Boala renala polichistica - genetica si patogenie, manifestarile renale, tratamentul de substitutie a functiei renale

BOALA RENALA POLICHISTICA AUTOSOMAL DOMINANTA

GENERALITATI

Chisturile renale se formeaza prin dilatarea unor segmente ale nefronilor (glomeruli si tubi renali) sau tubilor colectori, rezultand cavitati, cu marimi si localizari variabile, delimitate de un epiteliu simplu si ocupate de lichidul produs de filtrarea glomerulara sau/si secretia tubulara.

Chisturile renale pot fi

• ereditare (congenitale)

v     boala renala polichistica autosomal dominanta

v     boala renala polichistica autosomal recesiva

v     boala medulara chistica

v     boala glomerulochistica

v     chisturi asociate cu sindroame plurimalformative (sdr. Meckel, scleroza tuberoasa Bourneville)

• non-ereditare (castigate).

v     Rinichiul multichistic

v     Rinichiul spongios medular

v     Chistul multilocular

v     Chisturile simple

v     Boala chistica hipokaliemica

DEFINITIE SI EPIDEMIOLOGIE

Boala renala polichistica autosomal dominanta este o boala ereditara caracterizata prin prezenta de chisturi de diferite dimensiuni, care afecteaza difuz sa bilateral ambii rinichi, asociata frecvent cu anomalii extrarenale si exprimata clinic, de obicei, la adulti, cu evolutie frecventa spre IRC.

Este a treia boala monogenica mostenita, dupa hipercolesterolemia familiala si otoscleroza dominanta, ca frecventa. Prevalenta este de 1:400 - 1:1000. Este responsabila de etiologia IRC la 3-10 din pacientii supusi tratamentului de substitutie a functiei renale.

GENETICA SI PATOGENIE

Boala renala polichistica autosomal dominanta este o boala heterogena fiind descrise mutatii in cel putin 3 gene.Prima gena, si cea mai frecventa, PKD1, determina secretia proteinei polichistina 1, iar a doua, PKD2, produce polichistina 2. Celei de-a treia gene nu i se cunosc functiile si localizarea.

Polichistinele sunt proteine de membrana care, prin intermediul liganzilor conduc semnale din epatiul extracelular in interiorul celulei. Semnalele sunt parte a mecanismului ce permite celulei sa fie corect programata pentru rolul ei in tubul.

Polichistina mutanta permite pierderea polaritatii epiteliului tubular, Na⁺/K⁺ ATP-aza, care normal e la polul bazal, se afla distribuita la polul apical, fapt ce permite acumularea lichidului intrachistic. De asemenea mai apar si alte anomalii cum ar fi: cresterea ratei proliferarii, expresia anormala a anumitor gene, constituirea unei matrice extracelulare anormale.

Transmiterea dominanta a bolii are o penetranta completa si expresie variabila. In medie, 50 din descendentii unui parinte afectat mostenesc gena anormala. Boala se manifesta in decadele 4-5 din viata prin transformarea a cel mult 1 din nefroni si cresterea in dimensiuni a rinichilor.

ANATOMIE PATOLOGICA

1. LEZIUNILE  RENALE

Boala renala polichistica autosomal dominanta este intotdeauna bilaterala, simetrica sau asimetrica. Ambii rinichi isi maresc dimensiunile si greutatea progresiv pana la 40 cm. lungime si 8 kg. greutate, odata cu varsta. Isi pastreaza forma dar au suprafata boselata, cu numeroase chisturi. Chisturile sunt sferice, cu perete fin si continut clar, alb-galbui sau hemoragic, de dimensiuni de la 1 la 100 mm. Parenchimul renal isi reduce suprafata. Chisturile sunt distribuite omogen atat in corticala, cat si in medulara. Ischemia data de chisturi induce glomeruloscleroza cu fibroza si atrofie tubulara.

Epiteliul chisturilor isi pastreza capacitatea secretorie iar, in functie de calitatea continutului, chisturile se impart in: chisturi proximale sau non-gradient (cam 2/3 din chisturi, continutul simuleaza proprietatile lichidului tubular proximal iar concentratiile de Na⁺, K⁺,  Cl^-, H⁺, creatinina si uree sunt egale cu alelea din ser) si chisturi distale sau gradient (1/3 din chisturi, compozitia lichidului este asemanatoare cu cea a lichidului tubular distal, concentratiile de Na⁺, Cl^- sunt mai mici, iar cele de K⁺, H⁺ sunt mai mari ca cele din ser).

