Cosmeceutice colagenoformatoare; locul si rolul speciei Oenothera biennis intre acestea

Cosmeceutice colagenoformatoare; locul si rolul speciei Oenothera biennis intre acestea

1. Extensina

Extensina este o glicoproteina polimerica, cu o structura foarte asemanatoare colagenului, sintetizata exclusiv de regnul vegetal, si prezenta in unele tesuturi de sustinere ale plantei. Este foarte abundenta in radacina de morcov, de unde a fost izolata si evaluata ca ingredient cosmetic de producatorul francez Provital. Avand doar cativa AA diferiti ca secventa, fata de colagenul uman de tip I, este cunoscuta pe piata producatorilor de cosmeceutice sub denumirea de "colagen vegetal". Totusi, datorita structurii moleculare mare, este controversata posibilitatea penetrarii sa prin piele.

In studiile in vitro, are o activitate colagen-like, dar studiile sunt deocamdata monocentrice, ale producatorului Provital France [28].

2. Beta-glucanul

Beta-glucanii reprezinta o familie de polizaharide constand din unitati de D-glucoza linkate prin legaturi beta. Carbonul linkat variaza in functie de originea biologica a computilor, beta-glucanii fiind componente majore ale peretelui celular al drojdiilor, fungilor, bacteriilor, algelor marine, precum si ale unor cereale, ca orezul, ovazul, fiind parte a endospermului. Tinand cont de sursa naturala a beta-glucanilor, acestia formeaza structuri ramificate distincte, de unde si functiile multiple ale acestora [29] .

Fig 17.  Sectiune prin samanta de orz, cu evidentierea beta-glucanului

Beta-glucanii au fost utilizati pentru prima data ca substante imunostimulatorii, existand la ora actuala suplimente nutritive imunostimulante cu beta-glucan.

In dermato-cosmetologie, laboratoarele Shiseido au raportat pentru prima data efectul antidid al beta-glucanului, prin proprietatea lor de stimulare a sintezei de colagen.

Fig. 18 Ipoteza laboratorului Shiseido privind colagenogeneza indusa de beta-glucan, prin intermediul IL -1 si IL - 6

In ipoteza laboratorului Shiseido, beta-glucanul actioneaza direct pe fibroblast, dar si indirect, pe APC (celule de tip antigen presentig cell). Aceasta teorie este apropiata de primele indicii terapeutice ale beta-glucanilor, cele privind activitatea imunostimulatoare. Aceasta din urma proprietate are drept efectori nespecifici tot celulele de tip APC.

Studii recente dovedesc o stimulare directa a neutrofilelor de catre beta-glucani, iar neutrofilele sunt tot celule din categoria APC, generatoare de citokine precum IL-1 si IL-6.

Beta-glucanii in natura au diferite de linkaje si ramificatii, de unde rezulta si diferente de proprietati fizice, ca si de caracteristici biologice. In cadrul procesului de vindecare tisulara, beta-glucanii intervin in stimularea proliferarii si migrarii fibroblastelor, ca si expresia genica a procolagenului si implicit biosinteza colagenului de catre fibroblast.

Exista si studii recente privind rolul beta-glucanilor ca produs de nutritie hipocolesterolemiant si laxativ, efecte realizate strict prin mecanism fizico-chimic, de modificare a vascozitatii mediului intern. Aceasta proprietate reologica va putea deveni o pista de cercetare in viitor, si pentru tehnologia cosmeceutica.

3. Genisteina

Genisteina este o izoflavona cu structura chimica 4´, 5, 7 - trihidroxiizoflavona, avand proprietati estrogen-mimetice dar si estrogen-modulante, prin capacitatea sa de legare a receptorului estrogenic de tip beta (este o substanta de tip fitoestrogenic) [28].

Fig. 19  Asemanarea dintre genisteina si estradiol, in ciuda faptului ca nu are un nucleu sterolic

Genisteina este principala substanta izoflavonica din semintele de soia - Glycine max, (alaturi de daidzeina, gliciteina), dar si alte specii din familia Fabaceae contin genisteina, explicand efectul estrogen-mimetic al acestora, ca si profilaxia unor cancere estrogen-dependente la populatia asiatica, alimentata predominant cu soia (studii epidemiologice).

