Celula canceroasa, carcinogeneza

Celula canceroasa, carcinogeneza

I. Celula neoplazica

II. Factori care determina cresterea tumorilor umane

III. Evolutia locala

IV. Metastazarea

V. Carcinogeneza

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
Originea si selectia clonala

Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile organismului are in mod obisnuit 3 etape: Diferentierea la forme mature; Autoreplicarea; Moartea

Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de cele normale = celule transformate, sau celule maligne.

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
Originea si selectia clonala

Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de baza intr-o singura celula, care prin replicare da nastere unui clon celular, clon malign = teorie monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre cancere.

In anumite situatii cancerele pot apare din mai multe celule transformate simultan, care produc mai multe clonuri = policlonal; unii autori sustin ca acestea ar fi cancerele de natura virala.

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA

Celula canceroasa - caracteristici generale

Hipercromatism

Modificari de forma si volum ale diverselor componente celulare

Mai multe mitoze, indici mitotici anormali

Independenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anarhica

Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii

Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica (permite selectia clonelor celor mai agresive)

Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati naturale si de a metastaza la distanta

CARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE CELULEI CANCEROASE

1. Transformarea

2. Alterarea inhibitiei de contact

3. Modificari ale membranelor celulare

4. Modificari antigenice

5. Modificari genice

6. Modificari cromozomiale

7. Modificari biochimice

1. TRANSFORMAREA

Modificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila celulelor descendente (progeni), tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a produce noi tumori daca celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic.

2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT

Alterarea inhibitiei de contact a miscarii - celulele canceroase nu se opresc la contactul cu alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se suprapun.

Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii - la celulele normale diviziunea se opreste cand se ajunge la o anumita densitate celulara, la cele canceroase cresterea este nelimitata; Celulele normale cresc numai in mediu solid, cele canceroase si in mediu lichid.

3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR CELULARE

Cancerul considerat boala a membranelor celulare

Modificari functionale; alterari ale permeabilitatii si transportului transmembranar; alterarile jonctiunilor intercelulare; alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare; alterari ale enzimelor de suprafata; alterari in compozitia membranelor

4. MODIFICARI ANTIGENICE

Un cancer poate declansa un raspuns imun, exprimand antigene:

Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normale

Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu expresie redusa

Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara, dupa nastere exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)

Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri

5.MODIFICARI GENICE

Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)

Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in trei categorii:

gene de reparare a ADN-ului

gene propriuzise ale cancerului - oncogene

gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni

6. MODIFICARI CROMOZOMIALE

Celulele somatice umane contin 46 cromozomi, adica 23 perechi, adica un numar diploid de cromozomi (2N). Euploidia, adica prezenta unui numar multiplu de N (numarul de cromozomi ai unui gamet), caracterizeaza celulele normale.

Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme specifice de cancer. Celula canceroasa poate prezenta

Anomalii cromozomiale de numar si/sau Anomalii cromozomiale de structura

7. MODIFICARI BIOCHIMICE

Perturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor.

Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob (cresterea glicolizei este consecinta cresterii ratei diviziunii celulare).

Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de proteine, de ADN si ARN.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI - Nucleul

Modificari de forma sunt totdeauna prezente

Analiza: Fibrele alimentare - sursele de fibre (celuloza) - clasificarea lipidelor, glucidelor, glucido-lipidelor si a fibrelor alimentare Document online: Clasificarea drajeurilor

Modificarile dimensiunii cariomegalia

Anomalii de distributie a cromatinei (heterocromatina) si hipercromazia nucleara

Modificarile de numar

NUCLEOLUL

Modificari de forma - cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-se sub aspectul neregularitatii;

Modificari de dimensiuni - dimensiuni crescute, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic defavorabil

Modificari de structura - vacuolizarea centrala a nucleolului

Modificari de numar - numarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul defavorabil.

MEMBRANA CELULARA

Prezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor parti din citoplasma = fragilitate celulara.

CITOPLASMA

Modificari de dimensiuni - anizocitoza (polimorfism marcat).

Modificari de forma

Modificari functionale

eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic

fagocitoza - inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia (canibalism celular)

Modificari biochimice - sinteza sporita de proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare proteica scazuta; modificari enzimatice ce intervin in procesul de invazie locala.

RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA

In celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitar; in celulele canceroase acest raport este crescut, corelat cu gradul de anaplazie celulara.

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

In general comuna mai multor cancere

Determinata de: Factori carcinogenici; Posibilitati de aparare ale gazdei; Entitati morbide coexistente; Celulele si tesutul de origine; Factori imunologici; Factori genetici

CRESTEREA CELULARA NORMALA

Cresterea celulelor poate fi: Numerica (cand este in exces = hiperplazie); In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie); Combinarea celor doua

Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 10⁵ celule. Numarul total de celule la maturitate este aproximativ constant.

Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent

Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un proces de inlocuire mai redus

Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza

CICLUL CELULAR
fazele ciclului

G1 - de presinteza; durata variabila; se sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau factor de crestere) se trece de punctul de restrictie in faza S

S - de sinteza a ADN; dureaza 8-30 ore atat pentru celulele normale cat si pentru cele neoplazice

G2 - sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN si proteine continua; dureaza aproximativ o ora

M - faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.

Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie (carente in elemente nutritive esentiale, privatie de ioni de calciu, inhibitia transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va mai replica. Se degradeaza elementele acumulate si ramane in afara ciclului celular, in faza G0 (dormanta); poate ramane in aceasta faza chiar zeci de ani; prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celular

Fiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii:

-Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire)

-Celule care ajung la diferentiere si maturitate si apoi mor

-Celule in compartimentul nonproliferativ G0, care pot reintra in ciclul celular

Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine reglat in celulele normale, variabil si relativ autonom in celulele canceroase (progene sau metastaze)

Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte rapida, unele reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td lung (17 zile - sarcom Ewing, 600 zile - adenocarcinoame colorectale)

Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare (exista pierderi celulare - unele celule mor fara a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

Initierea - determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in celulele stem

Promotia - determina transformarea celului normale in celula maligna

Proliferarea (progresia) - da nastere unui anumit tip de cancer

Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a cancerului

Faza preclinica - perioada de latenta sau de inductie tumorala - au loc fenomene moleculare si celulare intr-o ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.

Faza clinica - 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin metode specifice.

Pana la carcinomul in situ (10⁵ celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau celulare sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari

La 10⁹ celule (1cm³⁾ pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic.

Incepand de la 10⁵ celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastaze

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI - ETAPE

Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia sa distingandu-se mai multe stadii de dezvoltare determinate de modificari genetice si epigenetice:

1 Initierea

2 Cresterea

3 Promotia (promovarea)

4 Conversia (preschimbarea)

5 Propagarea

6 Progresia: Invazie; Metastazare

1 INITIEREA

Eveniment pur genetic

Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent carcinogen incomplet (initiator): fizic, chimic, viral

De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibile

Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor fiice)

Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor alterate)

Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori

2 CRESTEREA

Mai putin studiata, informatii limitate

Expansiune clonala selectiva a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici, chimici, microbieni, virali

3 PROMOTIA

Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate

Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata

Este un fenomen epigenetic

Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea clonala a acestora

Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila

Are evolutie lunga, poate evolua in trepte

Depinde de doza prag a agentului promotor

Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna

4 CONVERSIA

Informatii limitate

Se presupune ca exista 10 - 1000 celule maligne care ar putea avea o evolutie reversibila; prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest.

Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa

Este putin dependenta de factori externi

5 PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA
ETAPA DE CARCINOM IN SITU

Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine

Factorii externi au o influenta mica

Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali - san, prostata)

Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani

Numarul celulelor creste de la 10³ la 10⁵

Fara semne sau simptome de boala

Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala

Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)

La 10⁵ celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic

6 PROGRESIA

Modificari masurabile ale cariotipului, care concura la: Dezvoltarea masei celulare neoplazice; Cresterea autonomiei celulare; Cresterea capacitatii invazive si de metastazare

Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica

Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de microcancer - cu diagnostic de certitudine numai histologic (de la 10⁵ la 10⁹ celule)

Cuprinde: Invazia locala; metastazarea

INVAZIA LOCALA

Depasirea de catre celulele maligne a mebranei bazale

Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea si distructia tesutului normal, fenomene datorate extensiei locale din aproape in aproape (contiguitate) prin permeatie si embolizare. Tumora poate inlocui organul in totalitate si se poate extinde in tesuturile vecine prin acelasi mecanism.

INVAZIA LOCALA

Dezvoltarea locala depinde de: Timpul de dublare caracteristic tumorii; Agresivitatea celulara; Capacitatea de aparare a gazdei; Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule in repaus G0, celule in diviziune G1, S, G2, M si celule care mor - datorita inegalitatii de vascularizatie).

Etapele invaziei locale

Scaderea adezivitatii celulelor maligne

Atasarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazala si degradarea acesteia

Locomotia celulelor maligne

Interactia dintre celulele maligne si tesutul gazda.

Dezvoltarea locala a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman care stimuleaza neoangiogeneza tumorala.

Complicatii ale evolutiei locale

Complicatii directe: Hemoragia; Obstructia; Fistulizare; Compresiune de vecinatate

Complicatii indirecte: Infectii; Modificari de coagulabilitate; Paraneoplazii

METASTAZAREA

Procesul de raspandire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primara in alte compartimente (organe, tesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ la alt organ sau tesut cu care nu este in raport anatomic.

Reprezinta migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distanta unde se fixeaza si se dezvolta pe cont propriu.

Etape ale metastazarii

Desprinderea celulelor maligne din masa tumorala primara

Patrunderea in vase sanguine sau/si limfatice

Vehicularea in torentul circulator

Oprirea in microcirculatia organelor sau tesuturilor

Extravazarea din microcirculatie

Nidarea celulelor maligne in tesutul sau organul respectiv

Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale in noua locatie

Cai de metastazare

Calea vasculara

Calea limfatica

Calea peritoneala

Calea tubara

Calea bronhogena

Calea lichidului cefalo-rahidian

Extensia de-a lungul tecii nervilor si a radacinilor nervoase

Momentul aparitiei metastazelor

Poate fi: In timpul prezentei tumorii; Dupa indepartarea ei

De obicei metastazarea apare dupa o perioada de evolutie locala, dupa ce tumora a ajuns la un anumit volum

Sunt situatii cand apar precoce, incat constituie primul semn al uni cancer

Uneori tumora primara nu se poate determina nici la necropsie.

Dupa tratamentul local si regional al tumorii primare se admite ca exista o perioada critica de aproximativ 5 ani cand riscul de metastazare este maxim. De aici necesitatea controalelor periodice.

Boala minima reziduala

Sunt situatii cand indepartarea tumorii primitive are intentie de radicalitate, dar pot exista micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice

Prezenta lor poate fi suspicionata pe baza unor factori prognostici de agresivitate; de aici necesitatea tratamentului adjuvant.