Cancerogeneza chimica

CANCEROGENEZA CHIMICA

Cele mai vechi scrieri despre cancer dateaza de mai mult de 1000 de ani (Edwin Smith Papyrus). In 1700 Ramazzini descrie o frecventa mai mare a cancerului de san la calugarite, datorita stilului de viata celibat, iar in anul 1775 Percivall Pott coreleaza cancerul scrotal la cosari cu expunerea la funingine.

Yamagawa in anul 1915 obtine tumori ale pielii, experimental prin aplicare de carbune, pentru ca 30 de ani mai tarziu Kennawag asociaza aceasta forma de cancer cu produsii de piroliza (gudroane) ai substantelor organice pe baza de carbon si hidrogen. Din aceste gudroane s-a izolat un numar foarte mare de hidrocarburi policiclice aromatice (H.P.A.), care contin 5 nuclei benzenici in diverse pozitii, potentialul cancerigen variind intre ei. In randul H.P.A. s-au descris cei cu grupari azo (amino-azo-benzen, toluen), care produc experimental cancer hepatic, aminele aromatice (benzidina, naftilamina) implicate in cancerul vezical.

Dintre cancerigenii anorganici sunt cunoscuti: Cd, Cr, Ni, As, sub forma de fibre, implanturi, proteze, implicati in producerea sarcomului. Fibrele de azbest cu lungime peste 8µ si Ø 1,5µ sunt implicate de asemenea in producerea mezoteliomului si carcinomului bronsic.

Definitii: modificare chimica  la nivelul genomului celular sau la nivel epigenetic, avand drept consecinta multiplicarea celulara permanenta si anarchica a celulelor.

Definitia morfologica: neoplazie, tumora maligna, cancer.

Cancerul presupune o dezvoltare multietapa si plurifactoriala, care apare in urma unei expuneri indelungate de 5-30 ani la factori cancerigeni.

Dezvoltarea multietapa se refera la urmatoarele faze: initierea, promovarea si progresia.

Initierea are la baza o leziune primara la nivelul ADN si ireversibila prin care celula normala capata caracteristici neoplazice ca urmare a alterarilor la nivelul ADN. Este o boala genetica a celulei somatice. Agentii de initiere actioneaza direct cu ADN si se numesc aductori de ADN. Celulele initiate sunt greu de deosebit de cele normale, la fel si modificarile metabolice induse. Celula initiata poate exista pana la sfarsitul vietii, fara sa se exprime in absenta factorilor de promovare.

Promovarea este rezultatul unei expuneri repetate si de lunga durata la un agent promotor non mutagenic Este o faza reversibila si susceptibila la modularea produsa de factorii alimentari, procesul de imbatranire, incarcatura hormonala. In aceasta etapa celula initiata se exprima fenotipic datorita interventiei unor factori cancerigeni de promovare, dupa o latenta de cativa ani, dand nastere unei tumori capabile sa creasca si sa invadeze tesuturile vecine. Aceste fenomene se produc datorita scaparii de sub control genetic a multiplicarii celulare.

Agentii de promovare intensifica replicarea celulara si inhiba moartea celulelor preneoplazice (apoptoza), ca urmare celula initiata se transforma intr-o celula maligna cu alte caracteristici fenotipice si cu autonomie in multiplicare.

Exemple de agenti de promovare:

Zaharina - agent de promovare in cancerul de vezica urinara,

Fenobarbitalul - agent de promovare in hepatocarcinom,

Dioxina - agent de promovare in cancerul pulmonar, hepatic si de piele.

Progresia reprezinta faza de trecere de la primele celule initiate la forme celulare maligne. Induce o instabilitate cariotipica, ce include inhibitia reparariiADN, rata de crestere mare, invazie, metastaze, raspuns hormonal anormal. Este o faza ireversibila.

Criterii de clasificare ale substantelor cancerigene la om dupa International Agentcy for Researche of Cancer ( I.A.R.C. ):

Grupa 1. substante sigur carcinogene (sunt suficiente date experimentale, dar si epidemiologice, privind efectul la om).

Ex. Arsen, aflatoxine, benzen, estrogeni, clorura de vinil s.a.

Grupa 2.A. Substante probabil carcinogene (date suficiente experimentale, dar limitate la om),

Ex. Benz-antracen, dietil-nitrozamine, bifenil-policlorati (PCB).

Grupa 2.B. Compusi posibil carcinogeni (date limitate atat experimentale, cat si privind efectul la om)

Ex. Dioxina (T.C.D.D.), uretan.

Grupa 3. Substante care nu sunt clasificabile la carcinogeni in momentul de fata.

