Boala renala diabetica - criterii de diagnostic si tratament

Boala renala diabetica

Boala renala diabetica (BDR), cunoscuta in practica medicala si ca nefropatie diabetica, este denumirea bolii cronice de rinichi (NKF-KDOQI, 2002) diagnosticata la un pacient cu diabet zaharat (DZ). Incidenta si evolutia BDR sunt dependente in buna masura de prezența "mediului diabetic", care este caracterizat de hiperglicemie si concentratii ridicate ale unor molecule bioactive: citokine, factori de crestere, substanțe carbonilice, specii reactive de oxigen, etc. Hiperglicemia per se determina și agraveaza evolutia complicatiilor "microvasculare" ale diabetului zaharat (intre care este inclusa clasic și leziunea renala) prin mecanisme multiple: glicozilarea non-enzimatica, activarea cailor alternative de metabolizare a glucozei, stimularea sistemului protein-kinazei C etc. Din acest motiv, aceste complicații sunt considerate dependente de hiperglicemie, deci definitorii pentru DZ.

1. DEFINITIA, SCREENING-UL SI DIAGNOSTICUL BDR

Conform ghidului de practica NKF/DOQI (2007) boala cronica de rinichi (chronic kidney disease, CKD) la un pacient cu diabet zaharat se defineste ca boala renala diabetica (BDR). Termenul de "nefropatie diabetica" va fi rezervat pentru cazurile confirmate prin punctie biopsie renala.

Diagnosticul de BDR poate fi asumat prin:

a) descoperirea unei rate crescute de eliminare urinara a albuminei (REA) depistata fie prin teste rapide tip Albustix^R (mai mare de 0,5g/24h), fie printr-un raport urinar albumina/creatinina mai mare de 300 mg/g, indiferent de valoarea estimata a ratei de filtrare glomerulara (eRFG);

b) depistarea unei valori estimate a RFG (eRFG) mai mica de 60 ml/min/1,73m² (CKD stadiul 3), indiferent de valoarea REA.

1.1. Microalbuminuria: semnificatie diagnostica

Microalbuminuria (MA) este definita ca REA persistent crescuta (la minimum 2 din 3 teste efectuate in decurs de maximum 6 luni), cu valori intre 30 si 300 mg/24h sau de 20-200 μg/min. MA se poate determina din colectia de urina din 24 de ore, din colectie nocturna sau dintr-o emisie oarecare de urina, caz in care se calculeaza raportul urinar albumina/creatinina (RAC), exprimat fie in mg/g fie in mg/mmol (Tab.1).

Evaluarea MA prin intermediul RAC este preferabila si recomandata de majoritatea ghidurilor actuale deoarece se poate efectua in ambulator, elimina sursele multiple de eroare legate de colectarea urinei din 24 de ore, iar sensibilitatea metodei este egala cu colectia pe 24 de ore. MA este definita la valori ale RAC de 30 - 299 mg/g, valorile mai mari fiind in domeniul proteinuriei clinice.

Limitele inferioare actuale ale MA (30 mg/24h), indiferent de metoda de determinare, au fost stabilite arbitrar pentru diagnosticul BDR; exista studii prospective care atesta ca la populatii non-diabetice selectate excesul de risc cardiovascular este demonstrabil de la valori mult mai reduse ale REA (de aproximativ 5 g/min).

Prevalenta MA la pacientii cu T1DZ este de 7-22%, iar la cei cu T2DZ de 6 - 40% (25-30% dupa 15 ani de evolutie, pentru ambele tipuri de DZ), iar incidenta sa anuala este de 1-2%.

Prezența MA la un pacient cu DZ, in special pentru T2DZ, este asociata cu risc crescut de morbiditate/mortalitate cardiovasculara; in schimb, riscul evolutiei catre boala renala in stadiu final (ESRD, end stage renal disease) este mai mare pentru pacientii cu T1DZ. Acest risc, pentru pacientii cu ambele tipuri de DZ este considerabil amplificat in cazul progresiei de la MA la proteinurie clinica (3-5% pe an).

Desi MA corespunde criteriilor OMS pentru screening populațional, acesta nu se efectueaza de rutina in prezent deoarece nu exista dovezi de nivel A cu privire la relatia cauzala dintre MA si ESRD sau mortalitatea cardiovasculara. Cu toate acestea, screeningul anual pentru MA a fost recomandat pacientilor cu DZ incepand cu anul 2009 (ADA).

BDR: criterii de diagnostic pozitiv si diferential

Pentru diagnosticul pozitiv si stadial al BDR sunt necesare atat determinarea REA cat si estimarea RFG deoarece sunt relativ frecvente cazurile in care proteinuria clinica este asociata cu eRFG in limite normale iar pe de alta parte aproximativ 30% dintre pacientii cu DZ si BDR, chiar in stadii avansate, inclusiv insuficienta renala prezinta normoalbuminurie sau MA.

Screening-ul pentru BDR se efectueaza pentru pacientii cu T1DZ dupa 5 ani de la diagnostic iar pentru cei cu T2DZ din momentul diagnosticului. Pentru evaluarea REA se recomanda determinarea RAC dintr-o emisie spontana de urina si repetarea testului de doua ori in decurs de 3-6 luni (de preferat din prima urina de dimineata).

Diagnosticul pozitiv de BDR este validat daca un pacient cu DZ prezinta:

- macroalbuminurie (proteinurie clinica, mai mare de 300 mg/g) la cel putin doua din trei determinari;

- microalbuminurie (30-299 mg/g) la cel putin doua din trei determinari, asociata cu diagnostic pozitiv de retinopatie diabetica.

Progresia REA are valoare prognostica pentru BDR in special la pacientii cu T1DZ; astfel, proteinuria clinica la un pacient cu T1DZ este predictiva pentru evolutia bolii catre insuficiența renala (evolutie "autonoma"), motiv pentru care trecerea in aceasta etapa este denumita și "point of no return".

Exista anumite situatii clinice in care RAC poate fi fals crescut: insuficienta cardiaca congestiva, infectiile urinare, ortostatismul prelungit si exercitiul fizic intens. Au fost de asemenea descrise diferente rasiale si etnice privitoare la incidenta si prevalenta REA crescute: proteinuria clinica pare sa fie mai frecventa la pacientii la pacientii cu DZ de rasa neagra, iar MA este mai prevalenta la pacientii de origine asiatica, comparativ cu pacientii cu DZ de rasa caucaziana, chiar dupa corectia pentru valorile TA.

Un aspect semnificativ al diagnosticului BDR, in special pentru pacientii cu T2DZ este posibila coexistența a unei alte boli renale (non diabetica), manifestata clinic prin cresterea RAC si/sau reducerea progresiva a RFG.

O astfel de suspiciune diagnostica poate sa apara la pacienții cu T1DZ de scurta durata (sub 5 ani) deoarece este descrisa o relatie importanta intre incidența BDR si durata lunga a T1DZ. Un criteriu de diferențiere este și ca BDR este insotita de obicei de alte complicatii microvasculare ale DZ (retinopatia proliferativa și/sau neuropatia diabetica); absenta unei retinopatii diabetice semnificative la un pacient cu T1DZ si proteinurie clinica este un argument puternic pentru o etiologie non diabetica a bolii renale.

La pacientii cu T2DZ relatia cu retinopatia diabetica este mai putin clara; exista studii recente care arata ca aproximativ 30-40% dintre pacientii cu T2DZ si BDR dovedita bioptic nu au o forma clinica semnificativa de retinopatie diabetica. In schimb, prezenta retinopatiei proliferative este un argument important in favoarea etiologiei diabetice a CKD la acești pacienți.