2. LEZIUNILE  EXTRARENALE

Aproximativ ½ din adultii cu boala renala polichistica autosomal dominanta au chisturi hepatice, prevalenta crescand cu varsta. Ele contin un lichid vascos asemanator cu lichidul biliar. Provin din dilatarea chistica a cailor biliare intrahepatice.

Au fost descrise chisturi si in pancreas, splina, arahnoida, tiroida, ovar, endometru, vezicule seminale, epididim.

FIZIOPATOLOGIE

Chisturile afecteaza doar 1 din nefroni si evolueaza prin cresterea continua a chisturilor prezente si prin comprimarea parenchimului renal adiacent, ducand la atrofie consecutiva.

Ca mecanisme in patologia cresterii chisturilor au fost incriminate:

• Secretia transepiteliala prin intermediul proteinelor mutante
• Proliferarea celulara cu ajutorul unor factori de crestere
• Alterarea dezvoltarii epiteliului tubular
• Pierderea capacitatii apoptotice a epiteliului tubular
• Defect al matricei extracelulare

SIMPTOMATOLOGIE

Referat: BEREA - temperatura de baut perfecta a berii Document online: Gin - bautura spirtoasa ticsit cu ienupar

Boala renala polichistica autosomal dominanta este diagnosticata prin descoperirea manifestarilor renale sau extrarenale la examene clinice sau imagistice abdominale, sau in cazul investigatiilor familiale, efectuate la rudele pacientilor afectati de boala.

1. MANIFESTARILE RENALE

DURERILE LOMBARE SAU ABDOMINALE

Este simptomul de debut la 20-30 din pacienti. Frecventa lor creste cu varsta si marimea chisturilor. Durerea acuta este sugestiva pentru hemoragie intrachistica, obstructie urinara sau infectie, in timp ce durerea cronica indica distensia chistului sau chisturi hepatice. La putinii pacienti la care durerea este rezistenta la analgetice se recomanda decompresia chistului prin chirurgie laparoscopica sau prin instilare intrachistica de agent sclerozant.

HEMATURIA

Este macroscopica si este simptomul de debut la 15-20 din pacienti, este adesea spontana, rar dureaza mai mult de 7 zile, iar incidenta ei creste cu dumensiunile rinichilor. Se datoraza ruperii vaselor din pertii chisturilor care comunica cu pelvisul. Uneori este urmata de migrarea unui cheag si colica renala. Tratamentul consta in repaus la pat, rar transfuzii de sange sau uninefrectomie.

INFECTIA

Infactia urinara joasa apare la 3% din barbati si 42% din femei, in timp ce la infectia urinara inalta nu se cunoaste prevalenta. Infectia este data de enterobacteriacee si oczional de Gram pozitiv sau anaerobe. Se poate complica cu soc sau abces perirenal. Este insotita de febra, iar daca apare obstructia ureterala duce la colica renala cu deteriorarea functiei renale.

In infectia acuta a parenchimului renal uroculturile sunt pozitive intotdeauna, hemoculturi pozitive in 50% din cazuri si exista raspuns la antibioticele conventionale. In infectia chisturilor renale, apar zone moi, palpabile, dureroase la nivelul rinichiului, cu uroculturi negative daca nu exista comunicare cu pelvisul, frecvent hemoculturi negative si este refractara la antibioticele conventionale.

Ca tratament se folosesc beta-lactamidele (chisturile proximale), fluorochinolonele, trimetoprimul, metronidazolul (chisturile distale-ating concentratii inalte rapid), ampicilina, aminoglicozidele (ating concentratii necesare in 5-8 zile). Tratamentul dureaza 3-6 saptamani. Daca sunt refractare la tratament, infectiile se trateaza prin drenaj transcutanat sau rar nefrectomie.

LITIAZA RENALA

Apare la 11-34% din pacienti, fiind favorizata de staza urinara. Profilaxia consta in aportul crescut de apa, iar tratamentul consta in litotritie extracorporeala sau alte metode comune.

CANCERUL RENAL

Incidenta carcinomului renal este identica cu cea din populatia generala, localizarea fiind mai frecvent bilaterala, iar carcinomul este de tip multicentric si sarcomatos. Diagnostic dificil, apare hematuria, durerea lombara si febra dar doar in 50% din cazuri. Diagnosticul se stabileste dupa CT, RMN, scintigrafie cu Galiu.

