ELEMENTE DE TOXICOLOGIA MEDIULUI

Toxicologia moderna studiaza efectele adverse ale agentilor exogeni (xenobiotici) la nivel molecular. In mod traditional toxicologia s-a dezvoltat prin studiul efectelor produse de pesticide si medicamente si a contribuit la elaborarea standardelor si reglementarilor privind protectia sanatatii si mediului.

Toxicologia de mediu apare mult mai tarziu ca disciplina si a extins cercetarile in studiul efectelor adverse produse de substantele nocive prezente in factorii de mediu, asupra organismelor vii.

Primele informatii despre toxice dateaza din cele mai vechi timpuri si aduc date asupra otravurilor naturale (Papirusul din Eber- 1500 i.c in care sunt amintite, cucuta folosita de greci, aconita la chinezi, iar opiu folosit ca otrava si antidot).

Toxicologia s-a dezvoltat foarte mult in primul razboi mondial prin folosirea gazelor de lupta, a urmat apoi perioada toxicologiei industriale determinata de industrializarea puternica a unor tari ca Germania, Anglia, SUA. Toxicologia moderna s-a extins foarte mult incepand cu al II –lea razboi mondial prin cresterea productiei de droguri, pesticide, munitie, fibre sintetice.

Folosirea unor substante in domeniul medical s-a dovedit ca in doze mari, sau accidental au efecte toxice (eter, cloroform, acid carbonic). Au urmat compusii organici ( benzen, toluen, xilen) si intoxicatiile produse de aceste substante. Folosirea arsenicului in tratamentul sifilisului s-a dovedit in timp a fi toxic, iar prohibitia alcoolului in SUA a deschis studiul efectelor neurotoxice ale metanolului si plumbului.

Dupa 1920 descoperirea insecticidelor (DDT si HCH ) si din 1930 a antibioticelor, deschid un domeniu nou in toxicologie.

Toxicul este definit ca un agent capabil sa produca un raspuns nociv intr-un sistem biologic, constand in dereglari functionale pana la moarte. Parafrazandu-l pe Paracelsus (1493-1541) numai doza stabileste ceea ce este toxic sau nu.

Termenul de toxic este utilizat pentru compusii rezultati din activitati antropogene (de ex. Dioxina produsa din combustia unor substante organice clorinate), iar toxina este termenul folosit pentru compusi toxici de provenienta naturala (de ex. toxina botulinica).

Unele substante au o toxicitate mica in forma nativa, crescand toxicitatea lor in organism in prezenta unor sisteme enzimatice activatoare.

In afara de doza in toxicologie intervin o serie de conditii, care influenteaza raspunsul biologic, de exemplu:

Calea de patrundere influenteaza toxicitatea, astfel o substanta administrata pe cale orala este detoxificata in ficat, insa prin inhalare toxicitatea este mult mai mare prin trecerea ei direct in sange.

Durata si frecventa expunerii modifica raspunsul toxic, astfel o substanta toxica intr-o singura doza, poate sa-si scada efectul prin divizare in mai multe administrari, datorita perioadei de injumatatire si prin eliminare. Sunt descrise chiar cazuri de toleranta prin fractionarea dozei.

Expunerea la mai multe toxice poate duce la efecte: aditive (insumarea efectelor), sinergice (mai multe efecte fata de suma lor), de potentare sau antagonice.

Metalele sunt printre cele mai vechi toxice cunoscute de om. De exemplu Hipocrat in anul 370 i.e.n. a descris prima colica abdominala la un muncitor dintr-o topitorie de plumb. Mercurul si Arsenul sunt citate de Theophrastus din Erebus (370-287i.e.n.)

Factori care influenteaza toxicitatea metalelor:

Competitia unor toxice, care au un metabolism similar cu elementele esentiale (Plumbul cu Ca si Fe; Cadmiul cu Fe)

Exista o relatie invers proportionala intre continutul de proteine din dieta si toxicitatea cadmiului si plumbului.

Aportul crescut de vitamina C reduce absorbtia Pb si Cd, probabil prin cresterea absorbtiei de Fe.

