Formularea comprimatelor - medicamente

Formularea comprimatelor - medicamente

Formularea comprimatelor are ca obiectiv alegerea proprietatilor corespunzatoare fizico-chimice si biofarmaceutice ale substantei medicamentoase, excipientilor, substantelor ajutatoare si a ambalajelor, precum si a variabilelor tehnologice, prin care li se confera caracteristicile datorite acestui tip de forma farmaceutica. Acestea se refera la identitaea si continutul medicamentos pe doza unitara, calitatile fizice ale comprimatului ( aspect, rezistenta mecanica), stabilitatea fizico-chimica a substantei medicamentoase incorporate, puritatea microbiologica, chimica si fizica, fiind capabile ca prin administrare pe calea de administrare sa cedeze la locul de absorbtie substanta activa cu viteza dorita, integral, asigurand eficienta terapeutica in conditii de siguranta clinica.

Conferirea proprietatilor dorite ale comprimatelor poate fi facuta prin utilizarea unui numar de factori, de variabile de formulare si tehnologice. Efectul lor asupra caracteristicilor comprimatelor este adeseori conflictual. O proprietate fizica esentiala o reprezinta rezistenta mecanica, pe care, printre altele o asigura o forta de comprimare ridicata, dar totodata ele trebuie sa se dezagrege rapid in cazul medicamentelor cu cedare imediata pentru a elibera substanta medicamentoasa spre a se dizolva si absorbi, proprietate care este conferita, printre altele, de excipienti care nu favorizeaza o rezistenta mecanica ridicata. De fapt in formulare este nevoie sa se faca cel mai mult compromis pentru a obtine calitatea ceruta de normele de calitate in conditiile complexe date de factorii care intervin. De aceea incercarile empirice de formulare nu pot oferi solutia cea mai buna pentru formulare, fiind necesare proceduri matematice de optimizare.

Comprimatele pot avea destinatii diferite de utilizare, iar modul lor de preparare difera. Aceste realitati au dus la o clasificare diferita, ceea ce face ca si formularea lor sa  prezinte anumite particularitati. O mare categorie de comprimate este cea a celor cu cedare imediata, iar o a doua a medicamentelor cu cedare modificata ( prelungita, sustinuta) si controlata. In categoria medicamentelor cu cedare imediata exista comprimate acoperite si comprimate neacoperite. Comprimatele neacoperite pot fi destinate uzului intern ( orale, bucale, sublinguale, masticabile, efervescente), uzului extern (vaginale, pentru inhalatii, pentru solutii de uz extern), sau uzului parenteral ( pentru solutii hipodermice). Comprimatele acoperite pot avea un invelis gastrosolubil sau gastrorezistent ( enterosolubil).

Indiferent de modul de preparare, comprimatele obisnuite, conventionale, neacoperite, de uz oral, contin cateva categorii de excipienti cu ajutorul carora se pot formula si prepara: diluanti, lianti, dezagreganti, lubrifianti. Acestora li se adauga su alte cateva categorii, uneori puternic diferentiate dependent de destinatia speciala de utilizare a comprimatului respectiv.

I..2.2. Excipienti utilizati in obtinerea formelor farmaceutice cu cedare conventionala:

Diluanti

Diluantii se asociaza intr-un comprimat atunci cand cantitaea de substanta medicamentoasa se foloseste intr-o doza foarte mica, spre a putea prepara un comprimat de marime convenabila. Diluantii trebuie sa fie excipienti inerti chimic di fiziologic, netoxici si cu proprietati bune de compresibilitate si compactibilitate. Uneori rolul de diluant se combina si cu o alta proprietate, cum ar fi cea de dezagregant.

Excipientul diluant cel mai folosit este α-lactoza. Se poate folosi ca lactoza anhidra sau hidratata, precum si un sortiment aglomerat obtinut din lactoza monohidratata prin aerosolizare-uscare (atomizare, spray dried) in care este asociata cu 10% material amorf. Lactoza este solubila in apa, dar lent. Este stabila si nereactiva, sedi poate da o reactie de culoare bruna cu substante cu grupari aminice (reactia Maillard), in special forma hidratata. Lactoza anhidra are proprietati corespunzatoare de coenzima, dar curgerea estemai dificila. Lactoza obtinuta prin aerosolizare (atomatizata) are proprietati bune de curgere, dar necesita lianti. Un sortiment obtinut din lactoza cristalizata si amorfa, Fast Flo, poseda bune proprietati de compresibilitate si dizolvare. Lactoza confera duritate ridicata comprimatelor in care se asociaza in proportii suficient de mari.