Alte criterii clinice care pledeaza pentru o boala renala non-diabetica la pacientii cu DZ sunt:

- rata de declin a RFG prea mare (peste 10-12 ml/min/an) sau prea mica (sub 3-4 ml/min/an);

- cresterea rapida a proteinuriei, mai ales in zona nefrotica (peste 3g/zi),

- aparitia proteinuriei clinice in primii 5 ani (T1DZ) sau de la debutul clinic al DZ(T2DZ);

- hipertensiune arteriala severa si/sau rezistenta la schemele uzuale de terapie;

- prezenta in sedimentul urinar a cilindrilor sau a hematiilor (microhematurie);

- semne sau simptome ale unei afectiuni sistemice (ex.: lupus eritematos, mielom multiplu, etc.);

-reducerea excesiva (cu peste 30%) a RFG estimata dupa initierea terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie sau blocanti ai receptorilor pentru angiotensina.

2. ETIOLOGIA, EPIDEMIOLOGIA SI ISTORIA NATURALA A BDR

BDR este o boala cronica de rinichi care evolueaza in mediul diabetic. Notiunea de mediu diabetic semnifica cresterea concentratiei extracelulare a glucozei si a moleculelor bioactive: factori de crestere, hormoni, citokine proinflamatorii, molecule de adeziune, adipokine, etc. Aceasta notiune este importanta, deoarece explica evolutia diferita (de obicei mai severa) a BDR comparativ cu alte etiologii ale CKD.

2.1. Factori de risc pentru BDR

Susceptibilitatea genetica pare sa fie un determinant important atat pentru incidenta cat si pentru severitatea evolutiei BDR. Posibilitatea existentei unei legaturi intre zestrea genetica si BDR a fost sugerata de constatarea ca riscul aparitiei BDR este mult crescut la pacienții care au un istoric familial (rude de gradul I) cu DZ si boala renala diabetica, observatie care este valabila atat pentru pacientii cu T1DZ cat si pentru cei cu T2DZ. Astfel, intr-un studiu clasic efectuat pe indieni Pima cu T2DZ prezent in generatii succesive ale acelorasi familii s-a demonstrat ca riscul de aparitie al proteinuriei este de 14% daca niciunul dintre parinti nu are proteinurie, de 23% daca unul dintre parinti are diagnostic pozitiv si de 46% daca ambii parinti au proteinurie.

Tehnicile moderne au permis in ultimii ani scanarea partiala sau integrala a genomului pentru depistarea modificarilor asociate cu BDR. Un studiu important in acest sens, efectuat de asemenea pe pacienti indieni Pima cu T2DZ a relevat ca exista patru locusuri genetice semnificativ asociate cu riscul pentru BDR; doua dintre acestea, aflate pe cromozomul 7 (D7S500 s D7S1804) respectiv pe cromozomul 20 (D20S115) sunt asociate cu risc crescut pentru BDR, dar nu si pentru retinopatie diabetica, pe cand celelalte doua, aflate pe cromozomul 3 (D3S3053) si pe cromozomul 9 (D9S910) par sa fie asociate cu risc crescut pentru ambele complicatii microvasculare. Alte locusuri genetice identificate in ultimii ani ca fiind asociate cu susceptibilitatea pentru BDR sunt: 7q21.3, 10p15.3, 14q23.1 si 18q22.3.

Studiul genelor candidate este o alta modalitate de examinare a susceptibilitatii genetice pentru BDR. Unul dintre cele mai bine studiate polimorfisme genetice din acest punct de vedere este cel produs de insertie/deletie (I/D) a genei care codifica enzima de conversie a angiotensinei I (ECA): pacientii cu T2DZ avand enzima de tip DD prezinta un risc crescut de aparitie a BDR, proteinurie mai severa, rata de reducere a functiei renale mai mare si mortalitate mai mare dupa inceperea dializei. Un alt exemplu este polimorfismul genei receptorului de tip 2 pentru angiotensina II (ATR2): pacientii cu T1DZ si haplotip AA al genei ATR2 (aflata in cromozomul X) au RFG semnificativ mai redusa decat subiectii dibetici cu haplotipul GT.

Controlul glicemic are un rol important in apariția și evoluția BDR in special la pacientii cu T1DZ. In trialuri clasice, cum este DCCT, valori de aproximativ 7% ale HbA1c, obtinute la pacientii tratati cu insulinoterapie intensiva, sunt asociate cu reducerea cu peste 50% a prevalentei BDR comparativ cu pacientii tratați convențional și avand HbA1c de aproximativ 9%.

2.2. Istoria naturala a BDR

Desi majoritatea pacientilor cu DZ dezvolta microalbuminurie si hipertensiune arteriala in decursul vietii lor, numai aproximativ o treime dintre ei evolueaza spre BDR (macroproteinurie, scaderea eRFG). Este evident de asemenea ca in ultimele decenii prognosticul pacientilor cu BDR s-a ameliorat prin noile achizitii in domeniul managementului BDR: controlul intensiv glicemic si al tensiunii arteriale, asigurarea renoprotectiei cu inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor ATR1, etc.

Pacientii cu T1DZ dezvolta microalbuminurie in proportie de 25-35% dupa 15 ani de evolutie a bolii, aproximativ 50% dintre acestia fiind diagnosticati cu BDR. Un studiu recent a aratat ca prevalenta insuficientei renale (RFG<15 ml/min) la acesti pacienti este de 2,2% la 20 de ani si 7,8% dupa 30 de ani de evolutie a DZ.

La pacientii cu T2DZ datele sunt mai dificil de interpretat, datorita atat heterogenitatii acestui tip de DZ cat și a incertitudinii asupra momentului sau de debut (care este distantat in timp de debutul clinic). O medie a estimarilor epidemiologice din ultimele trialuri arata o prevalenta de aproximativ 5% a BDR (macroproteinuria) si de 1% a stadiului avansat al bolii renale (eRFG<60 ml/min) dupa 10 ani de la debutul clinic al T2DZ.

3. PATOGENEZA BOLII RENALE DIABETICE

Avand in vedere ca definitia BDR este de boala cronica de rinichi care evolueaza in mediul diabetic, pentru stadializarea sa evolutiva vor functiona concomitent doua criterii: atat criteriul REA (utilizat in stadializarea "clasica" Mogensen), cat si criteriul eRFG recomandat de ghidurile K/DOQI (2002) pentru stadializarea bolii cronice de rinichi (chronic kidney disease, CKD); vezi Tabel 2.

Asa cum am mai aratat intr-un capitol anterior, aceste doua criterii pot fi reconciliate, deoarece ele se completeaza si astfel acopera cvasi-totalitatea situatiilor clinice. Astfel, daca un pacient prezinta eRFG mai mare de 90 ml/min/1,73m² (normal) dar REA este in domeniul proteinuriei clinice, diagnosticul pozitiv de BDR este cert, iar reducerea eRFG sub 60 ml/min are aceeasi semnificatie diagnostica, indiferent de valoarea REA.

In primii ani dupa debutul T1DZ aproximativ 50% dintre pacienti prezinta cresterea eRFG peste valorile normale, de 125 ml/min (hiperfiltrare), ceea ce semnifica marirea presiunii intraglomerulare; desi dupa clasificarea stadiala Mogensen (1999) acestia erau incadrabili in stadiul 1 al "nefropatiei diabetice", in prezent aceasta situatie este considerata doar ca o stare de risc crescut pentru dezvoltarea BDR. La acesti pacienti aparitia MA este semnificativ mai frecventa comparativ cu cei fara hiperfiltrare, insa s-a demonstrat in prezent ca dintre pacientii cu MA si hiperfiltrare in antecedente numai aproximativ 50% vor dezvolta in continuare BDR (proteinurie clinica si/sau scaderea eRFG). Principalul factor predictor pentru evolutia acestor pacienti catre BDR sunt tulburarile tensiunii arteriale: istoricul familial de HTA esentiala, absenta scaderilor fiziologice nocturne ale TA (caracterul "non-dipper"), etc.

