 2004, primul simptom al afectiunii cardiovasculare aterosclerotice la 65% dintre barbati si 47% dintre femei este criza cardiaca sau stopul cardiac brusc (decesul survine intr-o ora de la declansarea simptomului).

Cele mai des intalnite cazuri de intrerupere a fluxul sanguin din artere apar in locuri cu mai putin de 50% ingustare a lumenului (media este de ~20% stenoza). [Cititorul poate observa ca ilustratia de mai sus, care este ca majoritatea ilustratiilor care prezinta afectiuni arteriale, supraevidentiaza ingustarea lumenului in comparatie cu largimea diametrului extern care compenseaza (cel putin in cazul arterelor mici, ex. arterele inimii) care este tipic procesului aterosclerozei in timp ce progreseaza, vezi Glagov si experimentul ASTEROID, fotografiile IVUS de la pagina 8, ca exemplu pentru a intelege mai clar. Eroarea geometrica relativa in cadrul ilustratiei este des intalnita la majoritatea ilustratiilor mai vechi, eroarea fiind recunoscuta din ce in ce mai des in ultima decada.]

Electrocardiograma de efort, din punct de vedere traditional cel mai des efectuat test noninvaziv pentru limitarile fluxului sanguin, detecteaza in mod normal doar ingustarile lumenului in proportie de ~75% sau mai mult, desi unii medici sustin ca scintigrafia miocardica poate detecta pana la 50%.

Aterogeneza

Aterogeneza este un proces de dezvoltare a placii ateromatoase. Se caracterizeaza prin remodelarea arterelor ca urmare a acumularii concomitente de grasimi numite placi. O teorie recenta sustine ca din motive necunoscute, leucocitele, precum monocitele sau bazofilele, incep sa atace endoteliul lumenului arterelor din muschiul cardiac. Inflamatia care apare duce la formarea placilor ateromatoase in tunica intima arteriala, o zona a peretelui arterei care se afla intre endoteliu si tunica media. Volumul acestor leziuni este format din exces de grasimi, colagen si elasten. La inceput, in timp ce placa creste, apare doar o ingrosare a peretelui vasului fara nicio ingustare, o steroza a deschiderii arterei numita lumen; steroza este o ultima etapa, care poate sa nu apara si adesea este rezultatul unei rupturi repetate a placii si a proceselor de vindecare, nu doar o simpla ateroscleroza.

Celulele

Primul pas al aterogenezei este formarea unor straturi de grasime, care sunt depozite mici subendoteliale de colesterol oxidat si macrofage derivate din monocite. Cauza exacta a acestui proces este necunoscuta, iar straturile de grasime pot aparea si disparea.

LDL poate reprezenta un risc de aparitie a afectiunii cardiovasculare in plasma sanguina cand invadeaza endoteliul si se oxideaza. O serie complexa de reactii biochimice regleaza oxidarea LDL, stimulata indeosebi de prezenta radicalilor liberi in endoteliu sau in reteaua vasculara.

Leziunile initiale din peretele vasului rezulta intr-un 'strigat de ajutor,' o reactie  inflamatoare. Monocitele (un fel de celule sanguine albe) intra in peretele arterei prin fluxul sanguin, trombocitele intrand in zona lezata. Aceasta poate fi transmisa prin potentialul redox de reducere a factorilor precum VCAM-1, care recruteaza monocitele circulante. Monocitele se diferentiaza de macrofage, care inghit LDL-ul oxidat, transformandu-le incet in 'celule expandate' mari - denumite in acest fel datorita formei lor schimbate ca urmare a numeroaselor celule citoplasmice interne si a continutului ridicat de lipide. La microscop, leziunea se prezinta acum sub forma unui strat de grasime. Celulele expandate mor in final, si propaga in continuare procesul de inflamare. Apare de asemenea si o raspandire a celulelor musculare netede si o migrare a acestora din tunica media spre tunica intima reactionand la citocinele secretate de celulele endoteliale lezate. Aceasta duce la formarea unei capsule fibroase care acopera banda de grasime.

Calcifierea si lipidele

Microcalcifierile intracelulare se formeaza in interiorul celulelor muschiului vascular neted care se afla in stratul muscular inconjurator, in special in celulele muschiului adiacent ateromului. In timp, pe parcurs ce celulele mor, aceasta duce la formarea unor depozite de calciu in exteriorul celulelor intre peretele muschiului si portiunea exterioara a placilor ateromatoase. O forma similara de calcifiere intramurala, care prezinta o imagine a unei faze timpurii a aterosclerozei, pare a fi provocata de numarul ridicat de medicamente care au un mecanism de actionare antirapandire (Rainer Liedtke 2008).

