Etapele farmacocinetice - distributia medicamentelor

ETAPELE FARMACOCINETICE - DISTRIBUTIA MEDICAMENTELOR

In aceasta etapa farmacocinetica are loc transportul medicamentelor in sange si difuziunea in tesuturi, in diferitele compartimente ale organismului, in functie de proprietatile fizico-chimice ale medicamentelor si de diferiti factori fiziologici.

Distributia medicamentelor se face in trei compartimente:

in sistemul vascular (intravascular)

in compartimentul extracelular (extracelular)

in celule (intracelular)

Distributia poate fi uniforma sau neuniforma in functie de acumularea in diferite tesuturi.

In organism, substantele medicamentoase se distribuie in urmatorele compartimente:

intravascular: V_d 3 l sau 0,041 l/kg (greutatea medie a unui individ fiind de 70 kg);

extracelular: V_d 12 l sau 0,16-0,18 l/kg;

intracelular (cand substanta difuzeaza si prin membranele celulare si se distribuie in lichidul total din organism V_d 42 l sau 0,61l/kg);

1. Factorii care influenteaza distributia medicamentelor

Proprietatile fizico-chimice ale medicamentului reprezinta un factor determinant al distributiei, aceasta depinzand in mod nemijlocit de liposolubilitate, de caracterul acid sau bazic exprimat prin pK_a, de dimensiunea moleculelor, de starea de agregare a substantei, toate aceste caracteristici influentand trecerea medicamentului prin peretii capilarelor.

Legarea de proteinele plasmatice este unul din factorii care poate limita cinetica distributiei in anumite conditii:

proportie mare de molecule legate de proteinele plasmatice (care sa  depaseasca 80%);

distributie limitata a medicamentului, ceea ce determina stocarea de cantitati mari in plasma;

afinitate pentru proteinele plasmatice superioara afinitatii pentru alte tesuturi, ceea ce asigura retinerea medicamentelor in plasma.

Exemple: fenilbutazona, anticoagulantele orale, substante care se leaga de proteinele plasmatice in proportie mai mare de 98%, avand o afinitate fata de acestea mai mare decat fata de proteinele tisulare.

In forma legata, medicamentele nu pot difuza in tesuturi, sunt inactive si nu pot filtra glomerular, deci nu se pot elimina renal. In realitate, daca nu sunt respectate conditiile mai sus mentionate, legarea de proteine nu influenteaza difuzarea tisulara si eliminarea, deoarece este un fenomen reversibil, foarte dinamic, forma libera fiind in echilibru cu cea legata.

Un numar mic de medicamente (de exemplu: fenilbutazona, tolbutamida), administrate in doze uzuale, realizeaza concentratii plasmatice apropiate de cele necesare saturarii locurilor de legare de pe suprafata proteinei. De aceea, in cazul folosirii dozelor terapeutice obisnuite substanta legata aproape in totalitate de proteine persista cateva zile in plasma; pentru doze terapeutice mari, care depasesc capacitatea maxima de legare, concentratia plasmatica a moleculelor creste, acestea difuzand in tesuturi, eliminandu-se in cateva ore. Medicamentele pot concura pentru locurile de legare, avand loc astfel interactiuni de deplasare.

Diferentele de concentratie a medicamentului in diferite tesuturi si organe se datoreaza vascularizatiei diferite a organelor: tesuturile cu o irigatie sanguina bogata capteaza in unitatea de timp cantitati mai mari de medicament, echilibrul intre concentratia sanguina si tisulara stabilindu-se mai repede.

Raportul dintre solubilitatea in apa si lipide a substantelor (coeficientul de partitie) are un  rol important in distributia acestora. Substantele lipotrope patrund usor in celule si se acumuleaza in tesuturile bogate in lipide.

pH-ul local poate influenta repartizarea medicamentelor prin modificarea ionizarii substantelor (conform ecuatiei Henderson - Hasselbach).

Procesele de transport activ din anumite celule pot sa duca la concentrarea medicamentului in organele de excretie (rinichi, ficat). Placenta  - pe langa modalitatile fizico-chimice poate fi strabatuta de diferite substante datorita unor sisteme transportoare care usureaza patrunderea lor in organismul fatului.

Permeabilitatea capilara poate sa difere considerabil de la un organ la altul, contribiund la repartizarea inegala a medicamentelor.

Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, in ficat sangele vine in contact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce usureaza schimburile si permite chiar moleculelor mari sa parasesca cu usurinta vasele.

Capilarele glomerulare sunt prevazute cu pori largi care permit filtrarea si trcerea in urina a moleculelor cu masa moleculara pana la 50000.

In cazul SNC, trecerea din sange in tesut se face cu greutate, datorita barierei hemato-encefalice, formata din celule endoteliale, putin permeabile. In plus, teaca mielinica intarzie patrunderea medicamentelor in substanta alba. In SNC trebuie subliniata existenta celulelor gliale (fiecare neuron fiind inconjurat de cca. 6 nevroglii), avand rol de protectie si de suport al neuronilor. Celulele gliale sunt situate intre neuroni si capilarele sanguine, intervenind in nutritia neuronilor prin transmiterea catre acestia  a substantelor provenite din capilare.

In general, pot patrunde in creier medicamentele liposolubile, dar difuzarea moleculelor polare, hidrosolubile este mult limitata (de exemplu, compusii cuaternari de amoniu). Aceste molecule polare pot traversa bariera hemato-encefalica folosind mecanisme transportoare active specifice (pentru glucoza, hexoze, aminoacizi, medicamente cu structura chimica asemanatoare compusilor fiziologici).

Bariera hemato-placentara este o membrana lipidica cu pori largi, care permite trecerea unor medicamente de la mama la fat  determinand aparitia unor nivele tisulare de medicament la fat care pot avea uneori consecinte teratogene.

Fixarea de proteinele tisulare sau inglobarea prin alte reactii chimice in constituentii tisulari pot duce la depozitarea si acumularea de medicamente in oase (tetraciclinele) sau in fanere (arsenul).

Medicamentele depozitate in tesuturi se afla deseori in forma inactiva, fiind dispersate in locuri de fixare silentioase sau mute, in acest caz depozitarea fiind o modalitate de terminare a efectului, sustragand substanta activa de la locul de actiune.

Cand legarea in tesuturi este reversibila si moleculele sunt in echilibru cu cele din plasma, scaderea concentratiei plasmatice, ca urmare a epurarii medicamentului, duce la mobilizarea depozitului - efectul biologic fiind prelungit. Depozitarea poate avea unori consecinte toxice locale sau poate sustine o intoxicatie cronica.