3.1. Hiperglicemia si procesul de glicozilare avansata

Hiperglicemia cronica, stare care determina expunerea excesiva la glucoza a parenchimului renal, produce efecte in toate elementele structurale ale glomerulilor: endoteliu, membrana bazala/mezangiu glomerular si podocite.

Expunerea celulelor endoteliale la hiperglicemie de durata produce disfunctie endoteliala si sinteza excesiva a unor molecule bioactive. Disfunctia endoteliala altereaza capacitatea de adaptare a volumului microcirculatiei la necesitatile circulatorii (vasodilatatia mediata de flux) si, in acelasi timp creste permeabilitatea capilara, inclusiv pentru albumine. Moleculele bioactive sunt factori de crestere, molecule de adeziune si chiar citokine, rezultatul acestui proces fiind activarea macrofagelor si a LTh, cu secretie de citokine pro-inflamatorii, chemotactism al polimorfonuclearelor (PMN, cu secretie de factori citotoxici-mieloperoxidaze) si un sindrom de inflamatie glomerulara nespecifica.

Un alt efect al hiperglicemiei asupra endoteliilor este secretia excesiva de NO, care actioneaza asodilatator in special asupra aretriolelor aferente, crescand astfel fluxul plasmatic glomerular si presiunea intraglomerulara. Cresterea presiunii intraglomerulare este o etapa decisiva in patogeneza BDR, deoarece aceasta declanteaza in continuare mai multe mecanisme compensatorii care se transforma in mecanisme patogenice: expansiunea mezangiala, hiperfiltrarea glomerulara, etc. Un rol determinant in dezvoltarea acestor "bucle de amplificare" il joaca hiperactivarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (RAAS); aceasta activare excesiva mentine un tonus mai ridicat al arteriolelor eferente, comparativ cu cele aferente, intretinand astfel presiunea glomerulara ridicata.

Referat: BEREA - temperatura de baut perfecta a berii Document online: Gin - bautura spirtoasa ticsit cu ienupar

Expunerea la hiperglicemie, mediatorii inflamatiei si in special hipertensiunea intraglomerulara activeaza celulele mezangiale, care sunt de origine mezenchimala (ca si endoteliile); reactia acestora consta in cresterea ratei de sinteza a matrixului (substanta fundamentala) mezangial, proces care este denumit expansiune mezangiala si se evidentiaza in microscopie optica prin cresterea raportului volumetric mezangio-glomerular. De asemenea, celulele mezangiale sintetizeaza citokine pro-inflamatorii cum sunt TGF-β si metaloproteinazele, care amplifica reactia inflamatorie. Expansiunea mezangiala are rolul de a proteja intr-o anumita masura ghemul capilar glomerular de injuria presionala, mentinand arhitectura tridimensionala extrem de complexa a acestuia. O alta modificare secundara expansiunii mezangiale, care este vizibila in microscopia optica este ingrosarea membranei bazale glomerulare (care este o structura specializata a mezangiului).

Cea de-a treia structura a "unitatii filtrante" glomerulare sunt podocitele, celule inalt specializate de origine epiteliala, care delimiteaza versantul urinar al capsulei Bowman. Aceste celule prezinta prelungiri citoplasmatice digitiforme, numite procese podocitare ("pedicele"), care se fixeaza pa membrana bazala glomerulara si formeaza o retea tridimensionala care este cea mai importanta bariera glomerulara antiproteinurica. Podocitele nu se divid in cursul vietii. Reactia podocitara la injuria metabolica (hiperglicemia) si presionala (hipertensiunea intraglomerulara) este complexa, insa in final se traduce prin apoptoza; reducerea numarului de celule obliga podocitele ramase sa acopere o suprafata de filtrare mai intinsa. Pe de alta parte, cresterea presiunii intraglomerulare contribuie si ea la cresterea suprafetei de filtrare per unitate podocitara, proces care induce treptat dezorganizarea fantelor de filtrare podocitare si cresterea eliminarii urinare de albumine (apoi si de globuline-proteinuria clinica).

Glicozilarea proteinelor tisulare are o contribuție semnificativa la patogeneza BDR. Procesul de glicozilare conduce la formarea de produși finali, numiți AGE (advanced glycosylation end products), care sunt "molecule medii", cu greutate moleculara de 2-10 kDa. AGE au receptori specifici pe membrana majoritații celulelor , numiți RAGE; cuplarea AGE-RAGE induce un raspuns intracelular complex, care consta in esența in creșterea expresiei unor gene care codifica molecule pro-inflamatorii și/sau declanșeaza apoptoza.

AGE sunt filtrate glomerular, recaptate de catre celulele tubulare proximale (prin alți receptori specifici, R1, R2 si R3) și catabolizate (clearance tubular). Acumularea AGE in boala cronica de rinichi este un mecanism important de producere/intreținere a procesului patogenic renal. La pacienții cu DZ intensitatea procesului de glicozilare este mult crescuta comparativ cu pacientii non diabetici, deoarece aceasta reactie este direct proportionala cu glicemia medie; acumularea unei cantitati mai mari de AGE la pacientii cu BDR comparativ cu pacientii non diabetici ar putea explica in buna masura severitatea mai mare a tabloului clinic la pacientii cu DZ la acelasi grad de deteriorare a functiei renale.

Au fost descrise si alte cai metabolice prin care hiperglicemia poate produce agravarea leziunilor specifice BDR: activarea caii poliolilor (sorbitol-fructoza), cresterea expresiei heparanazei  (cu modificarea structurii membranei bazale glomerulare si cresterea permeabilitatii acesteia pentru proteine), etc.

3.2. Rolul proreninei

Cresterea nivelurilor proreninei plasmatice a fost descrisa la apacientii cu DZ din stadiile precoce ale BDR. Exista receptori specifici pentru prorenina in mezangiu si podocite, iar legarea acestora induce un semnal intracelular de activare a MAPKs (mitogen activated protein kinases); rolul acestor receptori este probabil de a modula efectele celulare ale angiotensinei II (proinflamatorii, etc.).

3.3. Rolul inflamatiei/citokinelor

Citokinele, alaturi de celelalte molecule bioactive (factori de crestere, molecule de adeziune, etc.) contribuie atat la sindromul inflamator cat și la modificarile morfologice si funcționale ale structurilor glomerulare. VEGF (vascular endothelial growth factor) est un factor de creștere de origine endoteliala, a carui sinteza este indusa de hiperglicemie și care actioneaza asupra microcirculației (crește permeabilitatea microvasculara) și asupra celulelor mezangiale (induce sinteza de matrix și proliferare mezangiala).

TGF-β este o citokina produsa de endoteliile activate dar si de celulele mezangiale, cu acțiuni comlexe: in stadiile incipiente ale BDR acționeaza ca mediator al inflamației (chemotactism pentru Mf și PMN, stimuleaza sinteza de IL-6 la nivelul ficatului, etc.); in stadiile avansate ale BDR TGF-β acționeaza ca agent pro-fibrotic, avand o contribuție importanta la trans-diferențierea unor celule mezangiale in fibroblaste secretante de colagen.

4. MANAGEMENTUL TERAPEUTIC AL PACIENTILOR CU BDR

Obiectivele terapeutice pentru pacientii cu BDR sunt: identificarea celor cu risc prin screening-ul pentru MA si profilaxia progresiei la BDR (macroproteinurie); reducerea ratei de declin a functiei renale; monitorizarea si optimizarea starii de nutritie; managementul optim al factorilor de risc cardiovascular; instituirea terapiei celei mai potrivite de substitutie renala (transplant renal sau dializa).

