ENDOMETRUL - histologia Endometrului, fiziologia transformarilor endometrice

ENDOMETRUL

1. Histologia Endometrului

Endometrul este o forma de tesut mezenchimal specializat caracterizat printr-o labilitate remarcabila, o sensibilitate speciala la hormonii ovarieni si o mare capacitate de regenerare (Novac).

Endometrul tapeteaza cavitatea uterina si prezinta jonctiune cu mucoasa canalului endocervical la nivelul orificiului intern; localizarea exacta a jonctiunii variaza in raport cu mai multi factori, dintre care cei mai importanti sunt: varsta, statusul hormonal, numarul de sarcini. Poate exista de asemenea o zona de tranzitie.

Grosimea endometrului variaza intre 2-9 mm in functie de etapele ciclului uterin.

Endometrul este format din:

epiteliul: de suprafata format din celule cubo-cilindrice (cu citoplasma bogata in mucopolizaharide, glicogen, lipide si enzime), rar ciliate. Celulele sunt asezate pe o subbazala care le separa de corion. Nucleul acestor celule este rotund, hipercromatic, uniform ca dimensiune, cu margine bine conturata si fara nucleol vizibil. Acest epiteliu ia parte la formarea glandelor uterine (putin numeroase inainte de pubertate, numeroase la femeia adulta si absente dupa menopauza);

corion: format din tesut conjunctiv lax. Caracteristic este faptul ca mucoasa se sprijina direct pe stratul muscular al uterului (miometrul) fara interpozitie de submucoasa.

Endometrul este alcatuit din 3 zone:

stratul superficial (compacta) ce delimiteaza cavitatea uterina este strabatut de portiunea ingustata a glandelor uterine prin care ele se deschid in lumenul uterin.

stratul mijlociu (spongioasa) caracterizat prin prezenta portiunilor dilatate ale glandelor uterine si vase foarte dilatate.

stratul profund, bazal, subtire, in care se termina in fund de sac glandele uterine, in contact direct cu miometrul. Acest strat ramane indiferent la toate modificarile ciclice; pe seama sa se va reface mucoasa dupa eliminarea celorlalte straturi in faza distructiva a ciclului menstrual. Din acest strat bazal se dezvolta si cancerul endometrial, bineinteles in prezenta factorilor cancerigeni.

2. Fiziologia transformarilor endometrice

In perioada genitala activa, endometrul este un tesut constant schimbator, fiind singurul tesut din organism care sufera o necroza fiziologica si se reconstituie din nou, lunar.

Modificarile mucoasei au loc aproximativ la fiecare 28 zile, limitele extreme ale unui ciclu variind intre 21-31 zile.

Caracteristic fiecarei faze a ciclului menstrual este un fenomen dictat de secventa secretorie ciclica a hormonilor gonadotropi hipofizari si consecutiv a hormonilor ovarieni: estrogen si progesteron.

Se considera ca un ciclu menstrual incepe cu prima zi de sangerare uterina si i se disting urmatoarele patru faze:

Faza menstruala: in care au loc procese distructive, dar si reparatorii. Aceasta faza dureaza 3-5 zile (cu variatii intre 2-8 zile) incepand din prima zi a menstruatiei. In aceasta faza au loc doua procese: unul distructiv de eliminare a straturilor functionale ale endometrului si altul reparator, de refacere a mucoasei.

Regresiunea corpului galben, scaderea estrogenilor si progesteronului determina printr-un mecanism neuroendocrin, modificari importante in circulatia stratului functional al endometrului, care are o vascularizatie independenta fata de a stratului bazal. Arteriolele spiralate sufera un proces de vasoconstrictie, care are drept consecinta incetinirea circulatiei in capilare, un reflux venos pana in lacurile venoase si extravazare sanguina. Mucoasa devine sediul a numeroase infarcte, se descuameaza si cade, deschizand vasele venoase, hemoragia menstruala fiind o hemoragie venoasa. Hemoragia reprezinta detasarea partilor superficiale ale endometrului in stadiul progestativ, sub influenta unui joc hormonal reglat de hipofiza si ovar. La sfarsitul menstruatiei, mucoasa uterina este redusa doar la stratul bazal. Proliferarea stratului bazal, alaturi de contractia muschiului uterin, asigura homeostaza uterina si incetarea menstruatiei. Atat proliferarea mucoasei cat si contractilitatea muschiului uterin sunt stimulate de sinteza de estrogeni care incepe o data cu debutul ciclului menstrual. In mecanismul intim al menstruatiei se incrimineaza si rolul prostaglandinelor, care ar antrena vasoconstrictia arterelor spiralate. Determinarile au aratat o concentratie mai ridicata a prostaglandinelor in endometru in faza proliferativa (cele doua tipuri de prostaglandine fiind prezente in concentratii aproximativ egale). Dupa unii autori, necroza endometrului, consecutiva constrictiei, este un proces catabolic, care duce la producerea de toxina menstruala (menotoxina), o proteina care amplifica procesul initial de vasoconstrictie, dar care determina si fenomene toxice generale prin resorbtie.

