Principalii parametri farmacocinetici - biodisponbilitatea, volumul aparent de distributie, cleareance-ul, timpul de injumatatire concentratia plasmatica

PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI

BIODISPONBILITATEA

VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUTIE

CLEAREANCE-UL

TIMPUL DE INJUMATATIRE

CONCENTRATIA PLASMATICA

1. BIODISPONIBILITATEA

Reprezinta estimarea cantitatii de principiu activ care ajunge in circulatia generala dupa administrarea orala a unei forme farmaceutice in raport cu forma intravenoasa.

Notiunea de biodisponibilitate se refera la medicamentele administrate oral (in mod deosebit, dar si cele administrate subcutanat sau intramuscular) care ajung in proportii diferite la locul de actiune. Biodisponibilitatea reprezinta de fapt proportia de medicament administrat care ajunge in circulatia sistemica sub forma netransformata, disponibila pentru actiune si viteza cu care aceasta este atinsa dintr-o forma farmaceutica.

Se apreciaza prin procentul (Bd%) sau fractia (F) din cantitatea de medicament administrat oral care ajunge in sange.

Biodisponibilitatea se determina cu ajutorul curbei concentratie-timp pe baza masuratorilor in circulatia sistemica sau urina. Este un parametru specific fiecarui medicament si poate fi exprimat prin 2 variabile:

cantitatea de substanta eliberata si absorbita in circulatia sistemica;

viteza cu care este eliberata si absorbita substanta activa;

Din punct de vedere al metodologiei de determinare deosebim 2 tipuri :

biodisponibilitatea absoluta - care corespunde cantitatii de substanta activa ajunsa in circulatia sanguina generala, din forma farmaceutica de solutie apoasa; se determina cand se cerceteaza biodisponibilitatea unei substante active noi; se compara biodisponibilitatea acestei substante administrate in solutie apoasa pe diferite cai cu biodisponibilitatea pe cale i.v., considerata cale de referinta, testarile facandu-se pe acelasi individ;

bidisponibilitatea relativa - se determina cand substanta activa nu se poate administra sub forma de solutie apoasa injectabila i.v. , deci nu se va putea determina biodisponibilitatea absoluta; formula de calcul este urmatoarea:

in care ASC_t reprezinta aria de sub curba concentratie plasmatica-timp a produsului testat, iar ASC_r aria de sub curba concentratie plasmatica-timp  valoare pentru produsul de referinta; astfel se poate compara biodisponibilitatea unui produs nou comparativ cu produsul inovator;

Importanta biodisponibilitatii in practica consta in determinarea biochivalentei a doua produse medicamentoase in aceeasi forma farmaceutica, continand aceeasi cantitate de principiu activ.

Dupa administrarea orala a unui medicament, numai o anumita proportie este absorbita din lumenul digestiv si ajunge in circulatia portala.

La primul pasaj hepatic, o parte din cantitatea adsorbita este biotransformata. Exista deci un clearance al primului pasaj, o anumita proportie de medicament fiind metabolizata.

Deci

Cu cat substanta este mai liposolubila, cu atat proportia biotransformata la primul pasaj este mai mare. Pentru unele medicamente aceasta proportie poate depasi 90% - deci biodisponibilitatea sistemica este mica. Primul pasaj hepatic este prezentat  schematizat in figura nr. 35.

Exista o dependenta directa a medicamentelor care au un clearance hepatic ridicat de fluxul sanguin hepatic (de exemplu: morfina, nitroglicerina, metoprololul, lidocaina, etc.).

O alta categorie de medicamente au un clearance hepatic scazut, o slaba dependenta de fluxul sanguin hepatic (de exemplu: paracetamol, fenilbutazona, cefoperazona, cloramfenicol, eritromicina, rifampicina, carbamazepina, teofilina etc.).

Cunoasterea modificarilor produse la nivelul primului pasaj hepatic prezinta o importanta deosebita.

Modificari ale fractiei de extractie pot influenta intens biodisponibilitatea. Tinand cont de acest lucru se vor alege anumite cai de administrare.

Exemplu: nitroglicerina are un clearance al primului pasaj de 99%, deci biodisponibilitatea este de 1%, motiv pentru care se va administra sublingual sau transdermic, si nu oral.

Explica interactiunile dintre medicamente avand ca mecanism inductia enzimatica.

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

In insuficienta hepatica, scade clearance-ul hepatic, deci va creste biodisponibilitatea, ceea ce va favoriza supradozarea si efectele adverse.

De asemenea, se pot stabili relatii intre dozele orale si i.v.

Biodisponibilitatea se calculeaza utilizand urmatoarele formule:

unde:

C_{p o} = concentratia plasmatica dupa administrare orala

C_{p iv} = concentratia plasmatica dupa administrarea i.v. a aceleiasi doze;

O alta metoda de calcul foloseste aria de sub curba concentratiei plasmatice la administrare orala fata de administrarea i.v., in functie de timp.