Colesterolul este transportat in peretele arterei prin particule cu o densitate scazuta de lipoproteine (LDL) care exista in colesterol. Pentru a atrage si stimula macrofagele, colesterolul trebuie sa fie eliberat din particulele de LDL si sa fie oxidat, pas important in derularea procesului inflamator. Procesul este ingreunat daca nu exista suficiente lipoproteine cu densitate ridicata (HDL), adica particule de lipoproteine care indeparteaza colesterolul din tesuturi si il transporta inapoi la ficat.

Celulele expandate si trombocitele incurajeaza migrarea si raspandirea celulelor musculare netede, care in schimb inghit lipide, sunt inlocuite de colagen si se transforma la randul lor in celule expandate. In mod normal se formeaza o calota fibroasa intre depozitele de grasimi si captuseala arterei (intima).

Aceste depozite de grasimi acoperite (numite acum ateroame) produc enzime care fac ca artera sa se largeasca in timp. In momentul in care artera se largeste suficient pentru a compensa grosimea excesiva a ateromului, atunci nu apare nicio ingustare ('stenoza') a deschizaturii ('lumenul'). Printr-o sectiune transversala de forma unui ou, artera se largeste cu o deschidere circulara. Daca largimea depaseste grosimea ateromului, atunci apare anevrismul.

Caracteristici vizibile

Ateroscleroza avansata a aortei. Specimen autopsie.

Desi arterele nu sunt studiate in mod tipic cu microscopul, se pot distinge doua tipuri de placi:

1. Placa fibro-lipida (fibro-grasa) se caracterizeaza printr-o acumulare de celule incarcate cu lipide dedesubt de intima arterelor, fara a ingusta lumenul ca urmare a raspandirii compensatoare a stratului muscular limita din peretele arterei. Dedesubtul endoteliului exista o 'calota fibroasa' care acopera 'nucleul' ateromatos al placii. Nucleul este format din celule incarcate cu lipide (macrofage si celule musculare netede) cu un continut de colesterol ridicat in tesut si colesterol ester, fibrina, proteoglicani, colagen, elasten si produse ale dezintegrarii celulare. In cazul placii avansate, nucleul central al placii contine de obicei depozite de colesterol in afara celulei (eliberat din celulele moarte), care formeaza zone de cristal de colesterol cu crapaturi goale de forma unui ac. La periferia placii sunt celule "expandate" mai tinere si capilare. Aceste placi de obicei produc individului cea mai mare paguba atunci cand se rup.
2. Placa fibroasa este localizata de asemenea si sub intima, in peretele arterei ducand la ingrosarea si marirea peretelui si uneori la ingustari localizate din loc in loc ale lumenului impreuna cu atrofierea stratului muscular. Placa fibroasa contine fibre (eozina), depuneri de calciu (hematoxilina) si rareori la celule incarcate cu lipide.

Portiunea musculara a peretelui arterei formeaza mici anevrisme care sunt insa destul de mari pentru a retine ateroamele prezente. Portiunea musculara a peretilor arterei ramane puternica chiar si dupa remodelare in scopul compensarii pentru placa ateromatoasa.

Totusi, ateroamele din peretele vasului sunt moi si fragile cu o elasticitate slaba. Arterele se extind constant si se contracta la fiecare bataie a inimii, ex. pulsul. In plus, depozitele de calcifiere dintre portiunea exterioara a ateromului si peretele muscular, duc la pierderea elasticitatii in timp ce progreseaza si la intarirea arterei in general.

Dupa o avansare suficienta, depozitele de calcifiere sunt partial vizibile la o tomografie computerizata sau radiografie a arterei coronare sub forma unor inele cu o densitate radiografica ridicata care formeaza aureole in jurul marginilor externe a placilor ateromatoase din peretele arterei. La TC, unitati >130 pe scara Housfield {unii considera 90 unitati) reprezinta densitatea radiografica normala acceptata ca prezentand clar calcifierea tesuturilor din artere. Aceste depozite prezinta dovezi clare ale afectiunii, destul de avansate, desi lumenul arterei este adesea normal la o examinare angiografica sau cu ultrasunete intravasculare.

Ruptura si stenoza

Desi afectiunea pare a progresa incet de-a lungul anilor, in mod normal nu prezinta simptome decat cand un aterom blocheaza fluxul sanguin din artera. Aceasta este tipic unei rupturi a ateromului, formarii de cheaguri si organizarii fibroase a cheagurilor in lumen, acoperind ruptura dar in acelasi timp producand stenoza, sau in timp si dupa rupturi rezultand intr-o stenoza persistenta, de obicei localizata. Stenozele pot progresa incet, in timp ce ruptura placii este un accident brusc care apare in special in ateroame care prezinta capace fibroase subtiri/slabe care au devenit 'instabile.'