HIPERTENSIUNEA ARTERIALA

Este simptomul de debut la 13-20% din pacienti, mecanismul fiind ischemia intrarenala produsa de compresia chisturilor alaturi de retentia de sodiu si stimularea sistemului renina-angiotensina. Tratamentul consta in reducerea aportului de sare si medicamente ca: betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie, astfel incat tensiunea arteriala sa fie mentinuta intre 130/85-140/90 mmHg.

INSUFICIENTA RENALA

La adult apare in jurul varstei de 55 de ani, iar dializa incepe intre 40-59 ani la 75% dintre pacienti. La aparitie, IRC progreseaza spre uremie in 10 ani. Ca determinanti ai progresiei IRC enumeram: factorii genetici, sexul, HTA, ratia proteica, infectia urinara si sarcina (nu afecteaza evolutia bolii dar 25% dintre femei fac HTA in cursul sarcinii. Apar manifestari biologice: reducerea functiei de concentrare a urinii, reducerea amoniogenezei urinare, creste hematocritul, creste concentratia de eritropoietina in chisturi.

2. MANIFESTARILE HEPATICE

Chisturile hepatice reprezinta cea mai frrecventa manifestare extrarenala a boalii renale polichistice autosomal dominante cu o frecventa de 50%. Apar si se dezvolta mai tarziu decat chisturile renale. Se determina prin intermediul echogrfiei sau CT. de obicei sunt asimptomatice si rar duc la icter si HTPortala. Testele functionale hepatice sunt normale iar ca si complicatii sunt hemoragia, infectia intrachistica, compresia VCI. Tratamentul consta in punctie percutana si drenaj, fenestratie laparoscopica, rezectie hepatica partiala.

Mai pot apare si alte manifestari hepatice precum fibroza hepatica congenitala si colangiocarcinoamele.

3. ANEVRISMELE INTRACRANIENE

Prevalenta este de 7,9%, sunt de dimensiuni mici, se pot rupe in 1:1000 din cazuri, dau dureri vii, precedate de cafalee cu 2-3 saptamani si de semne neurologice. Diagnosticul se pune prin CT si punctie lombara, tratamentul fiind neurochirurgical.

4. ANOMALIILE VALVULARE CARDIACE

Leziuni mitrale si aortice apar la 18% din pacienti, detectarea facandu-se prin echografie Doppler. Au ca si complicatii emboliile cerebrale si endocardita.

DIAGNOSTICUL BOLII RENALE POLICHISTICE AUTOSOMAL DOMINANTE

In majoritatea cazurilor diagnosticul este usor de stabilit, prin istoricul familial, examen clinic (nefromegalie bilaterala), simptomatologia asociata, iar ultrasonografia abdominala precizeaza diagnosticul. Prezenta chisturilor hepatice usureaza diagnosticul. Este dificil de stabilit in cazrile cu rinichi asimetrici si la cei asimptomatici. In aceste situatii se apeleaza la diagnostic imagistic si linkaj genetic.

UROGRAFIA INTRAVENOASA

Ne prezinta imagini de nefromegalie bilaterala cu contur boselat, nu e obligatoriu sumetric,  nefrograma in svaiter sau mancata de molii, cu bazinet alungit, subtire, arborele pielocaliceal fiind cu diametrul longitudinal crescut. Apar si modificari caliceale: dezorientari, devieri, arcuir, tractionari, amprente chistice.

ULTRASONOGRAFIA

Este o tehnica de screening, neinvaziva, rapida si ieftina. Depisteaza chisturile mai mari de 5mm. Criteriile pentru boala sunt.

Cel putin un chist in fiecare rinichi

Doua sau mai multe chisturi intr-un rinichi

Nu se tine cont de formele genetice sau de varsta individului.

Criteriile Ravine pentru familiile PKD1 sunt:

Cel putin 2 chisturi renale (uni- sau bilateral) la indivizii sub 30 de ani

Cel putin 2 chisturi in fiecare rinichi la indivizii cu varsta intre 30-59 de ani

Cel putin 4 chisturi in fiecare rinichi la indivizii cu varsta peste 60 de ani.