4.1.Screening-ul MA si profilaxia progresiei la BDR

Deoarece in prezent este acceptat faptul ca MA precede aparitia HTA si a BDR la pacientii cu DZ si este in acelasi timp un factor independent puternic predictiv pentru boala cardiovasculara (BCV) screening-ul pentru detectarea MA la pacientii cu DZ (populatie cu risc crescut), care este indicat in ghidurile KDOQI, este destinat pentru detectarea pacientilor cu risc pentru ambele afectiuni, acest risc fiind mai mare pentru BDR la pacientii cu T1DZ si respectiv pentru BCV la pacientii cu T2DZ.

Metoda de determinare a MA acceptata ca standard international este in prezent HPLC (high performance liquid cromatography), al carei principal avantaj este sensibilitatea; acest aspect este important, deoarece s-a constatat prin studii prospective ca niveluri foarte reduse ale MA (de aproximativ 5µg/min) sunt predictive pentru BCV in anumite populatii (pacienti cu HTA). Este preferabil ca pentru screening sa fie utilizata colectia nocturna a urinei sau raportul urinar albumina/creatinina (RAC) din prima mictiune matinala. In cazul utilizarii pentru screening a RAC este necesara corectia pentru sexul pacientilor, deoarece pentru pacientii de sex feminin valorile normale ale RAC sunt cu aproximativ 50% mai mari.

In prezent ghidurile KDOQI (National Kidney Foundation, USA) recomanda screening-ul anual al REA la toti pacientii cu risc crescut pentru boala cronica de rinichi: pacienti cu DZ, HTA, istoric familial de boala renala, varsta peste 60 de ani, anumite minoritati etnice. ADA (American Diabetes Association) recomanda in documentele sale screening-ul anual pentru MA la toti pacientii cu T1DZ cu durata mai mare de 5 ani, iar pentru pacientii cu T2DZ de la debutul clinic al acestuia.

Rata anuala de progresie a pacientilor cu T1DZ si MA tratati cu IECA la proteinurie clinica (BDR) este de 6-7%, iar principalii factorri de risc pentru aceasts prrogresie sunt controlul glicemic precar si dislipidemia (hipercolesterolemia).

In prezent se considera ca la pacientii cu T2DZ predictia riscului cardiovascular prin MA este comparabila cu a unui examen ecocardiografic, iar asocierea celor doua metode (MA si ecocardiografie) creste de 10 ori acuratetea acestei predictii.

Recomandarile actuale pentru profilaxia progresiei MA la BDR (proteinurie) pot fi sintetizate astfel:

-introducerea terapiei de renoprotectie cu IECA, BRA sau asociata;

-controlul cat mai strict al TA, cu valori tinta de 130-80 mmHg;

-control glicemic intensiv, tintind o HbA1c < 7%;

-reducerea valorilor LDL-colesterolului la valori <100mg/dl (<70 mg/dl la pacientii cu BCV documentata in antecedente);

-managementul adecvat al "dislipidemiei diabetice" (controlul HDL-colesterolului si al trigliceridemiei);

-abandonarea fumatului;

-restrictia dietetica de sare sub 3g/zi si a aportului de lipide animale (saturate),

-terapie antiplachetara.

4.2.Reducerea ratei de declin a functiei renale

Reducerea ratei de declin a functiei renale (eRFG) este principalul obiectiv terapeutic la pacientii cu BDR, in acest sens existand doua directii de actiune: reducerea presiunii intraglomerulare si mentinerea unui mediu metabolic cat mai fiziologic. Ambele strategii au ca tinta "crutarea" nefronilor restanti de stressul excesiv, hemodinamic, osmotic si metabolic (Tabel 3)

4.2.1. Reducerea presiunii intraglomerulare are scopul de a elimina principala sursa de stress la nivelul nefronilor restanti. Hipertensiunea intraglomerulara este produsa initial prin efectul combinat a doua mecanisme (care au la origine hiperglicemia persistenta si cresterea nivelurilor citokinelor): disfunctia endoteliala (cu productie inadecvat marita de NO) si hiperactivarea RAAS (cu exces tisular de angiotensina II (ATII). Ulterior intervin mecanisme multiple, care se interconditioneaza generand asa-numite "bucle de amplificare" patogenice.

Excesul de NO ajuns la nivelul circulatiei glomerulare induce vasodilatatia arteriolelor glomerulare, vasodilatatie care ramane insa "asimetrica", deoarece arteriolele eferente sunt mai rezistente la actiunea NO comparativ cu cele aferente (datorita densitatii mai mari de receptori ATR1). In aceste conditii, masurile terapeutice se vor focusa pe reducerea fluxului sanguin glomerular fie prin reducerea "inputului" arteriolei aferente (reducerea TA sistemice, scaderea vasodilatatiei aferente excesive), fie prin cresterea "outputului" arteriolei eferente prin antagonizarea RAAS (reducerea productiei de AT II, respectiv blocarea receptorilor ATR1).

Antagonizarea/blocarea RAAS reduce atat TA sistemica cat si tonusul arteriolelor eferente, scazand astfel rapid presiunea intraglomerulara; din acest motiv, este posibil ca la inceputul tratamentului sa se inregistreze reducerea RFG (hipertensiunea intraglomerulara functioneaza la un moment dat, in stadiile avansate ale BDR, ca un mecanism compensator pentru mentinerea RFG) si cresterea produsilor de retentie azotata. Acest fenomen nu constituie un motiv pentru intreruperea tratamentului sau reducerea dozelor, iar RFG va reveni la nivelul initial (sau apropiat) dupa stabilirea unui nou "set point".

Tratamentul antihipertensiv are ca tinta valori de 130/80 mmHg, care sunt tot mai dificil de obtinut pe masura ce BDR progreseaza catre insuficienta renala. Pentru a concepe o terapie de succes trebuie avut in vedere faptul ca marea majoritate a pacientilor prezintaun grad mai mare sau mai mic de expansiune volemica, pana la anasarca; in stadiile mai putin avansate, acest semn nu este evident, insa ramane principalul mecanism patogenic al HTA la pacientii cu BDR.

Din acest motiv, terapia diuretica in vederea restabilirii volemiei normale este foarte importanta in toate stadiile BDR; in stadiile avansate se utilizeaza asocieri de diuretice de ansa (furosemid) cu diuretice saluretice (hidroclorotiazida, metolazona), aceste combinatii avand avantajul de a putea declansa o diureza semnificativa chiar la valori ale RFG mai mici de 15 ml/min/1,73m². In stadiile avansate ale BDR diferenta dintre starea de deshidratare si cea de hiperhidratare se "ingusteaza" datorita scaderii rezervei functionale cardiace si renale, ambele tulburari fiind la fel de periculoase; in consecinta, terapia diuretica se va face cu prudenta (fara a fi eliminata), cu monitorizarea zilnica a diurezei si a greutatii.

Un alt aspect care va trebui tratat cu atentie este cel al posibilelor tulburari metabolice secundare induse de diureticele saluretice: hiperglicemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hipopotasemia.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) au rolul de a reduce producția de AT II atat in plasma cat și la nivel tisular, reducand astfel TA sistemica și intraglomerulara. Un efect important, alaturi de efectul antihipertensiv este și cel antiproteinuric, care se constituie ca o reducere a riscului cardiovascular (proteinuria fiind per se o ținta terapeutica) și permite in același timp monitorizarea cantitativa a efectelor renale ale IECA (renoprotecția).

Conform ghidurilor de buna practica actuale IECA sunt terapia de prima alegere pentru pacienții cu T1DZ din momentul depistarii MA si pana in faza terminala a BDR; pentru pacienții cu T2DZ insa, IECA și-au probat eficiența (in trialuri prospective randomizate) numai in stadiile precoce ale BDR (inainte de apariția proteinuriei nefrotice și/sau a retenției azotate).

