Neurolepticele se mai numesc si tranchilizante majore sau antipsihotice si au fost introduse in terapie in anii 50. Descoperirea lor a reprezentat un pas urias in dezvoltarea psihiatriei, inlocuind in tratamentul psihozelor camasa de forta.

Principalele tipuri de psihoze sunt:

- schizofrenia

- psihoza maniaco-depresiva

- psihozele organice cauzate de alcoolism, boli organice sau traumatisme craniene.

Neurolepticele sunt folosite in tratamentul schizofreniei. Aceasta este o boala ce afecteaza aproximativ 1% din populatie, debuteaza la varsta tanara, cel mai adesea in adolescenta, are evolutie cronica si o importanta componenta ereditara. Principalele manifestari ale bolii sunt reprezentate de halucinatii, delir, tulburari de gandire, acestea constituind simptomatologia pozitiva a bolii. Formele cu simptomatologie negativa sunt autismul si indiferenta afectiva.

Clasificarea medicamentelor antipsihotice.

Principala clasificare a medicamentelor neuroleptice este realizata dupa criteriul clinic, potrivit caruia neurolepticele se impart in neuroleptice tipice (clorpromazina, haloperidol, etc) si neuroleptice atipice (clozapina, risperidona, sulpiridul, olanzapina).

Distinctia intre cele doua grupe se bazeaza pe:

incidenta redusa a efectelor extrapiramidale la cele atipice

eficacitatea in formele rezistente

eficacitatea asupra simptomatologiei negative

Din punct de vedere al structurii chimice exista mai multe clase de neuroleptice:

a)      fenotiazine

b)      tioxantene

c)      butirofenone

d)      neuroleptice cu structura chimica diversa (cele atipice)

Efectele farmacologice ale neurolepticelor.

Aceste efecte pot fi incadrate in asa-numitul sindrom neuroleptic, care apare la bolnavii psihotici dupa doze mari de neuroleptice si este caracterizat prin urmatoarele efecte:

Efect ataractic Sedarea produsa de neuroleptice este diferita de cea pe care o produc celelalte clase de medicamente deprimante ale SNC.

La omul normal efectul ataractic se traduce printr-o stare de indiferenta fata de stimulii din mediul extern, indiferenta afectiva, apatie, scaderea initiativei, diminuarea performantelor psihomotorii. (ataraxie = "pacea mintii", cuvant grecesc)

La bolnavii psihotici, sedarea produsa de neuroleptice este benefica prin diminuarea agitatiei caracteristice bolii.

La animalele de experienta, neurolepticele reduc activitatea motorie spontana, iar in doze mari produc catalepsie (stare in care animalele raman nemiscate, chiar imobilizate intr-o pozitie nefireasca).

Intensitatea efectului sedativ este variabila pentru diferitele medicamente. Unele dintre neuroleptice au efect sedativ marcat fiind denumite "neuroleptice sedative" in timp ce la alte neuroleptice efectul sedativ este redus.

Neurolepticele potenteaza efectele altor deprimante ale SNC, inclusiv al alcoolului.

La schizofreni, neurolepticele amelioreaza tulburarile de somn existente.

Efectul antipsihotic Neurolepticele sunt capabile sa atenueze tulburarile de gandire care apar in schizofrenie, delir, halucinatii, stari confuzive, agresivitatea, simptomatologia negativa. In functie de actiunea lor asupra unuia sau altuia dintre simptome, neurolepticele au fost clasificate in neuroleptice sedative, la care predomina efectul de linistire a pacientului si neuroleptice incisive, halucinolitice, unele dintre acestea actionand si asupra simptomatologiei negative.

Efectele vegetative Pe langa receptorii dopaminergici, majoritatea neurolepticelor blocheaza si receptorii colinergici, adrenergici, histaminergici si serotoninergici avand actiuni M-colinolitice, α-adrenolitice, antihistaminice si antiserotoninice. Efectele M-colinolitice se traduc prin xerostomie, tulburari de vedere, mictiuni dificile, constipatie, tahicardie. Datorita efectelor α-adrenolitice poate sa apara hipotensiune ortostatica, congestie nazala, inhibitia ejacularii.