Substanta este in curs de evaluare farmacodiamica, pentru ca are capacitatea de a inhiba tirozin-kinaza - enzima atasata diversilor receptori de membrana, inclusiv receptorilor "factorilor de crestere". Prin acest mecanism, substanta are si alte proprietati benefice, dincolo de cele estrogenice, favorabile in pre- si post-menopauza. In plus, si efectul sau antioxidant o recomanda ca substanta cosmeceutica.

In studiile pe modele animale, genisteina este o substanta mult discutata si evaluata pentru capacitatea sa de a reface reteaua de colagen distrusa dupa expunerea la UV. In toate aceste studii pe modele animale, etalonul este acidul trans-retinoic.

4. Extractul de Punica granatum (rodie)

La nivel empiric, inca din antichitate exista evidente privind rolul antiaging cutanat al extractului fructului de rodie. Cercetarile actuale aduc dovezi experimentale in vivo si in vitro, pentru fractiunile apoase preparate din coaja fructului si sucul fermentat, precum si fractiunile lipofile preparate din semintele de rodie [29].

Principalii constituienti bioactivi ai uleiului din seminte si extract din pericarpul de rodie, aflati in studiu pentru efectul lor stimulator al fibroblastilor, sunt:

Ulei din seminte: acizi grasi (trigliceride) 88%

acizi grasi (diacilgliceroli) 7 %

acizi grasi (fosfolipide) 3 %

acid punicic 65%

acid linoleic 7 %

acid docosanoic 1,3 %

acid tetracosanoic 1,4%

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

campestrol 0,1%

stigmasterol 0,1 %

beta-sitosterol 1 %

gama- tocoferol 1 %

17 alfa-estradiol 0,3%

Extract de pericarp : punicalgin, punicalin, acid ellagic, acid galic, quercetina, luteolina, kemferol.

Studii actuale cu extract al semintelor de rodie denota modificari histologice de tip acid retinoic-like, de reconstructie a dermului, cu refacerea retelei de colagen, in cultura de organ. In plus, studiile privind extractul de pericarp de rodie au relevat proliferari fibroblastice, a sintezei de procolagen tip I, si a productiei de MMP-1 (enzima implicata in regenerarea colagenului).

La aceste efecte se adauga si potentialul antioxidativ al extractelor fructului de rodie.

5. Alfa-hidroxiacizii in concentratii mari

Alfa-hidroxiacizii (acidul lactic, acidul glicolic) si sarurile acestora sunt cunoscuti pentru efectul lor hidratant si de peeling superficial (la concentratii scazute), cat si pentru efectul de peeling profund (regenerare epidermala profunda - la concentratii mari, de 70 - 80%). In acesta ultima situatie, tehnica de peeling este realizata in cabinetele dermatologilor specialitti, fiind considerata o "dauna controlata" [28].

Cercetari recente demonstreaza insa ca peelingurile cu diversi acizi au efecte mai mult decat de regenerare epidermala; sunt semnalate si efecte benefice de reinnoire dermica. Fiind structuri polare, agentii de peeling penetreaza cu usurinta in profunzimea pielii. La nivel dermic, efectul benefic presupune comunicare intercelurara prin citokinele proinflamatorii (IL - 1 alfa si IL - 6). Acestea sunt eliberate ca raspuns prompt la dauna controlata reprezentata de injuria chimica. Activarea acestor citokine declanseaza doua procese concomitente:

stimularea fibroblastelor, in a sintetiza acid hialuronic si fibre de colagen,

activarea enzimelor matriceale de tip MMP, pentru a liza colagenul uzat.

Prin aceste efecte complementare se asigura un turnover rapid al structurilor din derm, deci reinnoire si la acest nivel, fapt semnalat adeseori clinic (o mai buna elasticitate a pielii, un efect vizibil de lifting facial). Secventa fenomenelor dermice este reprezentata in fig.20

Fig .20 Secventa fenomenelor declansate in derm de catre injuria chimica controlata reprezentata de peelingul chimic

Acestor constatari clinice (peeling) li se adauga si unele evidente experimentale pe modele animale, realizate prin biopsii de organ cutanat, la aplicarea unor concentratii mari de alfa-hidroxiacizi (fig.21.) [30]

Fig . 21.  Structuri histologice de piele, la administrarea de AHA 70%.