Amidonurile pot fi utilizate si ele ca diluanti, desi in principal asocierea lor la comprimate se face pentru efectul lor dezagregant, precum si liant. Amidonurile contin de regula un procent de 11-14% umiditate. Un amidon de porumb, partial hidrolizat destinat comprimarii directe, Sta-Rx, are proprietati bune de curgere, comprimare si dezagregare. Unele amidonuri hidrolizate, Emdex si Celutab, contin cca 90% glucoza, 3-5% maltoza si cantitai mici de polizaharide, confera gust placut, au bune proprietati de curgere si dau o rezistenta mecanica mare.

Manitolul a dobandit o utilizare extinsa in formularile de comprimate bucale, comprimate pentru supt sau cpmprimate masticabile. Are o putere de indulcire de 72% din cea a zaharului. Este necalorigen. Caldura de dizolvare este negativa lasand o senzatie de racorire. Solubilitatea in apa este 1:5,5. este nehigroscopic. Proprietatile de curgere sunt slabe si necesita asocierea cu lubrifianti in cantitati mari.

Sorbitolul este un izomer optic al manitolului. Spre deosebire de acesta este higroscopic.

Zaharul se foloseste ca diluant, in cantitai moderate. Este usor higroscopic. Are proprietati adezive de matrita si ponsoane. Dezagregarea este prelungita in prezenta sa. In unele sortimente se asociaza cu alti excipienti: Sugartab (90-93% zaharoza si 7-10% zahar invertit); Di-Pac (97% zaharoza si 3% dextrine modificate); Nu-Tab ( 95% zaharoza, 4% zahar invertit si 0,1-0,2% amidon de porumb si stearat de magneziu). Aceste varietati se folosesc la comprimare directa pentru comprimate bucale sau perorale.

Celuloza microcristalina cunoscuta sub numele de Avicel se foloseste in comprimarea directa. Sortimentul PH 101 (pulbere) si PH 102 (granule) au o curgere buna, si confera rezistenta mecanica suficienta, bune proprietati liante si dezagregante totodata. Se asociaza cu lubrifiant.

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

Unele saruri anorganice se folosesc ca diluanti: carbonatul de calciu, fosfatul dicalcic, fosfatul tricalcic, carbonatul de magneziu, clorura de sodiu. O utilizare mai frecventa o are fosfatul dicalcic dihidratat, insolubil, cu o curgere si stabilitate buna, dar cu caracteristici slabe de comprimare. Este usor alcalin. In unele sortimente exista asocieri?: Emcompress A(fosfat dicalcic 80-95%, asociat cu amidon, stearat de magneziu, celuloza microcristalina si Primojel-amindonglicolat de sodiu) pentru a imbunatati comprimarea si dezagregarea.

Excipientii solubili precum si triturariile unor substante medicamentoase cu acestia ( digoxina cu lactoza) cresc viteza de dizolvare a substantei medicamentoase greu solubile.

Lianti

Excipientii lianti sau aglutinanti se folosesc pentru a mari coeziunea particulelor pulberii in vederea formularii granulelor si pentru a creste coeziunea particulelor in timpul comprimarii. Alegerea liantului se face in functie de compatibilitaea cu componentii formulei, capacitatea de legare, fara a intarzia prea mult dezagregarea. In granularea umeda se folosesc sub forma dispersiilor lor in apa (mucilagii).

Guma arabica in solutii apoase de 10-25% este bun liant, dar confera rezistenta mecanica crescuta comprimatelor si poate prelungii dezagregarea dupa pastrarea comprimatelor un timp.

Tragacanta se poate asocia sub forma de pulbere, iar umectare se face cu apa.

Zaharul se foloseste ca sirop in concentratie de 50-65%. Comprimatele au rezistenta mecanica buna, dar sunt friabile.

Gelatina este un liant corespunzator. Se foloseste sub forma de solutii apoase calde spre a preveni gelificarea la rece. Prepararea mucilagiului se poate face usor, iar rezistenta mecanica pe care o confera comprimatelor este buna, fara a intarzia dezagregarea in timp. In concentratii mari, creste rezistenta mecanica si timpul de dezagregare. Se pot folosi si solutii (alcoolice de gelatina cu pH=2 sau pH=11 dar procedeul de preparare este mai complicat.

Coca de amidon are capacitate coeziva redusa, ceea ce face ca dezagregarea comprimatelor sa fie rapida. Se poate folosi amidonul sub forma de pulbere, legarea fiind asigurata de adaugarea de apa calda sau vapori de apa, dar formarea granulelor este mai dificila in acest mod. Asocierea mucilagiului de gelatina la coca de amidon creste capacitatea de coeziune a particulelor si rezistenta mecanica a comprimatelor.