Toxicele interfereaza cu elemente esentiale, ca si cofactori enzimatici, de exemplu Pb interfera cu Ca in transmiterea influxului nervos.

Pb, Ca si Vit D au o influenta complexa asupra mineralizarii oaselor prin scaderea sintezei de 1-25-dehidroxi colecalciferol in rinichi, determinate de efectele induse de plumb la nivel renal.

Formarea unor complexe proteice cu metalele, creste riscul de toxicitate.

Unele alimente ca de exemplu laptele creste absorbtia metalelor.

Statusul imunologic individual (unele metale provoaca reactii imune: Hg, Au, Be, Cr, Ni) provocand reactii de hipersensitivitate imediata (IgE) care reactioneaza cu antigenele producand reactii vasoactive (conjunctivite, astm, urticarie).

Toxicitatea acuta se apreciaza prin DL-50 (mg/kg), care produce decese la animalele de experienta in procent de 50%.

Exemple privind DL-50:

Alcool etilic..10 000

Sulfura de fier..1500

Morfina..900

Fenobarbital150

Nicotina..1

Dioxina.0,001

Toxina botulinica.0,00001

PLUMBUL

Este un metal greu cu o larga utilizare sub forma de compusi anorganici sau organici, cu toxicitate diferita. Astfel, ca si compusi organici cu o toxicitate foarte mare se folosec ca aditivi in benzina (tetraetil si tetrametil de Pb). Traficul reprezinta principala sursa de poluare a aerului atmosferic (80-90% din concentratia plumbului existenta in aerul oraselor forte mari, rezulta din gazele de esapament). Din aceasta cauza exista preocupari la nivel mondial privind utilizarea benzinei fara plumb.

O alta sursa importanta o reprezinta industria de extractie si prelucrare a minereurilor de plumb si a metalelor neferoase, industria de obtinere a otelului, industria de acumulatori, industria sticlei, arderea carbunilor, etc. Plumbul intra in compozitia unor vopsele ce se folosesc in prepararea tencuielilor sau pentru protejarea suprafetelor metalice din constructii fata de coroziune. Precipitatiile antreneaza aceste vopsele crescand astfel concentratia Pb in sol, si transferul lui in sursele de apa si vegetale, care intra apoi in lantul trofic al animalelor si omului.

Apa reprezinta o alta sursa de plumb pentru organism datorita poluarii surselor de suprafata si profunzime si a sistemului de conducte confectionate din aliaje care contin compusi pe baza de plumb , care in functie de pH poate fi mobilizat in apa.

Plumbul se gaseste de asemenea, in mod natural in unele roci de sedimentare (galena).

Caile de patrundere ale Pb in organism:

Calea respiratorie: Plumbul in aer se gaseste in concentratii intre 0,1-0,3 µg/mc in zone rurale; 0,5 µg/mc in apropierea oraselor, atingand valori de 1- 3 µg/mc in aerul oraselor mari cu trafic intens. In general in aer plumbul se gaseste sub forma de particule cu diametrul in jur de 1 µm, plumbul organic reprezentand aproximativ 10% din Pb din aer.

ANALIZA: Geomorfologia climatica – caracteristici generale ANALIZA: Masivul gilau-muntele mare - elemente fizico-geografice

Calea digestiva se asigura: -- prin apa, concentratia variind intre 1-60 µg/l (concentratii intalnite in diferite surse de apa de suprafata din Europa), iar in conditiile unor conducte foarte vechi (confectionate din aliaje de plumb) in functie de pH si continutul de oxigen, aportul de plumb poate fii si mai mare.

- prin alimente, deoarece plumbul se concentraza in plante foliate, in fructe si radacinoase, functie de concentratia din sol. Se poate creea prin dieta un aport de 100-500 µgr/zi. Cea mai mare cantitate de plumb o contine carnea de vanat datorita plumbului transferat din alice. Alimentele prelucrate sau pastrate in vase de lut smaltuite (cu emmailuri ce contin pigmenti de Pb) au un continut mai mare de Pb.

Tot pe cale digestiva bauturile alcoolice pot asigura un aport crescut de Pb prin consum de tuica, vin, cidru (bauturi distilate sau fermentate in recipiente din aliaje sau cu emailuri pe baza de Pb).