Grupa 4. Substante care probabil nu sunt carcinogene.

Dupa modul de actiune agentii cancerigeni sunt de doua tipuri:

Directi (la nivelul AND produc o leziune primara biochimica): agenti alchilanti, ioni metalici, dauromicina, etc.

Indirecti (pro sau precancerigeni), care necesita o activare enzimatica, resultand produsi metabolici intermediari, care apoi reactioneaza la nivelul componentelor celulare critice): H.P.A., aflatoxine, nitrozamine, etc.

Dupa mecanismul de actiune

Genotoxici (mutageni), care actioneza la nivelul AND si produc mutatii, incluzand cancerigenii directi, As, Be, Cr .

Epigenetici (pentru care nu s-a dovedit interactiunea cu AND), actionand la nivelul sistemului de control al diviziunii celulare prin activarea genelor supresoare, de exemplu aldrin, benzen, azbest, hormoni.

S-a estimat ca 60-80% din cancerele umane presupun o expunere la factorii ambientali, foarte putini dintre acestia fiind cancerigeni directi, majoritatea fiind activati metabolic. In acest caz localizarile sunt la nivelul epiteliului mucoaselor cailor de patrundere sau de eliminare.

ANALIZA: Geomorfologia climatica – caracteristici generale ANALIZA: Masivul gilau-muntele mare - elemente fizico-geografice

Astfel procancerigenii sunt activati enzimatic resultand carcinogeni primari, apoi finali, care sunt foarte reactivi prin caracterul lor electrofil (deficit electronic) formand cu gruparile nucleofile din AND, ARN, proteine (bogate in electroni), legaturi covalente.

Cancerigenii actioneaza la nivelul AND cu gruparile purinice, pirimidinice, sau fosfodiesterice, locul critic reprezentandu-l guanina in pozitiile N_2,, N₃ , N₇, O₆, O₈, rezultand alterari in structura AND (mutatii).

Mutatiile pot aparea prin afectarea unei singure baze si se numesc punctiforme, presupun afectarea unei perechi de baze, sau se pot produce prin rupturi ale catenelor dublului helix.

Fata de aceste mutatii, care de altfel se pot produce si in mod spontan, dar in numar foarte mic, intervin mecanismele reparatorii.

Conditii de producere ale cancerogenezei:

Sunt necesare cel putin doua mutatii la nivelul AND.

Ineficienta mecanismelor reparatoare la nivelul ADN.

Mutatia trebuie sa activeze o gena oncogena (care se afla ca protooncogena la nivel celular) si scapa de sub controlul genei supresoare.

Protooncogenele sunt implicate in procesele de diviziune ale celulelor normale, deci nu sunt forme inactive ale oncogenelor. In cancerogeneza se produce o dereglare a exprimarii oncogenelor si a reglajului asigurat de genele supresoare tumorale, rezultand o multiplicare celulara permanenta si anarhica.

Cai metabolice de activare a cancerigenilor chimici

Hidroxilarea, care se realizeaza de mono-oxigenaze de tipul citocromului P-450, care sunt activate genetic. Genele care controleaza activitatea citocromului P-450 sunt denumite Cyp, urmate de numere si litere care definesc subtipurile (Cyp1, Cyp2).

Conversia produsilor rezultati, prin conjugare sau metilare, favorizand eliminarea lor.

Activarea hidrocarburilor policiclice aromatice (HPA)

HPA reprezinta o gama mare de compusi chimici, cu cea mai mare frecventa in aerul poluat al oraselor mari, cu trafic intens intalnindu-se benzo(a) pirenul.

Acesta este un precancerigen, care in organism poate fi activat enzimatic:

Benzo (a) pirenul (inactiv) se hidroxileaza in prezenta monooxigenazelor (peste 200, majoritatea fiind tipuri de citocrom P450), care sunt activate genetic de CYP1A1 se transforma in dihidrodiol, care poate fi detoxificat prin conjugare si eliminat pe cale renala sau intestinala. Aceasta este calea metabolica lipsita de reactivitate chimica si fara risc cancerigen.

Dihidrodiolul insa poate fi matabolizat in diol-epoxid, care este un compus reactiv, deci un cancerigen final.

In metabolizarea HPA poate interveni si AHH (hidroxilaza hidrocarbon aromatic) care este citocromul P448 transformand HPA intr-un metabolit reactiv la nivelul arborelui respirator.