Rupturile repetare de placa, cele care nu duc la inchiderea totala a lumenului, impreuna cu bucata de cheag de deasupra rupturii si vindecarea pentru a stabiliza cheagul, este procesul care produce majoritatea stenozelor in timp. Zona stenotica tinde sa devina mai stabila, in ciuda vitezei ridicate a fluxului din aceste ingustari. Majoritatea cazurilor de oprire a fluxului sanguin apar la placile mari, care anterior ruperii lor, au produs putina stenoza sau chiar deloc.

Din examenele clinice, stenoza medie reprezinta 20% la placile la care rupturile au dus la inchiderea completa a arterelor. Majoritatea cazurilor grave clinice nu apar in cazul placilor care produc un grad ridicat de stenoza. Din examenele clinice, doar 14% din crizele cardiace apar ca urmare a inchiderii arterei la placa care produce 75% sau mai multa stenoza anterior blocarii vasului.

Daca calota fibroasa separa ateromul moale de fluxul sanguin din rupturile arterei, fragmentele de tesut sunt expuse si eliberate iar sangele intra in aterom prin perete uneori ducand la cresterea brusca a marimii ateromului. Fragmentele de tesut sunt predispuse la formarea de cheaguri, continand factori colageni si ai tesuturilor; acestea activeaza trombocitele si sistemul de coagulare. Rezultatul este formarea unui tromb (cheag de sange) suprapus peste aterom, care obtureaza fluxul sanguin. In cazul obturarii fluxului sanguin, tesuturile din aval sunt private de oxigen si nutrienti. Daca aceasta este miocard (muschiul inimii), atunci apare angina (durere in piept) sau infarctul miocardic (criza cardiaca).

Diagnosticarea afectiunii legate de placa

Microfotografie a peretelui arterei cu placa aterosclerotica calcifiata (culoare violeta) (colorant hematoxilina si eozina)

Zonele cu ingustari grave, stenoza, detectabile prin angiografie, si intr-o masura mai mica 'electrocardiograma de efort' au fost pentru mult timp obiectivul tehnicilor de diagnosticare umana pentru afectiunile cardiovasculare. Totusi, aceste metode se axeaza doar pe detectarea ingustarilor intr-un stadiu avansat, nu pe afectiunea aterosclerozei efectiva. Asa cum s-a demonstrat prin studii clinice umane, majoritatea cazurilor grave apar in locuri cu placa abundenta, desi ingustarea lumenului este prezenta foarte putin sau deloc inaintea aparitiei unui caz de epuizare brusca. Ruptura placii poate duce la ocluzia lumenului arterei in cateva secunde sau minute si la o posibila epuizare permanenta si uneori chiar la moarte brusca.

Placile care prezinta rupturi se cheama placi complicate. Baza lipidelor patrunde prin spartura subtire de colagen si cand lipidele ajung in contact cu sangele, apar cheagurile. Dupa ruptura, trombocitele fac ca cascada de cheaguri sa intre in contact cu piscina de lipide cauzand astfel trombul. Acest tromb va creste si va traversa corpul. Trombul va parcurge diferite artere si vene, blocandu-se in final intr-o zona care se ingusteaza. In momentul in care zona se blocheaza, sangele si oxigenul nu vor mai putea alimenta vasele cauzand moartea celulelor si ducand la necroza si otravire. Placile complicate grave pot provoca moartea tesuturilor unui organ, cauzand complicatii grave sistemului organului respectiv.

Mai mult de 75% din stenoza lumenului a fost considerata de cardiologi o particularitate semnificativa a afectiunii clinice deoarece doar in acest stadiu avansat de ingustare a arterelor majore ale inimii se observa episoade recurente de angina si anomalii detectabile cu ajutorul electrocardiogramei de efort. Totusi, examenele clinice au aratat ca doar 14% din cazurile epuizante clinic apar in locuri care prezinta aceste probleme sau un grad mai avansat de ingustare. Majoritatea cazurilor apar datorita unei rupturi a placii ateromului in zone cu o ingustare care nu este destula pentru a provoca angina sau anomalii in cazul testarii efortului. Astfel, incepand cu anii 90, o mai mare atentie s-a acordat 'placii vulnerabile.'

Desi orice artera din corp poate fi implicata, de obicei doar ingustarea avansata sau obturarea arterelor care alimenteaza organele vitale, sunt recunoscute. Obturarea arterelor care alimenteaza muschiul inimii duc la aparitia unei crize cardiace. Obturarea arterelor care alimenteaza creierul duce la aparitia unui atac cerebral. Aceste accidente aduc schimbari in viata, si deseori provoaca pierderi ireversibile a functiei deoarece celulele din muschiului inimii si din creier odata pierdute nu se mai regenereaza in aceeasi masura, de obicei cu mai putin de 2%.

In ultimii ani, alte metode decat angiografia sau testarea efortului au luat amploare fiind considerate metode mai bune in depistarea afectiunii aterosclerotice inainte de aparitia simptomelor. Printre acestea se numara (a) metodele de diagnosticare anatomica si (b) metode de masurare fiziologica.