A- descuamatie epidermala importanta - efect de peeling, coloratie HE,  

B- evidentierea imunologica a retelei de colagen si o mare reactivitate a colagenului de tip I, C- colagen pus in evidenta prin anticorpi anticolagen

6. Extractul de Oenothera bienis ca stimulator al colagenului de tip IV

Stadiul actual al cunostintelor despre utilizarea uleiului de Oenothera biennis in dermato-cosmetologie cuprinde urmatoarele efecte [33]:

efect terapeutic in dermatitele atopice, la administrarea orala,

efect antioxidant, favorabil pentru diverse stari asociate cu patogenia radicalilor liberi, inclusiv in boli dermatologice,

efect anticanceros, in studii experimentale, prin cel putin doua mecanisme:

fractia fenolica a acestui ulei poate induce apoptoza (moartea celulara fiziologica)

uleiul de Oenothera biennis blocheaza speciile active ale oxigenului, active in procesele tumorale,

efect antiaging cutanat, de reducere a ridurilor fine, prin stimularea sintezei ce colagen de tip IV, din jonctiunea dermo-epidermica (fig. 22)

Fig. 22. Reconstructia colegenului de tip IV din jonctiunea dermo-epidermica indusa de Oenotherol - schema

7. Hesperidina - un agent antiglicatie (antirigidizare a colagenului)

Procesul de glicatie numit si reactia Maillard sau glicozilarea non-enzimatica este o reactie prin care glucidele reduse rezultate din procese catabolice se ataseaza proteinelor, in mod non-enzimatic. Atasarea are loc la capatul amino liber al lizinei sau argininei. Ca urmare a acestui proces colagenul din derm sau din peretii arteriali devine rigid (in general proteinele devin mai rigide) [30].

Procesul face parte din multiplele mecanisme ale agingului intrinsec cutanat, iar eforturile de gasire a unor substante antiglicatie au adus in prim plan hesperidina (o flavona) din pericarpul citricelor (strategie a laboratorului Pierre Fabre, care a introdus substanta, pentru prima oara in produsele anticelulitice, cu indicatie majora celulita fibroasa).

Hesperidina este cunoscuta si pentru capacitatea sa antioxidativa, antiinflamatorie, sedativa, hipocolesterolemianta.

Fig. 23  Structura chimica a hesperidinei

8. Vitamina C

Vitamina C este un nutrient esential vietii, hidrosolubil, implicat in productia de glucocorticosteroizi si de anumiti neurotransmitatori, in metabolismul glucozei, al colagenului, al acidului folic si al anumitor aminoacizi, in neutralizarea radicalilor liberi si a nitrozaminelor, in reactii imunologice, care faciliteaza absorbtia fierului la nivelul tubului digestiv [35].

In 1933-1934, chimistii britanici Sir Walter Norman Haworth si Sir Edmund Hirst si, independent, polonezul Tadeus Reichstein, au reusit sa sintetizeze vitamina, fiind prima creata articifial. Acest lucru a facut posibila producerea industriala si, in acelasi timp ieftina, a vitaminei C. Lui Haworthi s-a decernat in anul 1937 Premiul Nobel pentru chimie, pentru eforturile sale. Forma sintetica a vitaminei este identica cu cea naturala. Unele animale pot sintetiza vitamina C, dar specia umana are nevoie de aport de vitamina C atat ca antioxidant, cat si ca principal factor fiziologic al sintezei de colagen, in tesutul conjunctiv, inclusiv in derm.

Carentele de vitamina C afecteaza colagenul din derm si din peretii vasculari (ducand la vasculopatii sau la cuperoza). Formele farmaceutice ale vitaminei C au ca principala problema instablilitatea acesteia. Vitamina C este foarte instabila, necesitand incapsularea sa si eliberarea controlata (sau este propusa forma: magnesium ascorbil fosfat). Studii recente demonstreaza ca sub aceasta forma, vitamina C induce proliferarea fibroblastica, in vitro.