Alte efecte vegetative ale neurolepticelor sunt reprezentate de efectul antivomitiv, datorat inhibarii zonei chemoreceptoare a vomei din bulb, si efectul hipotermizant care se produce prin inhibarea centrilor termoreglatori hipotalamici.

Efectele endocrine Prin blocarea receptorilor dopaminergici se produce cresterea secretiei de prolactina, ceea ce poate determina aparitia sindromului amenoree-galactoree, cresterea libidoului, pozitivarea falsa a testelor de sarcina la femei, scaderea libidoului si ginecomastie la barbati.

Efectele extrapiramidale: Acestea apar dupa folosirea indelungata a tratamentului si sunt reversibile si ireversibile. Neurolepticele incisive si cele cu potenta mare produc mai frecvent fenomene extrapiramidale.

Efectele cardiovasculare se traduc prin hipotensiune cu caracter ortostatic, datorata blocadei receptorilor alfa-adrenergici. Compensator apare tahicardie.

Efecte neurofiziologice: neurolepticele produc modificari in frecventa si amplitudinea traseului EEG, determinand aparitia de unde lente si cresterea sincronizarii traseelor

Referat: Zaharul hotul vietii sau criminalul alb Lucrare: Fibrele alimentare - sursele de fibre (celuloza) - clasificarea lipidelor, glucidelor, glucido-lipidelor si a fibrelor alimentare

Mecanism de actiune Neurolepticele actioneaza asupra receptorilor dopaminergici centrali pe care ii blocheaza. La nivelul creierului exista 5 sisteme dopaminergice:

sistemul nigrostriat care controleaza activitatea motorie voluntara

sistemul mezolimbic-mezocortical care regleaza comportamentul afectiv

sistemul tuberoinfundibular care regleaza secretia de prolactina

sistemul medulo-periventricular cu posibile implicatii in comportamentul alimentar

sistemul hipotalamic incerto-lateral care conecteaza hipotalamusul cu nucleul septal lateral, avand functie incerta.

Toate neurolepticele blocheaza receptorii dopaminergici. Actiunea antipsihotica se datoreaza blocarii receptorilor D in sistemul mezolimbic-mezocortical. Efectele extrapiramidale sunt produse prin blocarea receptorilor dopaminergici in corpii striati cu inlaturarea controlului inhibitor asupra unor neuroni colinergici. Hiperprolactinemia se explica prin blocarea receptorilor dopaminergici in sistemul tuberoinfundibular, iar modificarile comportamentului alimentar se datoreaza  blocarii receptorilor dopaminergici in sistemul medular periventricular.

Receptorii dopaminergici centrali (D) sunt incadrati in doua mari familii:

D₁-like si D₂-like.

Familia D₁-like cuprinde receptorii D₁ si D₅. Acesti receptori sunt receptori in serpentina si au ca mesager secund stimularea adenilat ciclazei si cresterea cAMP.

Familia D₂-like include receptorii D_2, D₃ si D₄. Toti sunt receptori cuplati cu proteinele G, avand ca mesager secund inhibarea adenilat-ciclazei, scaderea cAMP, blocarea canalelor de Ca si deschiderea canalelor de K.

Efectul antipsihotic este legat de blocarea receptorilor D_2. Pentru a se instala efectul antipsihotic este necesara blocarea a 80% din receptorii D_2.

Neurolepticele clasice blocheaza in egala masura receptorii D₁ si D_2. Neurolepticele de generatie noua, atipice, prezinta selectivitate, blocand numai receptorii D_2. Clozapina actioneaza selectiv asupra receptorilor D₄ pe care ii blocheaza.

Reactiile adverse ale neurolepticelor

Efecte adverse ale neurolepticelor decurg din exagerarea efectelor farmacologice ale acestor medicamente.

Efecte neurologice: neurolepticele produc dupa administrare fenomene de tip extrapiramidal. Acestea pot fi reversibile si ireversibile.

Tulburarile extrapiramidale reversibile includ: acatisia (neliniste motorie cu tendinta de miscare continua), parkinsonismul si reactiile distonice acute.

Parkinsonismul consta in manifestari asemanatoare celor din boala Parkinson; poate remite spontan dupa 3-4 luni de tratament sau poate sa cedeze la administrarea de anticolinergice centrale (Trihexifenidil).