Efectele benefice ale IECA sunt limitate de efectele lor secundare, cele mai frecvente fiind tusea seaca, hiperkaliemia și hipotensiunea ortostatica. Dintre acestea, apariția ultimelor doua este favorizata net de hipovolemie, care trebuie atent evitata la pacienții cu DZ (in contextul necesitații de a reduce excesul de fluid).

Blocantii receptorilor de angiotensina ATR1 (BRA, sartani) sunt o clasa relativ noua de medicamente antihipertensive, care blocheaza receptorii de tip 1 ai ATG II, responsabili pentru efectele pro inflamatorii, vasoconstrictoare si pro apoptoza ale ATG II (tisulara si circulanta). BRA si-au dovedit eficienta in studii prospective randomizate efectuate la pacienti cu T2DZ (RENAAL, IDTN, IRMA1 si IRMA2, etc.).

In urma acestor studii recomandarea actuala din ghidurile internationale (nivel A) este ca BRA sa fie utilizati ca terapie antihipertensiva si renoprotectoare de prima linie la pacientii cu T2DZ (asociate sau nu cu diuretic, in functie de starea volemiei). Daca tinta de TA (13/80 mmHg) nu este atinsa prin monoterapie, ceea ce se petrece la majoritatea cazurilor, pentru asocierea unei a doua medicatii antihipertensive se vor lua in considerare in ordine, in functie de contraindicatii si particularitatile clinice ale pacientului: IECA, blocantele canalelor de Ca (non dihidropiridinice), beta blocantele selective, alfa blocanteele centrale si periferice, etc.

Asocierea IECA cu BRA (dubla blocada a RAAS) are avantaje importante care sunt asociate inhibarii profunde a efectelor tisulare ale AT II, insa acest tip de terapie se va face cu atentie pentru evitarea efectelor secundare (in special hiperpotasemia). Un nivel si mai avansat de blocare a RAAS se poate obtine prin utilizarea/asocierea unei noi clase de medicamente, inhibitorii reninei (aliskiren).

4.2.2. Mentinerea unui mediu metabolic fiziologic este un obiectiv care se refera la monitorizarea si corectarea tulburarilor metabolice complexe care insotesc evolutia de lunga durata a DZ, in special dupa asocierea acestuia cu boala cronica de rinichi.

Managementul dislipidemiei este una dintre directiile importante pentru profilaxia evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu BDR; exista de asemenea studii, deși pana in prezent evidențele sunt numai de nivelurile B și C, ca terapia eficienta a tulburarilor metabolismului lipidic este corelata cu scaderea ratei de declin a eRFG la pacienții cu BDR.

Trebuie precizat aici ca hipercolesterolemia LDL nu face parte in mod specific din tabloul biologic al sindromului metabolic, nici al T2DZ sau BRC. Cu toate acestea, atunci cand este prezenta, hipercolesterolemia LDL adauga un procent semnificativ la riscul cardiovascular al pacienților cu T2DZ; din acest motiv reducerea sa reprezinta un obiectiv terapeutic esențial la acești pacienți. Valoarea ținta recomandata pentru LDL-colesterol este sub 100 mg/dl la pacienții cu DZ și chiar sub 70 mg/dl la pacienții cu DZ și evenimente cardiovasculare in antecedente. La aceasta recomandare trebuie insa facut un amendament, și anume ca in cazul pacienților cu BDR avansata reducerea "agresiva" a colesterolemiei totale poate fi contraindicata deoarece exista studii care arata ca nivelurile reduse ale colesterolemiei totale sunt asociate cu un risc crescut de mortalitate dupa inițierea dializei.

In aceste condiții, tilizarea statinelor, care este in principiu indicata pacientilor cu BDR, trebuie facuta cu monitorizarea nivelurilor colesterolemiei totale si nu se va insista pentru valori sub 100mg/dl (ale LDL-colesterolemiei) la pacienții cu eRFG sub 30 ml/min. De altfel, singurul studiu prospectiv randomizat care a avut ca end point efectele terapiei cu statine asupra mortalitații la pacienții dializați nu a reusit sa demonstreze un beneficiu al acestei terapii.

Dislipidemia caracteristica sindromului metabolic, T2DZ și BDR este așa numita forma "aterogena", manifestata prin hipertrigliceridemie, scaderea HDL-colesterolemiei, creșterea concentrației apoB100, la care se adauga preponderența izoformelor mici și dense ale LDL (bogate in apoB). Raportul dintre HDL colesterol și colesterolemia totala este crescut, ceea ce exprima un exces de risc coronarian.

Managementul metabolismului fosfo-calcic devine important dupa scaderea eRFG sub 30 ml/min, cand activarea vitaminei D prin hidroxilarea sa renala in poziția 1α devine insuficienta, ca și eliminarea renala a fosfaților. Hipocalcemia, hiperfosfatemia și scaderea concentrației plasmatice a calcitriolului (vit D₃ activa) progresive induc hiperparatiroidismul secundar care, la randul sau antreneaza modificarile osoase destinate corecției: creșterea activitații osteoclastice și demineralizarea substanței osoase. Reducerea in continuare a eRFG și persistența hiperparatiroidismului produc boala osoasa renala in forma sa cea mai comuna, numita osteita fibro-chistica sau boala osoasa cu turn-over crescut (high turn-over bone disease).

Un alt efect secundar al tulburarilor metabolismului fosfo-calcic il reprezinta creșterea riscului cardiovascular, direct proporțional cu produsul Ca (mg/dl) X P (mg/dl); limita superioara fiziologica a acestui produs este de 55 mg²/dl². Mecanismul prin care se produce creșterea riscului cardiovascular la acești pacienți este rigidizarea peretilor vasculari (in special ai arteriolelor) prin depunerea ectopica de cristale de fosfat de Ca la nivelul tunicii medii a vaselor. Procesul, numit arterioscleroza sau mediocalcoza (Monckeberg) este caracteristic DZ și BCR, deci este cu atat mai important la pacienții cu BDR (care au mabele afecțiuni). Factorul patogenetic care moduleaza acest proces este hiperfosfatemia, care induce un fenomen de trans-diferențiere a miocitelor netede din pereții vasculari, care secreta osteina, proteina care constituie suportul pentru mineralizare.

Profilaxia riscului cardiovascular la acești pacienți se face prin limitarea aportului dietetic de fosfat, administrarea de chelatori intestinali ai fosfaților și tratament cu vitamina D₃ activata (calcitriol). Aportul dietetic de fosfat se poate limita prin eliminarea din alimentație a bauturilor racoritoare, scaderea lactatelor (inclusiv branza proaspata) si controlul aportului de proteine.

Chelatoarele intestinale de fosfați sunt saruri de Ca, Mg sau Al, in general carbonat, hidroxid sau acetat, care formeaza in intestin combinații insolubile cu fosfații alimentari, impiedicand astfel absorbția acestora. In prezent nu mai sunt utilizate sarurile de Al, din cauza riscului de intoxicație (manifestata in trecut prin anemie, rahitism vitamino D-rezistent și encefalopatie); cele mai uzuale chelatoare sunt astazi acetatul de Ca și unele rașini schimbatoare de ioni (sevelamer, lanthanum carbonat, etc.).

Terapia cu calcitriol este necesara din stadiul 4 al BCR (eRFG < 30 ml/min), dozele fiind variabile intre 0,25-1μg/zi, urmarindu-se nivelurile calcemiei, fosfatemiei, vitaminei D₃ plasmatice și parathormonului (iPTH). Supradozarea calcitriolului poate produce hipercalcemie, cu creșterea consecutiva a produsului CaXP (risc cardiovascular) sau supra- inhibarea secretiei de PTH, care se manifesta printr-o alta forma a bolii osoase, asemanatoare osteomalaciei si denumita boala osoasa adinamica sau cu turn-over redus (low turn-over bone disease); aceasta este forma cea mai comuna la pacienții cu DZ.