Grupuri populationale cu expunere crescuta:                      

Persoanele din zone rezidentiale din apropierea surselor industriale, din apropierea marilor autostrazi sau strazi cu trafic intens sau prin consum de vegetale radacinoase si foliate, fructe, alcool cu concentratii mari de plumb;

Copiii prescolari reprezinta grupul cu risc maxim in ceea ce priveste efectele asupra SNC. Un studiu epidemiologic efectuat in Londra , in care s-a urmarit expunerea copiilor la plumb a stabilit ca cea mai mare expunere o au copiii prin inhalarea prafului din zone cu trafic intens unde s-au gasit concentratii de 400-500µg/g, iar in praful din locuintele din aceste zone concentratiile au fost chiar mai mari, atingand 900µg/g, comparativ cu praful din zone rurale din Anglia, unde concentratiile au fost de 100-150µg/g.

In locuintele foarte vechi din Anglia exista o expunere foarte mare a copiilor, care in general au obiceiul de a desprinde si inghiti tencuiala de pe pereti sau jucandu-se pe podele inhaleaza mai mult praf. De asemenea o expunere mare exista in locuintele in care membrii familiei lucreaza in mediul industrial cu Pb, prin echipamente de protectie (imbracaminte si incaltaminte) utilizata si in mediul de locuit, se genereaza praf cu continut crescut in Pb.

Persoane expuse profesional;

In urma unor studii epidemiologice s-a estimat ca populatia SUA prin dieta in anii 1940 avea un aport 400-500µg/zi si s-a redus aportul la 20µg/zi, in urma inlocuirii ambalajelor din aliaje de Pb folosite in trecut.

Metabolism

Absortia plumbului la nivel respirator depinde de diametrul particulelor si volumul ventilatiei pulmonare. Astfel la nivel respirator rata absorbtiei este cuprinsa intre 20-60% din plumbul inhalat. Pe cale digestiva rata absortiei la adulti este de aproximativ 10%, pe cand la copii creste la 40-50%, fiind influentata de o dieta saraca an vitamina D, Ca, Fe, care cresc absortia plumbului.

In sange Pb are o afinitate foarte mare pentru eritrocite (95%) fata de plasma, iar de aici se transfera in tesuturile moi, oase (vertebre si coaste) si dinti astfel 95% din cantitatea de Pb existenta in organismul unui adult este fixata in oase, iar la copii in procent de 70%. In expunerea acuta dispozitia in oase este subepifizara, iar in cea de lunga durata este difuza.

Perioada de injumatatire biologica pentru plumbul din sange este de 20-40 zile, iar din oase de pana la 20 ani. Plumbul din oasele spongioase este mai labil si poate realiza 50% din nivelul plumbemiei, deci o importanta sursa endogena de expunere. Mobilizarea din oase poate aparea la gravide, in perioada de lactatie si la persoanele in varsta, favorizand decalcificari. Cresteri ale plumbemiei apar in stari de acidoza, tireotoxicoza.

Eliminarea plumbului se face pe cale renala si biliara (50-60%), iar plumbul neabsorbit se elimina pe cale digestiva. O rata mai mica de eliminare se asigura prin fanere, sudoratie si prin secretia lactata.

Mecanismul de actiune al plumbului este antienzimatic prin legarea de gruparile SH ale proteinelor sau prin deplasarea unor ioni metalici.

Organele si sistemele tinta sunt sangele sistemul nervos central si periferic, sistemul digestiv, renal, cardiovascular, imunologic, endocrin, aparatul de reproducere.

In conditiile expunerii populatiei generale la concentratii scazute de plumb, dar de lunga durata, efectele sunt asupra sintezei hemului, sistemului nervos si presiunii sanguine, celelalte efecte apar in conditiile expunerii profesionale (saturnism).