9. Acidul trans-retinoic si retinoizii naturali

Terapia cu retinoizi a revolutionat tratamentul in dermatologie si a facut posibila vindecarea unor boli care erau considerate greu curabile, sau care erau acceptate de catre pacient ca o fiind o fatalitate: acneea in formele grave si sindroamele de hiperkeratinizare (psoriazisul si ihtiozele).

Retinoizii sunt derivati naturali sau de sinteza ai vitaminei A. Descoperirea vitaminei A a adus lumii medicale un premiu Nobel: Kerrer si colaboratorii, in 1931. Vitamina A are rol fiziologic in fenomenele de dezvoltare embriologica, in crestere, in reproducere, in mecanismul vederii, in proliferare si diferentiere celulara ca si in buna functionare a organului cutanat. Carenta vitaminei A se manifesta prin modificari tegumentare la limita cu patologicul: hiperkeratoza si metaplazie scuamoasa.

Retinoizii naturali sunt reprezentati de retinol (vitamina A naturala) si metabolitii sai: retinaldehida si acidul all-trans-retinoic. Forma de alcool este forma de absorbtie intestinala si de circulatie plasmatica, iar formele de acid sunt cele active in piele. Retinolul provine asadar din alimentatie, fie de origine animala (grasimi animale si ficatul gras de peste), fie de origine vegetala: carotenoizii din carote. O molecula de beta-caroten genereaza 2 molecule de retinol.

Formele naturale acide sunt: tretinoin (sau acid all-trans-retinoic) si izotretinoin (sau acid 13-cis-retinoic). Acestea doua au fost obtinute si prin sinteza, ca medicamente, constituind prima generatie de retinoizi. Actualmente au fost sintetizate peste 1500 molecule inrudite, dar efect farmacodinamic cert este gasit pentru 8 dintre acestea, si inca cateva molecule in studiu ca substante anticanceroase.

Retinolul este absorbit la nivel intestinal, prin intermediul chilomicronilor. Este transportat in plasma cu ajutorul unei proteine transportoare: RBP (retinol binding protein). Exista doua cai metabolice posibile pentru retinol (fig. 24) [34]

Fig.24.  Metabolizarea retinoizilor naturali

calea de transformare in acid retinoic, in care are loc transformarea initiala a retinolului in retinaldehida, sub actiunea retinol dehidrogenezei si ulterior a retinaldehidei in acid all-trans-retinoic, sub actiunea retinaldehidrogenezei. Odata sintetizat, acidul all-trans-retinoic are 3 posibilitati biochimice:

o      sa se lege de un receptor citosolic numit CRABP (cellular retinoic acid binding protein) si in acest fel sa patrunda in celulele tinta din piele. Exista doua izoforme ale acestui receptor citosolic, iar diferentierea si maturarea keratinocitului creste semnificativ nivelele de CRABP II. De aici urmeaza actionarea pe receptor de tip nuclar (de tip RAR sau RXR),

o      sa se degradeze in metaboliti inactivi: acizii 4-hidroxi, 4-ceto si 4-oxo-retinoici,

o      sa se transforme in acid 9-cis-retinoic, ce actioneaza direct pe receptor nuclear /RAR sau RXR),

calea de esterificare, in care retinolul ramas nemetabolizat pe calea anterioara, este esterificat si stocat in esteri inactivi.

Receptorii nucleari pentru retinoizi apartin superfamiliei de receptori nuclari, din care fac parte si receptorii pentru steroizi, pentru hormoni tiroidieni si pentru vitamina D.

Principalul receptor pentru retinoizi este receptorul RAR, cu trei izoforme: alfa, beta si gama. Receptorii de tip alfa sunt prezenti in numeroase tesuturi embrionare si adulte unde sunt responsabili de efecte de crestere si diferentiere. In piele, un tesut avand celule cu rata mare de diferentiere, receptorul RAR alfa este cel mai ades exprimat (keratinocite, melanocite, fibroblasti, celule Langerhans). In schimb, receptorul RAR beta este rar la nivelul pielii [34, 35].