Metabolismul sodiului și al potasiului sunt in general sever afectate incepand cu stadiul 5 al BRC. O minoritate a pacienților cu DZ si BRC stadiul 5 (cei care asociaza și nefropatie tubulo-interstițiala cronica) pot prezenta pierederi urinare importante de Na, asemanatoare cu cele din boala Addison; acești pacienți sunt expuși la riscul de hiponatremii recurente si posibil severe, in special daca sunt inițiați pe dializa peritoneala. Exista de asemenea pacienți care prezinta hiporeninemie de la debutul clinic al DZ, iar aceast tulburare se poate asocia cu hipoaldosteronism (acidoza tubulara tip IV), manifestate prin hiponatremie și hiperpotasemie.

Majoritatea pacienților prezinta in stadiul avansat al BDR retenție de sare și apa, marker de leziune predominent glomerulara. Aceasta poate impune restricție de Na (sub 2 g/zi) și terapie diuretica (furosemid 40-120 mg/zi ca doze inițiale).

Utilizarea IECA (in special la pacienții hipovolemici) poate induce hiperpotasemie, care va putea fi inițial corectata dietetic (prin erducerea fructelor și legumelor din dieta), iar ulterior este posibil sa fie necesara adaugarea unor rașini schimbatoare de ioni (polistiren sulfonat de Na).

Managementul anemiei este una dintre cele mai importante probleme care marcheaza evolutia unui pacient cu BRC, atat din punct de vedere medical cat si socio-economic.Anemia caracteristica BRC este produsa prin deficitul progresiv de eritropoietina (EPO), hormon polipeptidic produs de catre celulele interstitiale de tip 1 din medulara renala. EPO actioneaza decisiv la nivelul maduvei hematopoietice determinand diferentierea eritrocitelor. Este de remarcat ca la pacientii cu DZ deficitul de EPO se instaleaza mai precoce si este mai sever comparativ cu pacientii non-diabetici;mecanismele care stau la baza acestei tulburari nu sunt complet cunoscute dar un rol cert il joaca neuropatie autonoma si hipoaldosteronismul hiporeninemic, caracteristice pacientilor cu DZ. Un alt factor patogenetic important pentru anemia pacientilor cu DZ si BRC este deficitul cronicombinat de Fe, acid folic si vitamina B₁₂, datorat in mare masura tulburarilor de nutritie asociate cu DZ de lunga durata.

Prevalenta anemiei creste odata cu progresia BRC, 60-70% dintre pacientii cu BRC st III (eRFG intre 30-59 ml/min) avand Hb mai mica decat 12g/dl. Managementul acestui stadiu evolutiv consta in suplimentarea aportului dietetic cu vitamine (C, B₁₂, acid folic) si administrarea de Fe (oral sau intravenos) pana la reconstituirea depozitelor fiziologice de Fe (monitorizate prin feritinemie, a carei valoare trebuie sa fie mai mare decat 100μg/dl). Daca valorile Hb continua sa fie mai mici decat 10,5 g/dl dupa optimizarea metabolismului Fe, se initiaza terapia cu EPO umana recombinat (Eprex^R, Neorecormon^R), analogi de EPO cu actiune prelungita (Aranesp^R) sau o clasa noua de medicamente numita agenti stimulatori ai eritropoiezei (ASE). Valorile tinta ale Hb pentrui acesti pacienti sunt de 12-12 g/dl.

4.3.Monitorizarea si optimizarea starii de nutritie

BDR este o a doua boala cronica, care apare si evolueaza la un pacient care are deja o boala cronica (diabetul zaharat) cu evolutie de obicei indelungata. Din punct de vedere nutritional, pacientii cu boli cronice prezinta risc crescut de denutritie, risc care este cu atat mai mare pentru pacientii cu DZ care dezvolta boala cronica de rinichi, deoarece ambele boli sunt puternic asociate cu denutritia proteica (sindromul "wasting"). Mai mult decat atat, in prezent este recunoscut faptul ca denutritia proteica, in special forma asociata cu hipoalbuminemie prezenta in momentul initierii dializei este cel mai important factor predictiv pentru mortalitate la pacientii diabetici. Rezulta deci ca monitorizarea statusului nutritional al pacientilor cu BDR si profilaxia denutritiei proteice este esentiala pentru prognosticul acestor pacienti.

Recomandarile nutritionale generale pentru pacientii cu DZ si BDR facute de ADA (American Diabetes Association, 2005) sunt urmatoarele:

- reducerea aportului proteic din momentul diagnosticului pozitiv al BDR (macroproteinuria) la 0,7-0,8 g/kgc/zi; odata cu reducerea eRFG sub 60 ml/min (stadiul 3) aportul proteic va fi redus la un minimum de 0,6 g/kgc/zi (limita de "securitate proteica");

- sursele de glucide vor fi cerealele integrale, legumele, fructele si lactatele semidegresate; cu privire la efectele glucidelor din alimentatie asupra glicemiei, la acesti pacienti este mai important aportul cantitativ (ratia calorica) decat sursele de glucide sau tipul acestora;

- se recomanda un aport total de fibre alimentare (solubile si insolubile) de aproximativ 30 g/zi;

- aportul de sare de bucatarie va fi de aproximativ 6,5g/zi pentru pacientii fara hipertensiune arteriala sau cu hipertensiune usoara/moderata; acesta aport va fi redus la pacientii hipertensivi;

- consumul moderat de alcool este permis (maximum doua "bauturi"/zi la barbati si una la femei), dar numai odata cu alimentele (pentru profilaxia hipoglicemiilor);

- in general (daca nu exista indicatii specifice) nu sunt necesare suplimentele alimentare (vitamine, minerale, acizi grasi, etc.).

In ce priveste evaluarea/interventia nutritionala, locul acesteia in managementul pacientilor cu BDR este dat de raspunsul la doua chestiuni:

- in ce masura contribuie factorii nutritionali la determinarea ratei de progresie a BDR;

- in ce masura este necesara interventia medicala nutritionala la un pacient cu BDR avansata.

4.3.1.Relatia dintre nutritia pacientilor si rata de progresie a BDR este delimitata de evolutia mai multor factori patogenetici (care s-a dovedit ca au o contributie la aceasta progresie):

- hipertensiunea arteriala;

- proteinuria;

- fumatul;

- controlul metabolic (glicemic);

- dislipidemia;

-aportul dietetic de proteine.

Dintre factorii de mai sus, cea mai semnificativa relatie o au hipertensiunea arteriala, proteinuria, aportul dietetic de proteine si controlul metabolic (glicemic).

Hipertensiunea arteriala (HTA) este cel mai important factor independent implicat in patogeneza progresiei BDR la stadiul sau final (end stage renal disease, ESRD, necesitatea dializei sau transplantului renal). Reducerea aportului dietetic de sare sub 6,5g/zi este indicata si necesara deoarece pe de o parte faciliteaza efectul terapiei diuretice si previne efectele adverse ale acesteia (hipokaliemia) iar pe de alta parte augmenteaza efectul antiproteinuric al terapiei antihipertensive indicate (IECA si/sau BRA).

Tinta terapeutica de TA indicata in prezent pentru pacientii cu BDR este de 130/80 mmHg. S-a demonstrat in ultimii ani ca atat valorile mai mari de 140/85 mmHg cat si cele mai mici de 125/75 mmHg sunt asociate cu risc de mortalitate la acesti pacienti.

Proteinuria este considerata in prezent ca fiind per se toxica renal ("nefrotoxina"), reprezentand in consecinta o tinta terapeutica (IECA, BRA) si fiind monitorizata ca atare. S-a constatat ca efectul antiproteinuric al medicatiei este facilitat de reducerea aportului dietetic de proteine.