Sinteza hemului: paralel cu procesul de maturare celulara (proeritroblat- eritroblast bazofil, oxifil- reticulocit- eritrocit adult) in eritrocitele imature are loc sinteza hemoglobinei la nivel mitocondrial (prima si ultima faza), iar fazele intermediare au loc in citoplasma. Hemoglobinosinteza se realizeaza din trei compusi: protoporfirine, fier si globina, in care plumbul are urmatoarele efecte:

Inhiba in mod direct activitatea enzimei citoplasmatice delta-amino-levulinic- acid- dehidraza (ALAD), determinand o crestere a nivelului acidului delta aminolevulinic (ALA) in sange si o sinteza insuficienta de porfobilinogen;

Stimuleaza indirect enzima mitocondriala delta-amino-levulinic-sintetaza (ALAS), datorita nivelului scazut de porfobilinogen din sange;

Inhiba ferochelataza la nivel mitocondrial.

La copii se asociaza scaderea biosintezei unor metaboliti ai vitaminei D si o frecventa crescuta a rahitismului.

Toate aceste modificari hematologice sunt prezentate in schema urmatoare:

Efectele antienzimatice ale plumbului in biosinteza hemului

Succinil CoA + piridoxal fosfat acid b ceto - adipic

Acid b ceto-adipic ^{ALA sintetaza}Acid delta – amino – levulinic (ALA)

ALA ^{ALA dehidraza}porfobilinogen (PBg)

^Pb

PBg^{PBg dezaminaza}uroporfirinogen

Uroporfirinogenul^{decarboxilaza}coproporfirinogen

Coproporfirinogen^oxidaza protoporfirinogen

^Pb

Protoporfirinogenul^oxidazaprotoporfirine

Protoporfirine ^{Fe chelataza} Hem

_Pb

Hem + globinaHemoglobina

Datorita actiunii antienzimatice a plumbului in timpul sintezei hemoglobinei rezulta cativa produsi intermediari in concentratii diferite fata de valorile normale. Acestia au valoare de markeri biologici de efect, dupa cum urmeaza:

• Acidul delta-amino-levulinic, care se elimina prin urina in cantitate mai mare (valoare normala- 2,5 mg/l);
• Dehidraza acidului delta-amino-levulinic este inhibata si are o activitate enzimatica scazuta fata de normal (25 U/l eritrocite);
• Coproporfirinele urinare, eliminate in exces (valoare normala- 125 µg/l);
• Protoporfirinele eritrocitare au nivel crescut si sunt libere nefixand fierul (normal-50 µg/100 ml).

Aceste modificari sunt specifice in expunerea de lunga durata a organismului la concentratii mici de Pb, pe langa acestea apar si modificari nespecifice de morfologie celulara, care apr sI in expunerea la alte toxice, dupa cum urmeaza:

• Creste frecventa hematiilor cu granulatii bazofile , care sunt hematii tinere (reticulocite), care au inca ribosomi regrupati anormal prin actiunea toxica a Pb (normal 5/1000000);
• Creste frecventa hematiilor cu corpusculi Heinz (normal 5/1000);
• Fragilitate mechanica crescuta a hematiilor;
• Reticulocitoza (normal 1/1000);
• Scade concentratia de mioglobina;
• Inhibitia enzimei pirimidin-5-nucleozidaza
• Cresterea zinc protoporfirinei
• Modificari citoplasmatice (vacuolizare).
• Se instaleaza anemiea franca (hipocroma si hipersiderenica) prin:  scaderea duratei de viata a hematiilor, cresterea fragilitatii mecanice, scaderea sintezei hemului.

Efecte asupra sistemului nervos

Plumbul se concentreaz in substanta cenusie si in centrii nervosi (cea mai mare concentratie fiind in hipocampus, cerebel, cortex si maduva, iar cea mai mica in substanta alba.         

Encefalopatia saturnina a fost pusa in evidenta la adulti cu valori ale plumbemiei peste 120 µg/ 100ml, iar la copii la valori intre 80-100µg/100ml, efectele la copii fiind ireversibile. Semnele clinice constau in:

Letargie, ataxie, ameteli,

Apetit scazut, varsaturi,

Convulsii, coma, exitus.

Se produce edem cerebral prin extravazare de lichid din capilare, cresterea celulelor gliale, scaderea numarului de neuroni. Revenirea din coma poate fi urmata de sechele (crize de epilepsie, retardare mintala, neuropatie optica ).