Daca absorbtia este foarte buna (100%), F=1.

De obicei, valorile sunt subunitare.

La administrare i.v. F=1.

II.3.2. Volumul aparent de distributie

Este un parametru farmacocinetic prin care se apreciaza distributia medicamentelor in organism.

Se noteaza Vd si reprezinta volumul total de lichid in care s-a dizolvat medicamentul - defineste raportul dintre cantitatea totala de medicament din organism si concentratia sanguina sau plasmatica la un moment dat.

Se exprima in l sau l/kg.

Distributia se face in trei compartimente sau spatii hidrice: intravascular, extracelular si intracelular.

Cand valoarea volumului de distributie este aproximativ

V_d 3 l (0,04l/kg)        - distributia s-a facut in lichidul vascular;

V_d 14 l (0,20 l/kg)     - distributie extracelulara;

V_d 42 l (0,6 l/kg)       - distributie in intreaga apa din organism;

Valorile V_d nu exprima un volum real, ci unul imaginar, avand o semnificatie relativa.

Teoretic, el exprima volumul total de lichid din organism in care se dizolva medicamentul administrat presupunand ca se realizeaza concentratii egale in toate compartimentele. In realitate, distribuirea este influentata de o serie de factori: constanta de ionizare, pH-ul mediului, legarea de proteinele plasmatice, dizolvarea in lipide, fluxul sanguin.

Astfel, substantele puternic legate de proteinele plasmatice, cele cu greutate moleculara mare si cele puternic ionizate, de exemplu fenilbutazona, furosemidul, warfarina, dextranul, spironolactona, raman numai in compartimentul intravascular.

Unele substante sunt distribuite in lichidul extracelular, spatiile intravasculare, de pilda aspirina, tolbutamida, gentamicina, streptomicina, ampicilina, acidul nalidixic, penicilina G, tubocuranina - au volum de distributie intre 10-20 l (0,26 l/kg).

Alte substante difuzeaza in intregul volum de apa din organism (spatiile extracelulare si intracelulare), de exemplu metildopa, amoxicilina, nitroglicerina, prednisolonul, teofilina, fenitoina, volumul de distributie fiind cuprins intre 30-40 l (0,42-0,60 l/kg).

Substantele care se leaga in proportie mare de proteinele tisulare, cele care se acumuleaza in tesuturi sau in grasimi, pot creste valorile volumului de distributie mult peste valorile apei totale din organism. Distribuirea preferentiala  a digoxinei in muschi explica volumul aparent de 460 l (legarea puternica de ATP-aza Na⁺/K⁺ dependenta); de asemenea, propranololul, chinidina (150 l), imipramina (2100 l), desipramina, nortriptilina, clorpromazina au un volum de distributie foarte mare.

Cu cat un medicament se leaga de proteinele tisulare si/sau se acumuleaza in lipide, cu atat va avea un V_d mai mare.

V_d poate fi diferit in functie de varsta si in mai mica masura in functie de sex, in functie de valorile diferite ale continutului in apa a organismului. Starile patologice pot modifica de asemenea valorile volumului de distributie (retentia hidrosalina creste V_d).

V_d este util in descrierea distributiei unui medicament exprimand afinitatea medicamentelor pentru componentele organismului comparativ cu cea pentru sange; arata relatia intre doza prescrisa si concentratia plasmatica care ar trebui obtinuta din punct de vedere clinic; de asemenea poate fi utilizat pentru a calcula doza de atac (de incarcare) a organismului, in functie de nivelele plasmatice masurate.

3. Clearance-ul medicamentelor

Clereance-ul reda procesul de epurare a medicamentelor, mai precis este parametrul farmacocinetic primar care exprima viteza de epurare (V) raportata la concentratia medicamentelor in lichidele biologice (C). Se exprima in l/ora sau ml/min.

Capacitatea de epurare a ficatului si a rinichiului joaca un rol important in eliminarea substantelor xenobiotice.

Clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezinta volumul de plasma epurat de medicament in unitatea de timp (valorile se redau in ml/min sau l/ora raportat la greutatea corporala).

Se determina dupa realizarea concentratiei plasmatice constante.

Se calculeaza dupa urmatoarele formule:

unde:

K_e = constanta de epurare proprie medicamentului;

V_d = volumul de distributie in conditii de echilibru;

sau

Clearance-ul plasmatic este de regula constant la concentratii uzuale pentru ca la majoritatea medicamentelor epurarea se face dupa o cinetica de ordinul I. Deci cunoscand clearance-ul si concentratia plasmatica de echilibru, se poate calcula doza de intretinere (doza necesara mentinerii concentratiei constante).

Asa cum am aratat mai sus, eliminarea medicamentelor depinde de capacitatea de epurare a ficatului (bioinactivare prin metabolizare in ficat) si a rinichiului (excretia urinara).