Faza proliferativa (foliculinica) corespunde primelor doua saptamani ale ciclului, ea coincide cu faza de maturare a foliculului de Graaf, teaca interna secretand intens estrogeni. Imediat dupa menstruatie, mucoasa uterina este foarte subtire (0,5 mm), apoi se ingroasa treptat, ajungand la 2-3 mm catre a 14-a zi a ciclului menstrual.

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

Stratul epiteliului cilindric al mucoasei prolifereaza intens (se observa numeroase mitoze, protoplasma este foarte intens colorata si nu contine glicogen). Ultramicroscopic se observa prezenta a numerosi microvili si cili la nivelul suprafetei apicale si a celulelor secretorii, ca si numeroase organite celulare din citoplasma (mitocondrii, ergastoplasma, aparat Golgi). Tubii glandulari devin foarte numerosi, se alungesc, dar in aceasta faza raman cu aspect de tubi drepti. Stroma, formata din fibre conjunctive si celule fuziforme, creste in inaltime, inconjurand tubii glandulari. Vasele se dezvolta treptat o data cu proliferarea mucoasei. Zona bazala a endometrului si fundurile de sac uterine sunt hranite de catre arteriolele bazale ale endometrului care vin direct din arterele helicine ale miometrului. Straturile superficiale nou proliferate isi dezvolta o retea independenta de a stratului bazal. Arteriolele straturilor superficiale urca din arterele radiate ale miometrului care sunt ramuri din arterele helicine, descriind un traiect spiralat in jurul glandelor. Acestea sunt arteriolele spiralate ale endometrului care prezinta la limita dintre mucoasa si muschi, formatiuni sfincteriene denumite conuri de contact. Arteriolele spiralate se ramifica in doua ramuri terminale care se disperseaza intr-o bogata retea capilara in straturile cele mai superficiale. La acest nivel se constituie lacurile venoase ale lui Keifer, de unde sangele este colectat in venele prevazute cu dispozitive musculare care strabat in profunzime mucoasa, patrunzand in miometru. Faza foliculinica intermediara corespunde perioadei dintre a 12-16-a zi a ciclului si pontei ovulare. Mucoasa uterina isi continua proliferarea, suferind o serie de modificari care fac tranzitia spre faza luteinica: tubii glandulari isi maresc diametrul, devenind sinuosi, iar celulele glandulare se incarca cu glicogen (fenomen caracteristic). Stroma se edematiaza, iar reteaua vasculara devine mai bogata, arteriolele luand un caracter spiralat mai net (Aburel).

Faza secretorie (foliculino-luteinica) corespunde perioadei de dezvoltare a corpului galben, care secreta progesteronul si dureaza intre a 16-26- a zi a ciclului. In aceasta faza mucoasa continua sa prolifereze, sa se ingroase, ajungand pana la 5-8 mm, iar tubii glandulari, foarte numerosi si sinuosi se largesc foarte mult. Caracteristic este ca celulele epiteliale devin secretorii. Celulele glandulare prezinta numeroase granulatii de glicogen. Sub influenta hormonilor sexuali, glicogenul se transforma in mucopolizaharide, care se aduna la polul apical al celulelor, formand o secretie mucicarminofila, ce va fi eliminata in lumenul tubilor. Pe sectiune, peretii tubilor glandulari, datorita spinelor conjunctive acoperite de epiteliu, care proemina spre lumenul glandular, au un aspect caracteristic de 'dinti de fierastrau'. Stroma prezinta si alte modificari: celulele fuziforme se rotunjesc, se maresc, prezinta un nucleu clar si depozite de glicogen, transformandu-se in celule pseudodeciduale (acestea ocupa in special stratul superficial al mucoasei, unde stroma e mai abundenta). In stratul subiacent, reteaua conjunctiva apare mult mai redusa in jurul numerosilor tubi glandulari dilatati si sinuosi pe sectiune mucoasa avand un aspect spongios. In acelasi timp reteaua vasculara devine din ce in ce mai abundenta, iar arteriolele devin mai sinuoase. Ultramicroscopic se constata ca microvilii si cilii descresc ca numar si dimensiuni, iar mitocondriile sunt mult mai numeroase, de 3-5 ori mai mari decat normal. Studii de microscopie electronica au aratat ca endometrul prezinta un fin sistem canalicular nucleolar, cosuletul nuclear (basket).

Faza premenstruala (subfaza ischemica) corespunde ultimelor doua zile ale ciclului ( zilele 26-28 ).