S-a demonstat ca exista diferente individuale in ceea ce priveste susceptibilitatea organismului fata de cancerigeni. Aceasta poate fi mostenita sau dobandita, de exemplu: activitatea AHH poate fi mostenita datorita expunerii mamei in perioada de graviditate, la HPA din fumul de tutun sau prin alimente. S-a dovedit ca la bolnavii cu cancer pulmonar activitatea enzimatica a AHH este crescuta.

Glutation-S-transferaza asigura metabolizarea benzo (a) piren diol epoxid intr-un compus mai putin reactiv, de aceea la persoanele care prezinta o activitate enzimatica scazuta creste riscul cancerului pulmonar, daca sunt fumatori.

Benzo (a) piren  => dihidrodiol => 7,8 diol 9,10 epoxid Benzo piren

procancerigen cancerigen final

Aflatoxina B1 => aflatoxin B1,2,3 epoxid

procancerigen cancerigen final

Epoxizii ca si cancerigeni finali sunt reactivi si actioneaza la nivelul ADN, ARN si proteine. Cea mai puternica actiune cancerigena din randul H.P.A. o prezinta AAF (acetil-amino-fluorene).

Doll si Peto in anul 1981 au prezentat procentul deceselor prin cancer atribuite factorilor de mediu: dieta 35%, fumat 30%, infectii 10%, comportament sexual 7%, ocupatie 4%, alcool 3%, factori geografici 3%, poluare 2%, proceduri medicale 1%, aditivi alimentari < 1%.

Stilul de viata si carcinegeneza

Incidenta cancerului a crescut odata cu evolutia civilizatiei umane datorita numarului crescut al substantelor chimice provenite din mediul de viata, cum ar fi:

Aflatoxina B 1 din mucegaiuri (Aspergillus flavus) care se dezvolta in cereale si fructe depozitate in conditii de temperatura si umiditate crescute, care este hepatocarcinogen.

Nitrozaminele din alimente in special, dar si endogen sintetizate pe baza aportului crescut de nitrati si a aminelor heterociclice, sunt responsabile de producerea cancerului cu localizare intestinala si hepatica.

S-a demonstrat experimental o crestere a incidentei cancerului de colon si prostata prin aportul crescut de carbohidrati si lipide in conditiile supraalimentatiei.

Consumul crescut in grasimi este asociat cu cancerul de san prin stimularea sintezei de hormoni estrogenici si hipofizari, in special prolactina.

Consumul de alcool si cancerul de esofag, ficat, laringe, reprezinta de asemenea obiectul multor studii epidemiologice. Etanolul este metabolizat la acetaldehida, fiind cunoscut efectul mutagenic.

In alimente pot fi si factori care inhiba carcinogeneza: vitamina A, antioxidanti (vitamina E si seleniu).

Excesul de hormoni este legat de cresterea riscului cancerului de san la femei care au nascut primul copil la peste 40 de ani, sau la care menarha s-a instalat prea devreme, iar menopauza prea tarziu.

Doll si Peto afirma ca frecventa cancerului de san, de endometru, de ovar este semnificativ mai scazut la femei care au nascut copii mai devreme sau nu au avut copii.

Fumatul este de asemenea, un factor de risc in cancerul pulmonar, vezical si gastro-intestinal. In anul 1997 cancerul pulmonar se afla pe primul loc in cadrul tumorilor maligne la populatia intre 15-65 ani.

Tabel 11 Expunerea la carcinogeni cu principalele localizari

Confirmati

In afara compusilor chimici in etiologia cancerului sunt implicati factori fizici (radiatii) si biologici (retrovirusuri, poliomavirusuri, papilomavirusuri ).

Carcinogeneza ca rezultat al terapiei si diagnosticului medical

Folosirea estrogenilor sintetici (dietil stilbestrol) pentru evitarea avortului spontan este incriminata in aparitia cancerului genital dupa pubertate la fetele ale caror mame au facut tratamentul mentionat. De asemenea, terapia cu estrogeni in simptome de menopauza creste riscul de cancer de endometru (asocierea estrogeni si progesteron protejeaza fata de acest risc). Folosirea contraceptivelor orale pe baza de steroizi estrogenici sintetici reprezinta un factor de risc in adenomul hepatic, iar prelungirea folosirii lor creste riscul cancerului de san in premenopauza.

Folosirea tamoxifenului ca antiestrogenic este incriminat in producerea cancerului de endometru, iar folosirea agentilor alchilanti (ciclofosfamida, melfalan) in tratamentul unor forme de cancer poate dezvolta cancer cu localizari secundare, la fel si dupa chimio si radio terapie.

Imunosupresia postterapeutica (folosita in transplant) sau existenta in SIDA se asociaza cu diferite forme de cancer.