Derivatiii de celuloza : metilceluloza, carboximetilceluloza sodica si mai ales hidroxipropilmetilceluloza sunt polimeri hidrosolubili care au o buna capacitate de legare a pulberilor in granule. Sunt preferabili derivatii lor naturali. Este necesara cunoasterea tip[ului, a gradului de polimerizare, deoarece vascozitatea sortimentelor difera. Hidroxipropilmetilceluloza se dizolva in clorura de metilen sau amestecuri hidroalcoolice. Etilceluloza se foloseste ca solutie alcoolica 0,5-2%.

Polivinilpirolidona este utilizata atat ca solutie apoasa cat si ca solutie alcoolica. Solutiile alcoolice se folosesc la granularea substantelor sensibile la umiditate. Granularea se face usor, uscarea este rapida iar comprimarea usoara. Rezistenta mecanica a comprimatelor este insa destul de mica.

Dezagreganti

Dezagregantii au rolul de a invinge forta de coeziune a materialului conferita prin comprimare si prin prezenta excipientilor lianti, in scopul eliberarii continutului medicamentos in stomac dupa inghitirea comprimatului, sau in apa inaintea administrarii. Dezagregantii se adauga amestecului de pulberi inainte de granulare (intragranular) sau granulelor inainte de comprimare( intergranular)sau in ambele faze. Dupa mecanismul prin care actioneaza se disting cateva categorii de dezagreganti:accentuarea fortelor capilare de incorporare a apei in comprimat, umflare in contact cu apa, eliberare de gaze, topire la temperatura corpului, actiunea unor enzime. Dezagregantii care actioneaza prin favorizarea efectelor capilare dizolva puntile agentului liant din reteaua capilara dintre granulele comprimatului si reduc tensiunea superficiala. In acest fel favorizeaza patrunderea apei in in structura poroasa a comprimatului, prin forte capilare, care determina dezagregarea acestuia. Cei mai utilizati  dezagreganti de acest tip sunt amidonurile. Adaugarea amidonului se face in proportie de 5-20% din masa comprimatului. Este avantajos pentru grabirea dezagregarii, ca din cantitatea totala sa se adauge 25-30% intragranular. Amidonul intragranular asigura dezagregarea comprimatului, iar cel intragranular asigura dezagregarea granulelor eliberand particulele substantei medicamentoase. Imbibarea amidonului la temperatura corpului are un rol minor in dezagregare, intrucat umflarea amidonului incepe la temperaturi peste 40^oC. amidonul formeaza cu apa legaturi de hidrogen, ceea ce favorizeaza patrunderea in comprimat. Se pare ca actiunea de dezagregare optima se realizeaza atunci cand granululele de amidon formeaza un film in jurul aglomerarilor de particule ce constituie granulatul. Concentratii mai mari de amidonpot reduce timpul de dezagregare, dar scade rezistenta mecanica a comprimatului. De aceea se cauta o concentratie optima in formulare.

Unii derivati de amidon au proprietati dezagregante superioare, fiind numiti si superdezagreganti. Asa sunt sunt sortimentele de Primojel ( aminoglicolat de sodiu); Explotab(carboximetil amidon); Crosspovidone (polivinilpirolidona reticulara). Imbibarea comprimatelor care contin amidon se face cu o crestere de volum de 20-25% in timp ce aceste amidonuri modificate isi modifica volumul cu apa pana la 200-300%.

Dezagregantii care se imbiba si isi maresc volumul in prezenta apei se folosesc in concentratii reduse pentru a nu intarzia dezagregarea din cauza vascozitatii prea mari care se realizeaza in jurul comprimatului si in interiorul hidratant al acestuia. Din aceasta categorie se folosesc carboximetilceluloza sodica si s-au folosit in mai mica masura si agarul, tragacanta, alginatul de sodiu.

Dezagregantii generatori de gaz se folosesc pentru dezagregarea rapida a comprimatelor cand alti dezagreganti nu au dat rezultate satisfacatoare, sau au in formularea comprimatelor solubile (comprimate efervescente). Utilizarea lor este conditionata de o umiditate redusa in timpul prepararii (atmosfera cu umiditate controlata, sub 20% u.r.) si conservarii comprimatului. Cei mai obisnuiti sunt amestecurile de acid citric cu bicarbonat de sodiu sau alti carbonati, in raporturi stoechiometrice intre ei si proportii diferite in comprimate.