Paralel cu scaderea progresiva a progesteronului, arterele spiralate se contracta si se produce o ischemie urmata de modificari degenerative si necrotice ale endometrului. O crestere in acest moment a nivelului estrogenilor, urmata de dilatatia vaselor sangvine duce la o noua descuamatie a stratului functional, insotita de sangerarea corespunzatoare si deci la inceperea unui nou ciclu menstrual.

Intre celulele stromei endometriale se gaseste substanta fundamentala amorfa si o retea fina de reticulina. Autorii atribuie o importanta deosebita structurii reticulare in diverse stari fiziologice si patologice (1963- J.M.Craig si S. Danziger) folosind 70 de endomiometre provenite din sala de operate, prelucrate la parafina si colorate cu tricrom Masson si impregnarea argentica pentru reticulina. In cancerul de endometru numarul acestor fibre creste, in special la periferia proliferarii tumorale.

Glandele endometrului sunt tubulare, simple sau bifide, marginite de celule epiteliale asemanatoare epiteliului de invelis. Contin pe langa celulele prismatice, unele cu citoplasma mai clara si cu cili. In adenocarcinom numarul celulelor ciliate este foarte redus, acest fapt fiind folosit pentru a face diagnosticul diferential intre adenocarcinom si hiperplazia severa de endometru.

Endometrul este bine vascularizat de vase cu traiect flexuos (arteriolele spiralate ) al caror aspect variaza in raport cu fazele ciclului si care par sa aiba un rol important in declansarea fluxului menstrual.

Inervatia endometrului provine din nervii simpatici si parasimpatici si din fibre senzitive mielinice si amielinice.

La femeia normala, echilibrul intre glande si stroma, vase spiralate si nervii endometrului au o importanta deosebita.

Orice perturbare a acestor elemente determina tulburari si stari patologice.

Endometrul la menopauza reflecta la majoritatea cazurilor incetarea sau diminuarea influentelor hormonale asupra componentelor sale, desi dupa  incetarea ovulatiei menstruatia mai poate fi prezenta cateva luni. In aceasta perioada pot fi individualizate cateva aspecte. De cele mai multe ori endometrul are aspect atrofic, cu mucoasa subtire, glande mici si rare, cu epiteliul cubic sau cilindro-cubic.

Corionul este dens intens citogen, cu zone de fibroza. Uneori se semnaleaza hemoragii prin descoperirea vaselor datorita atrofiei marcate a mucoasei. Uneori din endometru mai ramane doar epiteliul de acoperire si cateva campuri de corion slab citogen.

In alte cazuri e intalnit aspectul de hiperplazie glandulochistica inactiva, cand unele cicluri au fost anovulatorii, imagine la care in alte zone se alatura si aceea de endometru involutiv (glande atrofice cu epiteliu cubic) fara mitoze si fara semne de activitate (corion-fibros). Acest tablou hiperplazie este numit de Novac 'hiperplazie regresiva' .

Tabloul de hiperplazie glandulo-chistica activa este un aspect destul de des intalnit in premenopauza, mai rar semnalat in climacteriu si care denota o activitate estrogenica crescuta. Daca endometrul nu regreseaza in cateva luni, trebuie suspectate mai multe cauze:

existenta unei tumori ovariene functionale;

prezenta unei hiperplazii stromale, corticale, ovariene;

administrarea de estrogeni

sau alaturi de endometrul senil, regresiv, zone de endometru normal, hiperplazie, polipoid.

Prezenta in climacteriu a unui endometru hiperplazic trebuie interpretata mai curand ca o forma atipica a hiperplaziei decat ca fiind determinata de foliculii persistenti.

3. Rolul hiperplaziei endometriale in aparitia cancerului de endometru

Studiul statisticilor releva o legatura de continuitate intre hiperplazia endometrului si cancerul de endometru.

Endometrul este portiunea tractului genital cea mai greu de studiat din punct de vedere al precursorilor malignitatii deoarece leziunea premaligna nu poate fi vizualizata in timpul efectuarii biopsiei si prin faptul ca interpretarea microscopica a leziunilor premaligne este complicata ca urmare a numeroaselor si complexelor aspecte histologice.

In vederea stabilirii histogenezei si comportamentului biologic al leziunilor 'precursori ai malignitatii' au fost luate in consideratie observatiile microscopice care semnaleaza modificarile sincrone in endometrul cu carcinom, investigatii morfologice retrospective intreprinse pe probe biologice prelevate anterior diagnosticului de carcinom endometrial si aspecte prospective rezultate din urmarirea bolnavelor diagnosticate cu leziuni considerate precursori ai malignitatii.

Ansamblul rezultatelor a condus la stabilirea faptului ca adenocarcinomul corpului uterin este precedat in marea majoritate a cazurilor, de o gama larga de modificari epiteliale etichetate histologic sub denumirea de 'hiperplazie endometriala'.