Reactiile distonice acute se manifesta ca si torticolis, spasme tonice, grimase faciale etc. Acestea apar mai frecvent la adolescenti si adultii tineri, avand caracter trecator. Cedeaza la administrarea de anticolinergice centrale.

Reactiile extrapiramidale ireversibile:

Cele mai grave reactii de tip extrapiramidal sunt diskineziile tardive, care apar dupa tratament indelungat cu doze mari de neuroleptice si sunt ireversibile. Pentru a preveni aparitia lor, se impune pe cat posibil folosirea de medicamente in cea mai mica doza capabila sa controleze simptomele, de asemenea este recomandata folosirea neurolepticelor de noua generatie, cu potential de a produce astfel de reactii mai redus.

Efecte metabolice si endocrine: hiperprolactinemie cu amenoree la femei si ginecomastie la barbati, obezitate (datorita efectului antiserotoninic).

Efecte cardiovasculare: hipotensiune ortostatica, aritmii ventriculare (mai ales la tioridazina)

Alte efecte adverse includ:

- sedarea aparuta la unele neuroleptice (se dezvolta toleranta dupa tratament prelungit)

- fenomene M-colinolitice ca: uscaciunea gurii, constipatie, cresterea presiunii intraoculare. Neurolepticele care au actiuni M-colinolitice pronuntate produc efecte extrapiramidale mai scazute (clozapina, tioridazin).

- icter (mai ales la fenotiazine)

- leucopenie si agranulocitoza (mai ales la clozapina)

- sindromul neuroleptic malign caracterizat prin hipertermie, acidoza si rigiditate musculara, putand preta la confuzii de diagnostic cu o boala infectioasa. Se pare ca se datoreaza blocarii excesiv de rapide a receptorilor dopaminergici postsinaptici. Poate fi tratat cu miorelaxante de tip Dantrolen sau Diazepam.

Indicatiile neurolepticelor

1. Schizofrenie acuta
2. Recurenta puseelor de schizofrenie acuta, tratamentul cronic al schizofreniei care permite reinsertia sociala a multor bolnavi tratati corect
3. Schizofrenie cu simptomatologie negativa (eficienta redusa)
4. Adjuvante in manie
5. Tratamentul tulburarilor de comportament in boala Alzheimer
6. Antiemetice: Tietilperazina, Proclorperazina, Haloperidolul, Clorpromazina.
7. Preanestezie: neurolepticele cu proprietati antihistaminice H_1.
8. Neuroleptanalgezie: Droperidolul
9. Hipotermie controlata in unele interventii chirurgicale

Farmacocinetica

Absorbtia digestiva este inegala, mai buna dupa administrare i.m. Se leaga in proportie crescuta de proteinele plasmatice, se acumuleaza in creier. Sunt metabolizate hepatic si eliminate renal sub forma modificata.

Contraindicatii: prudenta la varstnici, ateroscleroza avansata, alergie specifica. Compusii cu proprietati colinolitice marcate nu se vor folosi in caz de glaucom cu unghi inchis, adenom de prostata, constipatie.

Reprezentanti

FENOTIAZINELE

Neurolepticele fenotiazinice au in molecula lor nucleul fenotiazinic, o structura triciclica ce cuprinde doua inele benzenice legate printr-un atom de sulf si unul de azot.

CLORPROMAZINA (Clordelazin⁺, Largactil^®, Plegomazin^®) drj 25 mg f. 5 ml cu 25 mg.

A fost primul medicament neuroleptic utilizat. Este o fenotiazina cu catena alifatica, cu proprietati sedative marcate. Efectul antihalucinator este moderat, iar cel antiautistic slab. Are si efect antiemetic. Produce raspunsuri vegetative pronuntate, mai ales hipotensiune arteriala ortostatica.

Se administreaza p.o. drj.25 mg. sau i.m in stari psihotice acute.

Dozele recomandate 100-500 mg/zi, doze la care se ajunge treptat.

La copil doza este de1 mg/kg/zi.

Ca antiemetic se administreaza 10 - 50 mg de 2 ori pe zi.