Exemple de metode anatomice includ: (1) marcarea calciului coronar printr-o TC, (2) masurarea IMT (grosimea intima-medie) a carotidei prin ultrasunete, si (3) IVUS (evaluare ecografica intravasculara).

Exemple de metode fiziologice includ: (1) analiza subclasei lipoproteinelor, (2) hemoglobina glicozilata (HbA1c), (3) proteina C-reactiva (hs-CRP), si (4) homociteina.

Exemplul sindromului metabolic combina atat metoda anatomica (circumferinta abdominala) cat si metoda fiziologica (tensiunea arteriala, nivelul ridicat al glucozei din sange).

Avantajele acestor doua abordari: metodele anatomice masoara direct unele aspecte ale procesului in sine al afectiunii aterosclerotice, oferind astfel posibilitatea unei diagnosticari timpurii, inclusiv inainte de aparitia simptomelor, stadiul bolii si depistarea progresarii bolii. Metodele fiziologice sunt deseori mai putin costisitoare si mai sigure iar adoptarea lor pot incetini progresarea bolii, in unele cazuri chiar cu imbunatatiri majore.

Dezavantajele acestor doua abordari: metodele anatomice sunt deseori mai costisitoare iar unele dintre ele sunt invazive, precum IVUS. Metodele fiziologice nu cuantifica starea prezenta a bolii sau progresia directa. In ambele cazuri, clinicienii si platitorii terti accepta greu utilitatea acestor noi abordari.

Factori fiziologici care maresc riscul

In cazul aterosclerozei sunt cunoscuti diversi factori de risc anatomic, fiziologic si comportamental. Acestia pot fi impartiti in diferite categorii: congenital versus dobandit, modificabil sau nu, clasic sau non-clasic. Punctele marcate cu '+' din lista urmatoare formeaza componentele nucleului 'sindromului metabolic':

• Varsta inaintata
• Existenta diabetului sau toleranta la glucoza alterata (IGT) +
• Dislipoproteinemia (metode nesanatoase de proteine serice care transporta grasimi si colesterol): +
• Concentratii serice ridicate cu lipoproteine cu densitate scazuta (LDL, 'rau daca concentratiile sunt ridicate sau mici'), si / sau particule de lipoproteine cu densitate foarte scazuta (VLDL), ex., 'analiza subclasei lipoproteinei '
• Concentratii serice scazute din lipoproteinele functionale cu o densitate ridicata (HDL 'protective daca exista particule mari si destul de ridicate'), ex., 'analiza subclasei lipotroteinei '
• Un raport LDL:HDL mai mare de 3:1
• Sexul masculin
• Fumatul
• Existenta unei tensiuni arteriale ridicate +
• Obezitatea (in special obezitatea centrala, cunoscuta si sub denumirea de obezitate abdominala sau de tip masculina) +
• O viata sedentara
• Existenta unor rude apropiate care au prezentat complicatii de ateroscleroza (ex. boala arterelor coronare sau atacul cerebral)
• Nivele serice ridicate de trigliceride +
• Nivele serice ridicate de homocisteina
• Nivele serice ridicate de acid uric (responsabil si de formarea cheagurilor de sange)
• Concentratii serice ridicate de fibrinogen
• Concentratii serice ridicate de lipoproteine  
• Concentratii serice ridicate de proteina C-reactiva
• Nivele serice ridicate de insulina + 
• Inflamatia sistemica cronica reflectata de concentratiile normale superioare de WBC, ridicate de hs-CRP si multi alti markeri chimici ai sangelui, cei mai multi la nivel de studiu in prezent, nerealizati practic din punct de vedere clinic.
• Efortul sau simptome de depresie clinica
• Hipertiroidism (o tiroida supra activa)

Factori de risc din punct de vedere ai dietei alimentare

Relatia dintre grasimile din dieta alimentara si ateroscleroza reprezinta un subiect discutabil. In piramida mancarii, USDA promoveaza dieta cu un continut scazut de grasimi, care se bazeaza in special pe conceptul ca grasimea din dieta este aterogena. Asociatia americana pentru probleme cardiace, Asociatia americana contra diabetului si Programul national de educare impotriva colesterolului emit aceleasi recomandari. Spre deosebire, Prof Walter Willett (Scoala Harvard de Sanatate Publica, >PI pentru Studiile de sanatate) recomanda nivele mult mai ridicate, in special de grasimi mononesaturate si polinesaturate. Scriind in Science, Gary Taubes argumenteaza pe larg ca consideratiile politice au jucat un rol important in recomandarile autoritatilor guvernamentale. Aceste pareri diferite ajung la un consens, desi, impotriva consumurilor de grasimi trans.