Receptorul de tip RXR a fost recent pus in evidenta avand ca ligand acidul 9-cis retinoic, cu perspective de utilizare in oncologie

Efectele retinoizilor in organul cutanat [36]:

asupra keratinocitelor: retinoizii limiteaza tendinta la exces de keratinizare, diminuand continutul de keratine de masa mare moleculara si inducand sinteza de keratina fetala (K₁₃-K₁₉) sau de keratine cu masa mica moleculara; in plus retinoizii reduc tendinta de proliferare a celulelor epiteliale, inducand mai degraba diferentierea acestora.  Aceste efecte biologice explica efectul antipsoriazic si antiproliferativ al retinoizilor.

asupra sebocitelor: retinoizii scad rata de proliferare a sebocitelor, ca si rata de sinteza a lipidelor de catre acestea. Aceasta actiune duce la diminuarea activitatii si volumului glandelor sebacee, explicand actiunea lor antiseboreica si antiacneica.

asupra fibroblastelor din derm: retinoizii stimuleaza intens sinteza de colagen si de elastina, dupa 4-6 saptamani de tratament. Acest efect explica utilizarea retinoizilor in preventia imbatranirii fotoinduse, a imbatranirii cronologice si in scopul eliminarii ridurilor fine. In acest sens, studiile cu diverse substante colagenofomatoare au drept etalon de evaluare acidul trans-retinoic.

efecte imunomodulante:

o      Retinoizii reduc chemiotactismul polimorfo-nuclearelor neutrofile

o      Cresc numarul de celule Langerhans, ca si functia acestora,

o      Retinoizii stimuleaza limfotoxicitatea antitumorala datorata limfocitului T citotoxic.

efecte antiinflamatorii:

o      In vitro, retinoizii inhiba sinteza de prostaglandine si de leucotriene.

10. Peptide de sinteza : TRYLAGEN^®

Cea mai recenta strategie de stimulare a cresterii endogene de colagen in derm, este gasirea de molecule relativ mici, de tip peptide, care sa penetreze cu usurinta in derm, sa isi pastreze stabilitatea si sa aibe o actiune specifica [33, 36].

In aceasta directie se incadreaza laboratoarele LIPOTEC Barcelona, care au ca brevet de inventie un complex de molecule relativ mici, stimulatoare pentru fibroblast, inglobate sub denumirea TRYLAGEN^®.

Studiile eficienta sunt deocamdata monocentrice, efectuate de laboratorul insusi. Conform datelor furnizate de acest laborator, Trylagenul se prezinta ca o solutie hidrosolubila, cu urmatoarea compozitie:

12.5 %                         extract fermentat de Pseudoalteromonas

1.86 %                         hidrolizat proteic de soia

0.04 %                         Tripeptide-10 + Citrulin

0.01 %                         Tripeptide-1

Studiile in vitro realizate de laboratoarele LIPOTEC^® au demonstrat ca Trylagenul stimuleaza producerea de colagen de tip I, III si IV, si reorganizeaza fibrele de colagen (fig. 21)

Fig. 25 Reorganizarea fibrelor de colagen, in testarile produsului Trylagen ^®, ale laboratorului LIPOTEC

Fara a avea deocamdata o sustinere in literatura de specialitate, studiile Lipotec releva si proprietatea de inhibitie a enzimelor de tip MMP, implicate in avansarea distructiei de colagen in fotoimbatranirea cutanata.

Studiile in vivo ale laboratoarelor LIPOTEC releva si reducerea reliefului ridurilor crono-induse, pe un grup de 20 voluntari de sex feminin, cu varste intre 35 si 55 ani, dupa 30 de zile, pentru un ritm de aplicare a Trylagenului de 2 ori pe zi, in concentratie de 5%.

   

Fig. 26.  Rezultate in vivo raportate de LIPOTEC Barcelona pentru Trylagen® 5%, la 2 aplicari zilnice, dupa 30 zile de tratament