Unii dezagreganti actioneaza prin simpla dizolvare in apa, sau prin topire la temperatura corpului. In anumite cazuri se asociaza enzime care rup liantul: amilaze pentru amidon, celulaze pentru derivatii de celuloza, hemicelulaze pentru gume, proteaze penrtu gelatina, invertaza pentru zaharoza, dar utilizarea acestora este redusa.

Lubrefianti

Denumirea de lubbrefianti se da excipientilor care micsoreaza adeziunea dintre comprimat pe o parte si matrita si ponsoane pe de lata parte, precum si intre granulele care alimenteaza matrita, micsorand frecarea dintre acestea. De fapt in toate cazurile are loc o micsorare a fortelor de frecare fapt pentru care unii ii denumesc agenti antifrictionali. O impartire a lubrefiantilor se poate face in :

• Lubrefianti propriu-zisi, care micsoreaza frecarea suprafetei laterale a comprimatului de matrita si favorizeaza eliminarea comprimatului
• Antiaderenti, care micsoreaza lipirea materialului de comprimat de ponsoane si matrita
• Glisanti, care imbunatatesc curgerea granulatului in matrita

Lubrefiantii (stearatul de magneziu, uleiurile minerale) actioneaza printr-un mecanism diferit. Uleiul mineral(ulei de vaselina) actioneaza prin separarea suprafetelor care vin in contact intre care se manifesta adeziunea, printr-un film lubrifiant lichid. Stearatul de magneziu actioneaza printr-o lubrefiere marginala, manifestata prin adeziunea gruparilor polare ale moleculei de peretii matritei, iar cu lanturile hidrocarbonate spre material. Eficienta lor este mai mare decat a lubrifiantilor lichizi, deoarece adeziunea gruparii polare fata de matrita metalica este mai puternica. Lubrefiantii tind sa egalizeze distributia presiunii de compriomare in masa comprimatului. Eficienta lor este determinata de un grad de dispersie avansat al particulelor. Intrucat sunt hihigrofobi, prelungesc timpul de dezagregare al comprimatelor si timpul de dizolvare al substantei medicamentoase. De aceea nu se recomanda sa depaseasca anumite proportii in comprimat. Acidul stearic, stearatul de magneziu, stearatul de calciu se folosesc in concentratii de 0,1-0,25% si nu vor depasi concentratia de 1%. Parafina lichida cu vascozitate mica si uleiurile hidrogenate se pot folosi ca lubrefianti, fara fata de cei solizi, necesitand in plus dispersarea prin intermediul unui solvent organic volatil.

Talcul si dioxidul de siliciu coloidal (Aerosoli) si un silicoaluminat de sodiu hidratat (Cab-O-Sil) sunt folositi ca agenti glisanti pentru usurarea curgerii granulatului din palnia de umplere in matrita. Sortimentele de talc cu particule mari sunt abrfazive. Concentratiile lui nu cor depasi 3%.

Se folosesc si amestecuri de excipienti cu rol lubrifiant si glisant: talc + stearat de magneziu (9:1); talc + aerosil + stearat de magneziu ( 8:1:1); talc+ alcool etilic (9:1).

Lubrefiantii solubili  se folosesc in cazul comprimatelor solubile, cum sunt comprimatele efervescente. Laurilsulfatul de sodiu sau cel de magneziu au bune proprietati de curgere, favorizeaza dezagregarea, nu influienteaza negativ rezistenta mecanica. Ei se adauga si la celelalte comprimatela care se folosesc lubrifianti insolubili, pentru a contracara efectul hidrofobizant al stearatului de magneziu. Polietilenglicolii (PEG 400, PEG 600) se folosesc sub forma de pulbere fina ca lubrefianti solubili; ei au o putere lubrefianta mai redusa decat a unor concentratii egale de stearil. Se mai poi folosi benzoatul de sodiu si esteri ca triacetatul de gliceril.

Coloranti

Colorantii ajuta la identificare a produsului medicamentos si la imbunatatirea aspectului, dar creeaza numeroase probleme tehnologice legat de distributia lor neuniforma a comprimatelor. Numarul lor este restrans. Se pot folosi numai coloranti admisi de organismele sanitare autorizate (ANM). Exemple: sintetici:amarant, eritrozina, tartrazina, albastru briliant, indigotina; naturali:antocianina, beta caroten, acid carminic, riboflavina. Incorporarea colorantilor solubili in apa se fdace in lichidul de granulare. In cazul comprimatelor acoperitelor acoperite se prefera pigmentii. Acestia se incorporeaza solizi, prin dispersare, sau adsorbiti pe hidroxidul de aluminiu.