Rolul grasimilor oxidate din alimentatie / peroxidarea lipidelor (grasimi rancede) nu este inca bine definit. Animalele cobai hranite cu grasimi rancede au dezvoltat ateroscleroza. Sobolanii hraniti cu uleiuri care contin DHA au prezentat tulburari ale sistemului antioxidant, precum si acumularea unor cantitati semnificative de peroxizi in sange, ficat si rinichi. Intr-un alt studiu, iepurii hraniti cu o alimentatie aterogena care continea diferite uleiuri au acumulat cantitati mari oxidative susceptibile de LDL prin uleiuri polinesaturate. Intr-un studiu pe iepuri hraniti cu ulei de soia, 'ateroscleroza si leziunile la ficat au fost demonstrate din punct de vedere histologic si clinic'.

Grasimile rancede si uleiul au un gust foarte rau chiar si in cantitati mici; oamenii evita sa le manance. Este foarte dificil sa masori sau sa estimezi consumul uman real al acestor substante. In plus, majoritatea uleiurilor consumate in Statele Unite sunt rafinate, filtrate si deodorizate de catre producatori. Uleiurile rezultate nu au culoare, miros, gust si au o durata de viata mai lunga decat cele nerafinate. Acest proces indelungat ajuta ca uleiurile peroxidate, rancede sa nu fie depistate de catre simturile umane cu usurinta cu care sunt depistate in cazul lor decat alternativele neprocesate.

Prognoza

Instabilitatea lipoproteinelor, limita normala superioara si in special zaharul ridicat din sange, ex. diabetul, tensiunea arteriala ridicata, homocisteina, incetarea fumatului, administrarea de anticoagulante (agenti anti-cheaguri), care vizeaza factorii de formare a cheagurilor, extragerea de uleiuri omega-3 din grasimi de peste sau uleiuri de plante precum uleiurile de in sau de canola, exercitiile si pierderea din greutate sunt problemele  uzuale pe care se axeaza tratamentele care s-au dovedit de succes. Nivelul colesterolului seric este in mod ideal egal cu sau mai mic de 4mmol/L (160 mg/dL), iar trigliceridele sunt egale sau mai mici de 2mmol/L (180 mg/dL).

S-a dovedit ca persoanele suferinde de diabet, in ciuda faptului ca nu au afectiunea aterosclerotica diagnosticabila clinic, prezinta mult mai multe slabiciuni ca urmare a accidentelor aterosclerotice in timp decat persoanele care nu au diabet si care au prezentat deja accidente aterosclerotice. Astfel ultimele informatii cu privire la diabet au aratat ca acesta poate fi considerat ca un echivalent pentru afectiunea aterosclerotica in stadiu avansat.

Tratament

Daca ateroscleroza ajunge in stadiul in care apar simptomele precum angina pectorala, acestea pot fi tratate. De obicei primele metode de tratare sunt cele non-farmaceutice, precum incetarea fumatului si practicarea regulata a exercitiilor. Daca aceste metode nu au efect, medicamentele sunt de obicei urmatorul pas adoptat in tratarea afectiunilor cardiovasculare, dovedindu-se a fi din ce in ce mai eficiente pe durate lungi de timp datorita ultimelor imbunatatiri. Totusi, medicamentele sunt criticate datorita costurilor ridicate, controlului evident si a efectelor secundare nedorite.

Statinele

In general, grupul de medicamente denumit statine a fost cel mai popular si este cel mai prescris in tratarea aterosclerozei. Prezinta relativ putine efecte secundare pe termen scurt sau lung, multiple tratamente cu medicamente/placebo avand efecte puternice in reducerea "cazurilor" de ateroscleroza si in general ~25% din reducerea mortalitatii, desi studiul prezentat de ALLHAT nu a fost printre cele favorabile.

Cea mai noua statina rosuvastatina, a fost prima care a demonstrat regresia placii aterosclerotice in arterele coronare prin IVUS (evaluarea intravasculara cu ultrasunete). Studiul a fost realizat pentru a demonstra efectul major asupra volumului aterosclerozei pe o perioada de 2 ani la persoanele cu o afectiune activa/simptomatica (frecventa anginei in scadere considerabila) dar fara rezultate clinice globale, care ar fi necesitat perioade de experimentare mai indelungate; aceste experimente indelungate sunt in curs de dezvoltare.

Totusi, majoritatea persoanelor care isi modifica comportamentul fiziologic, de la riscul ridicat in mod normal la riscul redus considerabil, necesita o combinatie de mai multe componente administrate zilnic si continuu. Au fost produse tot mai multe tratamente pentru oameni incercand sa demonstreze in continuu rezultatul imbunatatit in cazul persoanelor care utilizeaza regimuri pe baza de tratamente mult mai complexe si eficiente care modifica comportamentul fiziologic cu unul mult mai asemanator cu cel pe care il experimenteaza persoanele in copilarie la un moment dat inainte de inceperea formarii de straturi de grasime.