Efectele la nivelul nervilor periferici constau in scaderea vitezei de conducere nervoasa cu revenirea valorilor la normal dupa intreruperea expunerii la Pb, demielinizari, degenerari axonice la nivelul celulelor Schwan.

Copiii reprezinta grupul cu risc maxim pentru efectele asupra SNC, deoarece apar disfunctii cognitive, scaderea coeficientului de inteligenta, deficit al coordonarii mana-ochi, tulburari de atentie, deficit auditiv. S-a observat o scadere de 2-4 puncte ale IQ pentru fiecare µg/100ml peste valoarea de protectie a plumbemiei, precum si scaderea functiei cognitive.

Datorita riscului neuropsihic la copii Federal Center for Disase Control (CDC) a propus ca valoare de protectie a plumbemiei la copii 10µg/100ml

Silbergerd si colaboratorii (1992) au studiat efectele plumbului asupra fatului in perioada intrauterina, punand in evidenta urmatoarele modificari neurologice:

induce o diferentiere precoce a tesutului glial,

inlocuieste Ca si Zn la nivel sinaptic,

activeaza proteinkinaza C in creier,

inlocuieste Ca si inhiba trecerea Na si K dependente de ATPaza

interfera cu eliberarea mitocondriala a calciului si intervine in metabolismul energetic.

Gonzalez si Cossio in 1997 au urmarit concentratia plumbului in oase la mame corelata cu greutatea mica la nastere a nou nascutilor.

Efecte asupra presiunii sanguine

Date obtinute de National Health Assesment in SUA au evidentiat o corelatie semnificativa statistic intre presiunea sistolica si diastolica si expunerea la Pb. De asemenea prin modificarile de permeabilitate vasculara si cresterea lipemiei favorizeaza ateroscleroza.

Relatia doza-efect

La concentratii mari ale Pb-ului in aer, relatia intre expunere si nivelul plumbemiei urmeaza o curba lineara. Se considera ca la o crestere a concentratiei cu 1µg/m³ aer nivelul plumbemiei creste cu10-20 µg/100ml.

Plumbemia reprezinta cel mai bun indicator al expunerii curente la Pb si destul de bun indicator al incarcarii totale a organismului cu Pb si se coreleaza foarte bine cu efectele biologice. In tabelul urmator sunt prezentate efectele hematologice si neurologice la copii in functie de nivelul plumbemiei (LOAEL):

Tabel 12

In cazul saturnismului profesional apar si alte efecte toxice ale plumbului:

Efecte renale, care constau in efecte acute (reversibile) la nivelul tubilor proximali, fiind ingreunata resorbtia aminoacizilor si a glucozei.In expuneri de lunga durata apar leziuni cronice de atrofie glomerulara, scleroza interstitiala, degenerescenta hialina, insuficienta renala cronica.

Efecte gastro intestinale. Daca in trecut colica saturnina era foarte frecventa la muncitorii din topitorii, descrisa de pe vremea lui Hipocrat (385 i.e n.), iar in ceea ce priveste expunerea neprofesionala mult mai tarziu (din anii 1870, colica de Devonshire aparuta la consumatorii de cidru preparat in vase de lut smaltuite), in prezent poate aparea accidental. La copii poate sa apara o afectare hepatica si tulburari de tranzit in special constipatie.

Intoxicatii neprofesionale cu plumb s-au descris la : marii consumatori de tuica distilata in alambicuri din aliaje pe baza de Pb; la consumatorii de vin, cidru preparat sau pastrat in vase smaltuite; folosirea in consum de boia de ardei falsificata cu miniu de Pb; la copii a fost descris fenomenul pica (inghitirea de tencuiala, vopsele de pe pereti, pamant).

Efecte endocrine : sunt afectate tiroida si suprarenalele, iar in mod secundar hipofiza si gonadele, dand tulburari ale reproducerii (avorturi, tulburari de ciclu, hipospermie la barbati).

Efectele carcinogenice

Datele furnizate de IARC sunt neconcludente, existand prea putine date experimentale in acest sens, se presupune insa ca plumbul ar potenta efectul cancerigen al hidrocarburilor policiclice aromatice.