Aromatizanti

Se folosesc la prepararea comprimatelor bucale, a celor pentru supt sau a celor masticabile. Se incorporeaza sub forma de solutii alcoolice sau pulberi despersate pe talc, sau pulberi alcatuite din microcapsulele acestora. Se folosesc uleiuri volatile ca atare sau microcapsulate, sau aromatizanti sintetici. Cantitatea in care se adauga este cca. 0,25%. Cantitati maimari pot influienta negativ curgerea. Se evita uleiurile volatile bogate in terpene datorita oxidarii llor usoare.

Edulcoranti

Se asociaza compimatelor destinate mentinerii in gura mai mult timp: bucale, de mestecat, de supt. Se folosesc edulcoranti naturali:zaharul, lactoza, manitolul, sorbitolul; sau sintetici: zaharina, ciclamatul de sodiu, aspartamul. ;a falosirea zaharinei care are o putere de indulcire de 500 de ori mai mare decat a zaharului, apare un gust amar dupa prima senzatie de dulce, la unele persoane(20% din populatie). Acest neajuns se poate corecta prin asociere ciclamat de sodiu:zaharina sodica (9:1), sau prin asociere de 1% clorura de sodiu la zaharina. Ciclamatii se pot folosi in concentratii de pana la 2%. Puterea edulcoranta este de 30 de ori mai mare decat a zaharului. Aspartamul se foloseste mai nou, are putere de indulcire de 250 ori mai mare decat a zaharului, dar este instabil in prezenta umiditatii.

Umectanti

In comprimatele care contin substante medicamentoase greu solubile in apa si higrofobe se adauga tensioactivi pentru actiunea lor umectanta. Se folosesc laurilsulfatul de sodiu 0,25%, Tween 80,01%.

Excipienti pentru comprimare directa

Excipienti pentru comprimare directa intrunesc proprietati multiple: diluant-liant-dezagregant. Ei sunt excipienti unitari, fie produse co-procesate, alcatuite din mai multi excipienti prelucrati impreuna sprea a intruni proprietatile mentionate.

• Celulozici, amidonuri: celuloza microcristalina (Avicel PH101, Avicel PH 102), celuloza pulverizata (Elcema); amidon pregelinizat; amidon modificat
• Saruri anorganice de calciu: fosfat dicalcic dihidratat (Emcompress, Di-Cafos, Di-Tab); fosfat dicalcic anhidru (Emcompres anhidru, Di-Cafos AN, A-Tab); fosfat tricalcic (Tri-Cafos A, Tri-Tab); sulfat de calciu dihidratat (Compactrol)
• Glucide, polioli (fara lactoza): zahar compresibil (Di-Pac,Sugartab); Dextrates compresibil (Emdex); sorbitol, manitol
• Lactoze: lactoza hidratata (α lactoza monohidrata, Pharmatoze); lactoza hidratata aglomerata (Pharmatose DCL 15, Tabletose); lactoza hidratata spray-dried (Pharmadose DCL 11, Fast-Flo lactulose); lactoza α anhidra (Pharmatose DCL21; Anhydrous lactose)

• Produse co-procesate: Ludipress (BASF) (93% α lactoza monohidrata, 3,5% polivinilpirolidona, 3.5% crospovidone); Cellactose (Meggle) (75%  α  lactoza monohidratata, 25% celuloza pulverizata); Pharmadose DCL40 (DMV) (95% α lactoza anhidra, 5% lactitol).

Acestor excipienti le se adauga uneori superdezagreganti: sodiu starch glicolate (Primojel, Explotab); croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol; Primellose); crospovidone (Poliplasdone)

Exemple de formulari cu excipienti pentru comprimate directa:

• Substanta medicamentoasa X, lactoza 10 mesh, lactoza α anhidra aa ad 95,3, crospovidone 4, Aerosil 0,2 , stearat de magneziu 0,5
• Lactoza medicamentoasa X, lactoza spray-dried, lactoza 100 mesh aa ad 95,3 , Primojel sau Aerosil 0,2 , stearat de magneziu 0,5
• Substanta medicamentoasa X, lactoza 100 mesh ad 96,5, amidon glicolat de sodiu 2,5 , Aerosil 0,2 , stearat de magneziu 0,5

In formulele de mai sus se poate observa proportia X de substanta medicamentoasa care asociata cu excipientii mentionati poate fi comprimat direct.