S-a demonstrat ca statinele impreuna cu alte medicamente au efecte antioxidante, posibil datorita reusitei succesului lor terapeutic in reducerea "accidentelor" cardiace.

Succesul medicamentelor pe baza de statine in examinarile clinice se bazeaza pe reducerea ratei de deces, desi prin tendinta lor de a se adresa barbatilor si persoanelor de varsta a doua, informatiile sunt mai putin clare in ceea ce priveste femeile si persoanele varstnice care au depasit 70 de ani CMAJ. Spre exemplu, in Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), primul experiment major cu placebo controlat si aleatoriu asupra statinelor la persoane cu un stadiu avansat al bolii care au suferit deja o criza cardiaca, rata decesului per total pentru cei carora li se administrau statine fata de cei carora li se administrau placebo a fost redusa cu 30%. Pentru subgrupul de persoane din experiment care prezentau Diabetes Mellitus, reducerea ratei mortalitatii intre statine si placebo a fost de 54%. 4S a fost un experiment de 5,4 ani care a demarat in 1989 si a fost publicat in 1995 dupa finalizare. La finalul experimentului in grupul carora li se administrau statine erau 3 femei decedate in plus fata de grupul caruia i se administra placebo, desi legatura pe care au avut-o cu statinele a ramas neidentificata. Experimentul ASTEROID a fost primul experiment care a aratat volumul de regresie al bolii (vezi pagina 8 din lucrare, care prezinta zone cu sectiuni transversale din intregul perete al arterei inimii la inceput si dupa 2 ani de tratament cu rosuvastatina 40 mg/zi); totusi, scopul pentru care au fost create nu a putut 'dovedi' reducerea mortalitatii deoarece nu a inclus un grup cu placebo, persoanele carora li s-a administrat tratamentul erau intr-un stadiu avansat al bolii iar comparatia cu cei pe placebo a fost considerata neetica.

Prevenirea primara si secundara - studii

Combinatiile de suplimente de statine, niacina, inhibitoare absorbante de colesterol intestinal (eztimib si altele si intr-o masura mai mica fibrele) au avut cel mai mare succes in modificarea obisnuita dar sub-optima a structurii lipoproteinelor si rezultatelor grupului. In majoritatea experimentelor de prevenire secundara si unele de prevenire primara, prezenta unei serii de clase lipoproteinice (un termen mai putin corect este 'scaderea colesterolului') care au alternat cu substantele au redus in mod consistent nu numai crizele cardiace, atacurile cerebrale si spitalizarea ci si toate cauzele ratei de deces. Primul experiment major al tratamentului cu statine/placebo comparativ de prevenire secundara a fost Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) cu inca 15 in curs de realizare in recentul experiment ASTEROID publicat in 2006. Primul experiment de tratament comparativ de prevenire primara a fost AFCAPS/TexCAPS caruia i-au urmat experimente ulterioare de tratament comparativ cu statine/placebo inclusiv EXCEL, ASCOT si SPARCL. In timp ce experimentele cu statine au fost evident favorabile in ceea ce priveste rezultatele pe indivizi, doar ASTEROID a prezentat semne (slabe) de regresia aterosclerotica. Atat in experimentele pe indivizi cat si pe animale, cei care au prezentat semne de regresia a bolii au utilizat strategii de tratare a combinatiei de substante mai agresive, aproape intotdeauna incluzand niacina.

Dieta si suplimentele alimentare

Vitamina B3, adica niacina, in doze farmaceutice, (in general de la 1,000 la 3,000 mg/zi), in majoritatea medicamentelor fara prescriptie medicala si cu prescriptie, tind sa imbunatateasca (a) nivelele, marimea si functia HDL, (b) schimbul de particule LDL distribuite in particule mai mari (c) scaderea lipoproteinei, o varianta genetica de promovare aterosclerotica a LDL. In plus, reactiile individuale la niacina zilnica, desi majoritatea au fost evidente dupa o luna de doze eficiente, tind sa continue sa se imbunatateasca incet in timp. (Este necesara totusi o intelegere atenta din partea pacientului cu privire la modul in care poate fi realizat acest lucru fara a dauna simptomelor desi deseori nu este neaparat realizabila.). Studiile asupra cresterii concentratiei si functiei particulelor de HDL progreseaza incet, pe langa efectul/reactia la niacina care este mult mai importanta.

Schimbarile in alimentatie au fost mult mai controversate in ceea ce priveste beneficiul obtinut, de multe ori mult mai putin eficient si mult mai putin indreptat spre succes. Un motiv cheie este ca colesterolul, in mod normal in proportie de 80-90%, este produs si controlat in corp de productia interna a tuturor celulelor din corp (la toate animalele), cu o productie usor mai mare a celulelor hepatice/ale ficatului. (Structura celulei se bazeaza pe membranele de grasime pentru a separa si organiza apa din interiorul celulelor, proteinele si acizii nucleici iar colesterolul este una din componentele membranelor celulare in cazul tuturor animalelor.)