TOMOGRAFIA COMPUTERIZATA

Daca foloseste si substanta de contrast arata si chisturile mai mici de 5mm.

REZONANTA MAGNETICA NUCLEARA

Nu furnizeaza mai multe informatii decat CT

STUDIILE DE LINKAJ GENETIC

Necesita determinari la pacient si cel putin la inca 2 membri ai familiei, preferabil doua generatii. Ofera diagnostic de acuratete peste 99% la 90% din persoanele testate.

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL BOLII RENALE POLICHISTICE AUTOSOMAL DOMINANTE

CHISTURI RENALE NON-GENETICE

Rinichiul multichistic congenital sunt cazuri familiale

Chisturile renale multiloculare: sunt rare, apar la adulti, unilaterale, solitare, multiseptate

Chisturile sinusului renal pot fi multiple si bilaterale.

Rinichiul spongios medular (boala Cachi-Ricci):chisturile sunt localizate precaliceal,cu hematurie microscopica prezenta.

Chisturile simple: US precizeaza diagnosticul, rinichii nu sunt mari, chistul este solitar, nu sunt chisturi in ficat.

Depletia cronica de potasiu poate induce formarea de chisturi renale mai ales in medulara.

Boala renala chistica dobandita din IRC apare la pacientii uremici dializati

CHISTURI GENETICE

Boala renala polichistica autosomal recesiva apare prin linkaj genetic la cromozamul 6

Complexul nefrofrizie

Boala renala glomerulo-chistica:frecventa la copii, apare dilatatia chistica a spatiului Bowman, se transmite AD, chisturile sunt mai mici localizate la cortex, nu apare nefromegalia, conturul renal e normal, poate progresa spre IRC

CHISTURILE DIN SINDROAME SISTEMICE MULTIPLE FAMILIALE

Complexul scleroza tuberoasa Bourneville: prevalenta 1:14500, transmisie AD, mutatii pe cromozomii 9 si 16, mutatiile sunt noi, afectarea renala apare la 40-80% din pacienti, apar angiomiolipoame, rar chisturi hepatice, rar apar neoplasme renale. Diagnosticul se stabileste pe faptul ca mutatia este aparuta de novo iar masele solide coexista cu chisturile.

Boala von Hippel-Lindau: prevalenta 1:40000, transmisie AD, mutatii pe cromozamul 3, apar tumori ale creierului si cerebelului (hemangioblastoame), ale retinei (angioame), suprarenalei (feocromocitoame), pancreasului, rinichilor. Leziunile renale apar in 50% din cazuri si constau in chisturi si tumoari solide, rar apar si chisturi hepatice. Diagnosticul: pacienti cu chisturi renale AD si carcinom renal.

Sindromul oro-facio-digital de tip I: este rar, se tranmite X-linkat dominant, fara chisturi hepatice, IRC apare la 12-48 de ani, diagnosticul se stabileste pe anomaliile extrarenale: gloso-, labio-, palatoschizis, fren lingual bucal hipertrofic, hipoplazia cartilajului alonazal, bradidactilie, sindactilie, alopecie, retard mintal frecvent.

SFATUL GENETIC

50% din descendentii individului afectat au riscul de a face boala. Diagnosticul prenatal se face prin studii de linkaj genetic pe probe din vilozitatile corionice in saptamana a 9-a de gestatie. US fetala diagnosticheaza chisturile renale abia in trimestrul al treilea, in timp ce US negativa la fat nu exclude boala.

TRATAMENTUL DE SUBSTITUTIE A FUNCTIEI RENALE

Hemodializa si transplantul renal sunt metode echivalente in ceea ce priveste supravietuirea pacientilor cu boala renala polichistica autosomal dominanta. Supravietuirea creste cu 10-15% fata de pacientii hemodializati cu alte boli renale primare. Transplantul are aceeasi eficienta si singura justificare o reprezinta cresterea calitatii vietii. Evaluarea pretransplant trebuie sa fie atenta, iar daca este contraindicat se poate opta pentru hemodializa sau dializa peritoneala.

Dupa tratamentul de substitutie a functiei renale dimensiunile rinichilor se reduc in primii doi ani apoi cresc usor in urmatorii trei ca urmare a aparitiei bolii renale chistice dobandite. Dupa transplant, rinichii isi scad treptat dimensiunile cu 1% pe luna. Durata de viata creste in medie cu 14 ani.