Aportul dietetic de proteine este o problema controversata, deoarece un studiu randomizat important (Modifications of Diet in Renal Diseases, MDRD), efectuat pe pacienti non diabetici, a aratat ca reducerea aportului dietetic de proteine la 0,6 g/kgc/zi (limita de "securitate proteica") a avut efecte neglijabile in ce priveste intarzierea "mortii renale" (initierea dializei), respectiv scaderea ratei de declin a eRFG.

Totusi, mai multe studii mai mici, efectuate pe subiecti cu DZ, au aratat scaderi ale declinului RFG, precum si efecte antiproteinurice semnificative ale scaderii aportului dietetic de proteine in jurul valorii de 0,6 g/kgc/zi.

Majoritatea autorilor considera ca reducerea aportului dietetic de proteine la 0,7-0,8 g/kgc/zi la pacientii cu BDR este utila, cu conditia evitarii denutritiei proteice ("wasting").

Controlul metabolic (glicemic), evaluat prin HbA1c, este corelat cu rata de progresie a BDR pentru toate nivelurile TA. De asemenea, un control glicemic optim este important si din alte motive; astfel, hiperglicemia este insotita de translocarea potasiului din lichidul intra- catre cel extracelular (mecanism care tinde sa compenseze iesirea apei din celula in urma hiperosmolaritatii extracelulare induse de hiperglicemie), iar hiperpotasemia poate deveni periculoasa in conditiile unei rate renale deficitare de eliminare a potasiului.

Un alt mecanism alterat la pacientii cu BDR este eliminarea urinara a excesului glucoza din sange (glucozuria);capacitatea rinichiului de a elimina aceasta glucoza este diminuata datorita numarului scazut de nefroni functionali si din acest motiv decompensarea hiperglicemica se poate solda cu stari hiperosmolare cu gravitate variabila, pana la coma hiperosmolara.

Dislipidemia reprezinta un factor de risc potential/ipotetic pentru pacientii cu BDR, fiind asociata in studii prospective cu rata accelerata de declin a functiei renale. De asemenea, desi s-a demonstrat ca dietele bogate in lipide (in special saturate) sunt corelate cu cresterea ratei de progresie a BDR, reciproca (demonstrarea beneficiului renal datorat dietelor hipolipidice) nu a fost inca demonstrata convingator.

4.3.2. Interventia medicala nutritionala la pacientii cu BDR este un moment decisiv care are urmatoarele componente/obiective de management:

- mentinerea unui control metabolic/glicemic optim;

- controlul tensiunii arteriale;

- prevenirea malnutritiei.

Mentinerea controlului glicemic optim este o problema complicata daca masa nefronica este semnificativ redusa, deoarece clearance-ul insulinei, atat renal cat si extrarenal sunt corespunzator diminuate; acest proces, care creste riscul de hipoglicemii, are loc atat la pacientii cu T1DZ (pentru insulina exogena administrata terapeutic) cat si la pacientii cu T2DZ (pentru insulina endogena).

Alti factori care influenteaza efortul de obtinere a echilibrului metabolic la acesti pacienti sunt: inapetenta progresiva pana la anorexie (caracteristica sindromului uremic dar si gastropatiei neuropatice diabetice, hiperleptinenemiei, etc.); tulburarile neuropatice de digestie/absorbtie; depresie, spitalizarile repetate, etc.

Majoritatea antidiabeticelor orale din clasa sulfonilureicelor, cu exceptia gliquidonei (Glurenorm^R) sunt eliminate prin urina, deci se acumuleaza in caz de boala renala avansata producand hipoglicemii uneori grave, asa cum se intampla in cazul glibenclamidei.

Pe de alta parte, la pacientii cu BDR avansata a fost descrisa si agravarea insulinorezistentei periferice, aspect datorat probabil acumularii unor molecule dializabile cu greutate moleculara de 2000-10000 Da, care au fost denumite "molecule medii" si fac parte din familia "toxinelor uremice". Un exemplu de astfel de molecule sunt AGE (produsii finali ai glicozilarii avansate), aparuti din oxidarea lenta a compusilor Amadori (care rezulta la randul lor din reactia non enzimatica dintre glucoza si gruparile amino ale proteinelor).

Cele doua tendinte opuse, insulinorezistenta agravata si scaderea clearance-ului insulinei (cu prelungirea activitatii acesteia) evolueaza "asimetric", astfel incat la un pacient individual este dificil de afirmat care dintre aceste doua fenomene este prevalent la un moment dat. Din acest motiv, obtinerea echilibrului glicemic la acesti pacienti este posibila numai prin monitorizarea "stransa" a glicemiilor.

Acuratetea evaluarii echilibrului glicemic prin intermediul HbA1c (hemoglobina glicozilata) la pacientii cu BDR avansata poate fi afectata de inglobarea in procentul final alaturi de Hb glicozilata si a Hb carbamilate; un alt potential factor de eroare este anemia, deoarece la niveluri ale Hb sub 9-10 g/dl valorile HbA1c sunt artefactual modificate.

Controlul tensiunii arteriale se realizeaza in majoritatea cazurilor prin restrictia dietetica de Na, care se face progresiv in functie de valorile tensiunii arteriale, asa cum am aratat mai sus. Restrictia excesiva de sare, mai ales in asociere cu terapia diuretica se poate solda cu hipovolemie.Sindromul hipovolemiei cuprinde hipokaliemie, alcaloza metabolica (cresterea bicarbonatului seric actual si scaderea presiunii CO₂), cresterea acidului uric si tendinta de crestere a produsilor de retentie azotata.

Hipovolemia este in mod particular periculoasa la pacientii cu DZ de lunga durata si BDR, care prezinta cu mare probabilitate hipertrofie ventriculara stanga si neuropatie diabetica autonoma severa. Astfel, deoarece un ventricul ingrosat este mai putin compliant, acesta necesita o presiune de umplere mai mare iar hipovolemia se poate menifesta prin fenomene de insuficienta ventriculara; de asemenea, neuropatia autonoma cardiovasculara severa poate agrava aceste manifestari la trecerea in ortostatism prin hipotensiune ortostatica si impiedicarea reactiei reflexe de crestere a frecventei cardiace.

Alt efect secundar al restrictiei dietetice excesive de sare in contextul terapiei diuretice  si a unor pierderi crescute de Na prin urina ("nefrita" cu pierdere de sare, descrisa la aproximativ 50-60% dintre pacientii cu BDR avansata) este hiponatremia; aceasta este o complicatie potential severa si dificil de tratat, care poate conduce la leziuni cerebrale ireversibile (demielinizare mezencefalo-pontina).

Prevenirea malnutritiei, in special a pierderii de masa musculara ("wasting syndrome") poate fi considerata principala provocare in cadrul managementului complex al unui pacient cu BDR avansata, deoarece ambele afectiuni cronice prezente la acesti pacienti (DZ si boala cronica de rinichi) aduc un risc de denutritie proteica.

Denutritia proteica asociata DZ de lunga durata, care se agraveaza semnificativ incepand cu asocierea BDR clinice (macroproteinuria), se produce prin mecanisme patogenetice concurente/sinergice care au fost bine documentate in literatura de specialitate din ultimii ani.

1. Deficitul de activitate insulinica, absolut sau relativ, este asociat cu cresterea ratei de degradare (catabolism) a proteinelor musculare si cresterea ratei de oxidare a aminoacizilor; din acest punct de vedere se poate considera ca DZ (in special cel de tip 1) este o boala hipercatabolica. Odata cu dezvoltarea BDR avansate, mentinerea unui echilibru metabolic optim devine mult mai dificila, asa cum am aratat mai sus, ceea ce agraveaza starea de hipercatabolism proteic.