Clearance-ul sistemic total (Cl_t) exprimat prin clearance plasmatic reprezinta suma clearance-ului hepatic (Cl_h), clearance-ului renal (Cl_r) si clearance-ului altor organe:

Epurarea depinde de capacitatea maxima intrinseca a organului de a indeparta medicamentului din plasma. Insuficienta functionala hepatica afecteaza capacitatea de metabolizare a medicamentului. Ajustarea dozelor este necesara, dar este greu de realizat deoarece modificarea clereance-ului hepatic nu este decelabila prin testele standard de laborator de evaluare a functiei hepatice.

Clearance-ul renal se exprima prin relatia:

F_ex = fractia de medicament excretat urinar sub forma neschimbata (din valoarea unitara)

Atunci cand un medicament se elimina renal integral sau in parte netransformat metabolic, este necesara determinarea acestei fractii eliminate. In cazul in care functia renala este afectata, epurarea este la randului ei modificata, cantitatea de medicament netransformat eliminata fiind diminuata proportional cu gradul afectarii renale.

Stiind ca clearance-ul renal este in relatie cu filtrarea glomerulara, corectia se face utilizand formula:

unde:

Cl_{r pat} = clearance renal patologic;

Cl_{cr pat} = clearance creatinina patologic;

Cl_{cr nor} = clearance creatinina normal;

Cl_{r nor} = clearance renal normal.

Cunoscand aceste valori, doza zilnica se va reduce in functie de valoarea raportului intre clearance-ul calculat si clearance-ul normal.

In conditiile insuficientei renale este important a se cunoaste aceasta fractie pentru a preveni fenomenul de acumulare.

4. TIMPUL DE INJUMATATIRE

Timpul de injumatatire - este timpul necesar scaderii la jumatate a concentratiei medicamentului in plasma sau timpul in care cantitatea de medicament din organism scade la jumatate.

Nu reprezinta un parametru farmacocinetic primar.

Depinde de volumul de distributie al medicamentului si de epurarea acestuia.

unde K_e = constanta de eliminare

Deci:

este direct proportional cu volumul de distributie si invers proportional cu clearance-ul plasmatic.

Cunoscand clearance-ul si volumul de distributie se poate calcula timpul de injumatatire.

T_1/2 cunoaste variatii destul de mari, uneori cu varsta. In cazul aceluiasi medicament T_1/2 are valori diferite la tineri comparativ cu persoanele in varsta.

4.1. Utilitatea cunoasterii timpului de injumatatire

Indica durata actiunii unei singure doze care este in relatie logaritmica cu doza. La administrarea repetata a unui medicament, cunoasterea T_1/2 permite aflarea timpului necesar pentru atingerea concentratiei de echilibru pentru stabilirea corecta a intervalului dintre doze, in scopul obtinerii si mentinerii unor concentratii sanguine si tisulare active cu evitarea fluctuatiilor prea mari (cu concentratii prea mari si efecte adverse, sau prea mici, ineficace).

De asemenea, trebuie sa se tina cont si de anumite aspecte particulare care pot interveni in procesele de absorbtie, transport, distributie, excretie, cand intervalul poate fi mai mare decat T_1/2.

5. CONCENTRATIA PLASMATICA

Concentratia plasmatica a unui medicament determina efectele farmacodinamice utile dar si pe cele adverse. Depinde de doza in care se administreaza medicamentul, calea de administrare precum si de profilul farmacocinetic al fiecarui medicament.

Efectul biologic depinde de fapt de concentratia medicamentului la locul de actiune (dupa realizarea echilibrului dintre concentratia plasmatica si cea tisulara).

Concentratia plasmatica are importanta clinica pentru controlul terapiei medicamentoase, in ideea maririi probabilitatii efectelor dorite si a reducerii efectelor toxice.

In cazul medicamentelor cu toxicitate redusa (cu indice terapeutic mare), controlul concentratiei plasmetice nu este necesar in mod obisnuit. In schimb, in cazul medicamentelor care produc frecvent reactii toxice la doze apropiate de cele eficace, zona concentratiilor utile fiind ingusta, e necesara urmarirea concentratiei plasmatice.

Exemplu, in cazul aminoglicozidelor toxicitatea mare si tendinta de acumulare in cazul insuficientei renale, masurarea concentratiei plasmatice este necesara. De asemenea, in cazul digoxinei, frecventa mare a reactiilor adverse, riscul toxicitatii cumulative, impunmasurarea concentratiei plasmatice.

In practica terapeutica sunt utile 3 valori ale concentratiilor plasmatice(figura nr. 36):

concentratia terapeutica, care se obtine cu doze medii, eficiente (curba b);

concentratia toxica la care apar fenomene de intoxicatie (curba a);

concentratia letala

Daca concentratia plasmatica in urma administrarii unui medicament nu atinge o valoare minima eficienta, doza administrata este ineficienta din punct de vedere terapeutic (curba c).