Dr. Caldwell B Esselstyn Jr. a publicat un articol in Cardiologia Preventiva 2001;4: 171-177 in care a prezentat angiograme cu privire la regresia aterosclerozei provocate de o alimentatie vegetariana scazuta in grasimi in unele cazuri cu medicamente pentru scaderea colesterolului.

Cantitatile de productie absoluta variaza in functie de individ, media grupului pentru continutul total de colesterol din corpul uman la populatia din SUA este in jur de ~35,000 mg (luand in calcul o constitutie slaba; variatii cu greutatea si constitutia corpului) si ~1,000 mg/zi de productie continua. Ratia alimentatiei joaca un rol mic, 200-300 mg/zi fiind valoarea normala; pentru vegetarieni exclusivi, doza este de 0 mg/zi, dar aceasta nu schimba situatia foarte mult deoarece productia interna creste pentru a compensa mult reducerea ratiei. Pentru majoritatea, in special cei cu o greutate mare a corpului si cu nivele ridicate de glucoza, reducerea ratiei de carbohidrati (in special in forme simple), nu grasimi sau colesterol, este deseori mult mai eficienta in imbunatatirea structurii de exprimare a valorii lipoproteinelor, greutatii si glucozei din sange. Din acest motiv, autoritatile medicale promoveaza mult mai putin frecvent alimentatia cu un continut scazut de grasimi decat inainte de 2005. Totusi, dovada ca grasimile trans produse in special printr-o hidrogenare non-enzimatica industriala spre deosebire de grasimile configurate cis, care sunt produse in special de celulele vii, este un pericol important pentru sanatate.

Suplimentele de uleiuri cu omega-3 din alimentatie, in special cele din speciile de pesti care traiesc in ape sarate adanci, se dovedesc a avea efecte semnificative confirmate de 6 experimente clinice pe oameni controlate prin dublu orb, placebo.

Exista de asemenea o diversitate de dovezi, desi nu asa solide, prin care nivelele de homocisteina si acid uric, inclusiv gama normala promoveaza ateroscleroza iar reducerea acestor nivele este benefica pana la un punct.

S-a confirmat ca la animale, Vitamina C are un rol foarte important in dezvoltarea hipercolesteromiei si aterosclerozei, dar din motive etice studiile bazate pe efectul placebo la oameni nu sunt recomandate. Vitamina C actioneaza ca antioxidant in vasele de sange.

Au fost realizate experimente asupra Vitaminei E, dar acestea au esuat in a descoperi un efect benefic din diverse motive, desi pentru anumiti pacienti cu un grad ridicat de risc al aparitiei aterosclerozei aceasta poate fi benefica.

Doza de menachinona (Vitamina K2), dar nu de filochinona (Vitamina K1), este asociata cu riscul scazut de mortalitate ca urmare a bolii arterelor coronare, mortalitate cu alte cauze si calcifiere aortica grava.

S-a vehiculat ideea ca fierul in exces poate avea un rol in dezvoltarea aterosclerozei, dar un studiu a descoperit depozitari reduse de fier in corpul unor pacienti cu simptome ale bolii arterelor periferice, desi flebotomia nu a scazut in mod semnificativ toate cauzele de mortalitate sau moarte plus infarctul miocardic nonfatal si atacul cerebral. Studiile ulterioare sunt justificate.

Interventia chirurgicala

Alte tratamente fizice, benefice pe termen scurt, includ proceduri de angioplastie invazive minime care includ stenturi pentru extinderea fizica a arterelor ingustate si operatia invaziva majora, precum operatia de bypass, pentru a crea legaturi suplimentare pentru alimentarea cu sange care traverseaza zonele cu artere mai putin infundate.

Profilaxia

Pacientii care sunt predispusi la afectiuni legate de ateroscleroza sunt din ce in ce mai mult tratati din punct de vedere profilactic cu medicamente cu o doza scazuta de aspirina si statine. Frecventa bolilor cardiovasculare i-a determinat pe Wald si Law sa propuna un Polypill, o pastila zilnica care sa contina aceste doua componente pe langa inhibitorul ACE, diuretic, blocator beta si acid folic. Acestia sustin ca o administrare a unei pastile Polypill intregii populatii ar reduce mortalitatea cu 80%, ca urmare a bolilor cardiovasculare. Trebuie mentionat ca aceasta este pur teoretic, deoarece pastila Polypill nu a fost testata in experimente clinice.

Tratamentele medicamentoase se axeaza predominat pe simptome. Totusi, in timp, tratamentele care se concentreaza pe scaderea procesului de evidentiere a aterosclerozei, in comparatie cu simpla tratare a simptomelor aterosclerozei, s-au dovedit prin experimentele clinice a fi mult mai eficiente.