2. Deficitul de aport proteic si caloric, care are cauze multiple: neuropatia autonoma digestiva (gastropareza evolueaza cu inapetenta pana la anorexie), tulburarile de masticatie (datorate parodontopatiei cronice, cu edentatie progresiva), tulburarile de deglutitie (neuropatia autonoma, boala de refluxc gastro-esofagian), starea socio-economica precara (pacienti varstnici, dezinsertie familiala, pauperitate), depresia psihica, etc. BDR adauga la aceste mecanisme pirderile urinare de proteine, gastropatia uremica si pierderea functiilor metabolice ale rinichiului (neoglucogeneza, sinteza de aminoacizi, etc.).

3. Sindromul inflamator subclinic este anterior chiar debutului DZ si este caracterizat prin cresterea nivelurilor citokinelor pro-inflamatorii, dintre care cele mai importante sunt interleukinele (IL-1α si IL-6) si factorul de crestere si transformare β (TGF-β). Aceste molecule bioactive au numeroase efecte asupra metabolismului, dintre care cele mai importante sunt: anorexia, scaderea sintezei hepatice de albumine si cresterea ratei de catabolism proteic.

In anul 2003 a fost adoptat un consens international prin care au fost definite doua tipuri de malnutritie asociate cu boala cronica de rinichi: malnutritia de tip 1 ("uremic-indusa") si malnutritia de tip 2("citokin-dependenta"). Caracteristicile celor doua tipuri sunt diferite (tabel), ca si atitudinea terapeutica/profilactica: astfel, in cazul tipului 1 denutritia poate fi evitata/corectata prin monitorizare si suport nutritional corecte, pe cand tipul 2 nu este influentat de aport decat in mica masura, in cazul sau fiind necesara eliminarea focarului sau a "trigger"-ului inflamator.

In acest context trebuie discutata oportunitatea instituirii dietelor hipoproteice la pacientii cu BDR. Aceste diete nu sunt sigure decat in cazul mentinerii unui aport caloric adecvat (ridicat, de peste 30 kcal/kgc/zi); s-a constatat insa ca acest lucru este dificil de mentinut in practica deoarece pacientii au tendinta de a-si reduce si aportul caloric odata cu cel proteic. Acest fenomen duce la negativarea balantei azotate prin utilizarea proteinelor endogene in scop energetic, deci la pierderea de masa musculara (wasting syndrome); diagnosticul se stabileste prin monitorizarea concentratiilor sanguine si urinare ale ureei.

Alti markeri biochimici ai starii de nutritie, cum este albuminemia, trebuie interpretati in contextul sindromului inflamator: hipoalbuminemia este un factor de prognostic nefavorabil, in special dupa initierea terapiei de substitutie renala. Daca scaderea albuminemiei este insotita de cresterea markerilor de inflamatie (proteina C-reactiva, fibrinogenul, etc.), asa cum se intampla de obicei, atunci este vorba cu mare probabilitate despre malnutritia de tip 2 (inflamatorie), in care cresterea aportului caloric si proteic au efecte minime sau absente. Daca insa markerii de inflamatie sunt in limite normale (sau apropiate) atunci diagnosticul patogenetic este de malnutritie de tip 1, iar interventia medicala nutritionala corectoare este indicata si da de regula rezultate bune.

Instituirea terapiei de substitutie renala prin dializa peritoneala sau hemodializa poate avea de asemenea un efect de prevenire a denutritiei in context non-inflamator.

4.4. Instituirea terapiei de substitutie renala

Este recomandabil ca pacientii cu DZ sa fie trimisi pentru consult nefrologic de specialitate cand se depisteaza pentru prima data macroproteinuria (> 0,5 g/24h), moment socotit "the point of no return" in evolutia bolii renale diabetice. Obiectivele primei evaluari nefrologice vor fi de estimare a functiei renale (eRFG) si de a elimina, in masura in care este posibil, existenta unei alte cauze de BRC in afara DZ. Daca investigatiile de rutina biologice si imagistice nu pot transa acest diagnostic, in special in cazul unei simptomatologii atipice (hematurie, piurie, absenta retinopatiei diabetice) atunci se indica punctia biopsie renala in scop diagnostic.

Urmatoarele consultatii nefrologice (de regula programate anual) au rolul de a monitoriza rata de declin a functiei renale si de a institui masurile terapeutice pentru reducerea la minimum a acesteia (Tabel). Odata cu dezvoltarea sindromului de retentie azotata (creatininemia serica mai mare de 1 mg/dl), ritmul consulturilor nefrologice va creste (trimestrial, apoi lunar), urmand ca la valori mai mari de 5 mg/dl ale creatininemiei sa se instituie terapia de substitutie renala cronica.

Hemodializa cronica (HD) este cea mai frecvent utilizata dintre metodele de substituție renala (75-90% dintre pacienții prevalenți) și consta in epurarea extracorporeala a sangelui prin intermediul unei membrane semipermeabile și a unui lichid cu compoziția cunoscuta (dializant). HD necesita efectuarea unui acces vascular de tip fistula arterio-venoasa și este o metoda discontinua (de regula consta in trei ședințe saptamanale a cate 4-6 ore).

Dializa peritoneala (DP) este o metoda care utilizeaza pentru dializa membrana peritoneala a pacientului și ca dializant un lichid care se introduce prin intermediul unui cateter inserat chirurgical in cavitatea peritoneala. Doza standard pentru DP este de 8-10 l/zi, de obicei introdusa in patru schimburi a cate 2-2 l (dializa peritoneala continua ambulatorie-DPCA).

Transplantul renal (TxR) este cea mai fiziologica metoda de subsituție a funcțiilor renale, rezultatele fiind sensibil egale in materie de supraviețuire intre pacienții cu și cei fara DZ (spre deosebire de terapiile dialitice, unde prognosticul pacienților cu Dz este net mai nefavorabil).

Avantajele și dezavantajele fiecareia dintre metodele de substituție renala sunt redate in Tabelul 4

BIBLIOGRAFIE SELECTIVA

1. Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E: The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy, Diabetes, 1983; 32: 64-78

2. Friedman EA: Chronic Kidney Disease, in: Lebowitz HE (ed.): Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders: 501-515, ADA Inc., 2009

3. Matchar DB, McCrory DC, Orlando RA, et al.: Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension, Ann. Int. Med., 2008, 148: 16-29

4. Davis A, Duka I, Bakris G: Diabetic nephropathy, in: Lebowitz HE (ed.): Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders: 474-500, ADA Inc., 2009

5. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE et al.: Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 64), Kidney Int., 2003, 63: 225-232

6. Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ: Nephropathy in diabetes, Diabetes Care, 2004, 27 (Suppl. 1): S79-S83

7. Mogensen CE: Prediction of clinical diabetic nephropathy in IDDM patients: alternatives to microalbuminuria ?, Diabetes, 1990, 39: 761-767

Fioretto P, Stehouwer CD, Mauer M et al.: Heterogenous nature of microalbuminuria in NIDDM: studies of endothelial function and renal structure, Diabetologia, 1998, 41: 233-236

9. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al.: Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2003, 348: 383-393

10. De Zeeuw D, Remuzzi G, Parving H-H, et al.: Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy, Circulation, 2004, 921-927

11. Bakris GL, Weir MR, Secic M, et al.: A differential effect of calcium antagonists subclasses on markers of nephropathy progression, Kidney Int., 2004: 1991-2002

12. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, et al.: Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin-angiotensin system on proteinuria in renal disease, Ann Int. Med., 2008, 148: 30-48

13. Thomas MC, Rosengard -Barlund M, Mills V, et al.: Serum lipids and the progression of nephropathy in Type 1 diabetes, Diabetes Care, 2006, 29: 317-322

14. Remuzzi G, Schiepatti A, Ruggenenti P: Clinical practice: nephropathy in patients with type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2002, 346: 1145-1151