Histologic, hiperplazia endometriala consta in cresterea numarului si/sau a volumului glandelor asociata cu anomalii citonucleare. Se inregistreaza si modificari stromale. Modificarile sunt variate, intensitatea lor fiind dependenta de severitatea leziunii. Gradul severitatii leziunii este evaluat in functie de extinderea urmatoarelor anomalii: modificarea raportului glande/stroma in favoarea glandelor, neregularitatea in arhitectonica glandulara cu instalarea proliferarilor papilifere, sporirea numarului de mitoze, alterarea raportului nucleo/citoplasmatic asociat cu hipercromazie, pierderea polaritatii celulare.

Grade variate de severitate ale acestor modificari mergand de la forme usoare pana la cele mai severe pot fi inregistrate chiar in cadrul unui singur specimen biopsic.

Grupul de lucru al UICC in 1978 a adoptat urmatoarea terminologie si clasificare a leziunilor hiperplazice endometriale:

hiperplazia glandulara chistica (focala sau difuza) se caracterizeaza printr-un numar sporit de glande dilatate sau chistice, tapetate de celule epiteliale a caror inaltime variaza invers proportional cu gradul dilatatiei, glandele mult dilatate fiind tapetate de celule cubice sau turtite. Rareori se semnaleaza celule ciliate. Mitozele sunt prezente, dar nu sunt numeroase si nici atipice. Lumenul glandular contine resturi celulare. Stroma edematiata are depozite hialine si putine celule;

hiperplazia adenomatoasa (focala sau difuza);

atipii citologice, caracterizata histologic printr-un aspect mai proliferativ: glande numeroase, foarte apropiate intre ele (spate in spate), tapetate de celule epiteliale  cilindrice, continand nuclei usor hipercromi, distribuiti la diferite nivele, predominant insa bazali: rareori se remarca proliferari discret papilifere. Glandele sunt inglobate intr-o stroma dens celulara. Sunt prezente frecvente mitoze atat in celulele epiteliale glandulare, cat si in stroma;

cu atipii citologice (usoara, moderata, severa), caracterizata histologic prin particularitatile morfologice mai sus mentionate la care se adauga un grad mai mare de polimorfism nuclear (nuclei hipertrofici, hipercromi, cu nucleoli mariti de volum) si pierderea polaritatii nucleare. In stadii de proliferare mai activasi, in special, in forma focala este prezent epiteliul glandular pluristratificat format din celule epiteliale slab eozinofile.

Hiperplazia adenomatoasa atipica severa a fost echivalata de unii autori cu cancerul 'in situ' al endometrului sau cu stadiul 0 si corespunde adenomului malign descris de alti autori tot ca stadiul 0 al adenocarcinomului.

Carcinomul 'in situ' a fost descris de Hertig si se bazeaza pe prezenta unor celule mari, eozinofile cu citoplasma abundenta. Nucleii sunt palizi cu granule mici de cromatina si membrana nucleara neregulata, plisata, festonata. Nu este prezenta invazia stromala. Adesea leziunea este limitata si multi anatomopatologi cred ca adenocarcinomul endometrial incepe cu o leziune focala a epiteliului glandular. Aceasta clasificare nu este acceptata de toti anatomopatologii care inglobeaza leziunea in hiperplazia severa adenomatoasa.

Relatiile dintre hiperplaziile endometriale si adenocarcinomul endometrial au fost studiate fie retroactiv prin examene histologice repetate la femei cu hemoragii perimenopauzice, fie prospectiv prin biopsii repetate.

Gusberg a studiat biopsiile la 562 femei cu hiperplazie endometriala adenomatoasa si a constatat ca 18% dintre acestea au dezvoltat un adenocarcinom endometrial la 1-30 ani de la diagnosticul initial de hiperplazie adenomatoasa.

Dupa Wentz, 26% dintre femei cu hiperplazie adenomatoasa, 75% cu hiperplazie adenomatoasa atipica si 100% cu cancer 'in situ' vor face un cancer endometrial invaziv in 1-4 ani.

Sherman si Brown care au studiat retroactiv endometre la 135 femei cu cancer endometrial care fusesera biopsiate anterior cu 2-18 ani, au constatat la 72% bolnave cu adenocarcinom endometrial o biopsie antecedenta care arata o hiperplazie adenomatoasa de endometru; 18% au prezentat leziuni stationare sau au involuat.

Deoarece diverse grade de leziuni pot fi intalnite in acelasi endometru, Sherman numeste aceste modificari carcinoame intraepiteliale de endometru cu o subclasificare dupa gravitate in ICE1, care corespunde hiperplaziei adenomatoase, ICE2 care corespunde hiperplaziei adenomatoase atipice si ICE3 care corespunde cancerului 'in situ'.