In concluzie, cheia spre o abordare mult mai eficienta a fost mai buna intelegere a naturii subtile si raspandite a bolii si combinarea strategiilor multiple de tratare diferite, nu numai bazarea pe una sau cateva abordari. In plus, pentru aceste abordari, comportamentele privind transportarea lipoproteinelor, care s-a dovedit a avea mult mai mult succes, adoptand strategii combinate de tratament mult mai agresive au avut rezultate mai bune, atat inainte cat si dupa aparitia simptomelor la indivizi. Totusi, tratarea persoanelor asimptomatice ramane controversata in randul specialistilor.

Studii recente

Un indiciu al rolului HDL asupra aterosclerozei a fost varianta genetic umana neobisnuita al proteine HDL, Apo-A1 Milano. Un experiment pe termen scurt utilizand HDL Apo-A1 Milano uman bacterian sintetizat la persoanele cu angina instabila produce o reducere importanta a volumului placii coronare in doar 6 saptamani fata de cresterea volumului placii la cei carora li s-a administrat aleatoriu placebo. Experimentul a fost publicat in JAMA la inceputul lui 2006. Studiile in curs incepand cu anii 90 pot fi exprimate in experimente clinice pe indivizi probabil abia in 2008. Acestea pot utiliza direct HDL Apo-A1 Milano sintetizat. Sau pot utiliza metode de transfer al genelor pentru a depasi abilitatea de sintetiza Apo-A1 Milano HDLipoprotein.

Metodele de crestere a concentratiile particulelor de lipoproteina cu o densitate ridicata, care in unele studii pe animale regreseaza sau indeparteaza ateroamele, sunt in curs de cercetare.

Niacina are efecte care ridica nivelul de HDL (pana la 10 - 30%) si a scos la iveala parti bune ale experimentului clinic in Proiectul medicamentelor coronare fiind adesea utilizat in combinatie cu agenti lipoproteinici pentru a imbunatati eficacitatea schimbului de lipoproteine. Totusi, majoritatea indivizilor au simptome neplacute cu reactii de agitatie pe termen scurt, in special la inceput, astfel ca consultarea oferita de catre un medic cu o experienta de succes in implementarea niacinei, o selectare atenta a marcii, strategia de dozare etc. sunt de obicei decisive in cazul unei reusite.

Totusi, un HDL crescut in orice mod nu este neaparat benefic. Spre exemplu, medicamentul torcetrapib este cea mai eficienta substanta cunoscuta in momentul de fata pentru a ridica nivelul de HDL (pana la 60%). In experimentele clinice, acesta a marit rata deceselor cu 60%. Toate studiile cu privire la acest medicament au fost oprite in decembrie 2006.

Experimentul ERASE este unul nou si promitator in ceea ce priveste cresterea HDL-ului.

Experimentul ASTEROID utilizeaza o doza ridicata de rouvastatin, statina cu cel mai mare record al relatiei doza/reactie (atat pentru LDLipoproteins cat si pentru HDLipoproteins.) A descoperit reducerea placii (intima + volum media). Cateva experimente aditionale de tratament/placebo cu rouvastatina pentru evaluarea altor rezultate clinice sunt in plina desfasurare.

Actiunile macrofagelor duc la progresia placii aterosclerotice. Imunomodularea aterosclerozei este termenul pentru tehnicile care moduleaza functia sistemului imunitar pentru a suprima actiunea acestei macrofage. Imunomodularea a fost utilizata cu succes atat in experimentele pe soareci cat si in cele pe iepuri din 2002. Planul pentru experimentul pe indivizi, proiectat pentru a fi realizat in 2008, este in curs de dezvoltare.

Cercetarile asupra exprimarii genetice si a mecanismelor de control sunt in curs de realizare. Printre subiecte se numara:

• PPAR este important in producerea si functionarea zaharului din sange si a variantelor de lipoproteine;
• Multiple variante de proteine care formeaza particulele de transport al lipoproteinele.

Unele studii controversate au aratat ca legatura dintre ateroscleroza si prezenta catorva nanobacterii diferite in artere, ex. Chlamydophila pneumoniae, nu au avut succes in imbunatatirea rezultatelor, desi experimentele asupra tratamentelor cu antibiotice sunt eficiente in suprimarea cresterii sau omorarii acestor bacterii.

Abordarile imunomodulare de mai sus au perspective mult mai ridicate in obtinerea unor rezultate bune deoarece se refera la reactii firesti ale gazdei care promoveaza ateroscleroza.

Bibliografie generala

• Stevens RJ, Douglas KM, Saratzis AN, Kitas GD (2005). 'Inflammation and atherosclerosis in rheumatoid arthritis'. Expert reviews in molecular medicine 7 (7): 1-24. doi:10.1017/S1462399405009154. PMID 15876361. Retrieved on - .
• Mol, A (2002). The Body Multiple: Ontology in medical practice. London: Duke University Press.