Efectele secundare sunt cele cunoscute la neuroleptice: sedare, tulburari endocrine,

convulsii la doze mari.

Avantaje: este un medicament ieftin, exista multa experienta clinica cu acesta.

LEVOMEPROMAZINA (Levomepromazina⁺)  cpr. 2 mg si 25 mg, f. 25 mg/ml

Este o fenotiazina cu proprietati sedative marcate, actiune antipsihotica slaba, avand si proprietati analgezice. Se administreaza p.o sau i.m in doza de 100-200 mg/zi.

TRIFLUPROMAZINA (Trifluoperazin⁺) drj. 5 mg, f. 2mg/ml

Asemanatoare Clorpromazinei, are efect sedativ mai redus. Se administreaza in doza de 50-150 mg/zi.

TIORIDAZINA (Tioridazin drj. 5 mg si 50 mg

Este un neuroleptic fenotiazinic cu proprietati anxiolitice si sedative puternice; nu modifica pragul convulsivant si nu determina tulburari motorii extrapiramidale marcate. In doze mari poate produce aritmii ventriculare. Indicata in psihoze si nevroze.

PERICIAZINA (Neuleptil^®) caps. 10 mg, sol. de uz intern 4%

Fenotiazina cu proprietati antiagresive si anxiolitice puternice. Este folosita in tratamentul tulburarilor de comportament si al incapatanarii patologice la copil si adolescent. De asemenea se indica in agresivitatea alcoolicilor, a epilepticilor si a oligofrenilor. Dozele utile in aceste cazuri sunt de :15-30 mg/zi. In psihoze, dozele sunt mai mari, pana la 250-300 mg/zi.

PIPOTIAZINA (Piportil^®)  f .1 ml. sol. uleioasa pentru inj. i.m. 25 mg

Compus fenotiazinic cu proprietati halucinolitice, dezinhibitorii, care se poate folosi injectabil in preparate retard. Efectul sedativ este slab.

TRIFLUOPERAZINA (Trifluoperazin⁺) drj. 5 mg, f. 2 mg/ml

Are potenta mare si proprietati polivalente. Determina frecvent manifestari extrapiramidale.

FLUFENAZINA (Lyogen^®) cpr.1 mg

Are proprietati antipsihotice marcate, mai ales efectul halucinolitic, avand efect sedativ slab. Se folosesc esterii acesteia sub forma injectabila retard, o fiola la 2-3 saptamani.

TIOXANTENELE

Sunt asemanatoare fenotiazinelor, fiind mai usor suportate de catre pacienti decat acestea.

CLORPROTIXENUL (Truxal^®)

Asemanator Clorpromazinei, este un neuroleptic sedativ care se administreaza oral sau in injectii i.m.  

CLOPENTIXOLUL (Clopenthixol

Este un neuroleptic activ, are si proprietati sedative. Exista si preparate retard administrate i.m. o data la 2-3 saptamani.

FLUPENTIXOLUL(Fluanxol Depot^®)  f 1 ml 20 mg

Neuroleptic tioxantenic cu proprietati antipsihotice, anxiolitice, sedative. Esterul sau decanoat se administreaza retard i.m., 10-40 mg. la 3 saptamani, asigurand o complianta mai buna a pacientilor psihotici. Este relativ bine suportat.

BUTIROFENONELE.

HALOPERIDOLUL (Haloperidol⁺, Haldol^®) cpr. 2 mg, sol. uz int., f. 50 mg/ml

Este unul dintre cele mai folosite neuroleptice butirofenonice. Are proprietati halucinolitice marcate, antimaniacale, dezinhibitorii. Este de asemenea si antiemetic. Se administreaza p.o. 2-4 mg. Doza poate creste in cazurile grave pana la 50-60 mg/zi.

Ca reactii adverse, tulburarile motorii extrapiramidale sunt frecvente. Mai poate produce insomnie, stari confuzive, convulsii; rar se poate produce sindromul neuroleptic malign.

DROPERIDOLUL (Droperidol^®) f. 25 mg

Neuroleptic butirofenonic folosit in neuroleptanalgezie impreuna cu Fentanylul.

FLUSPIRILENUL (Imap^®) este un derivat butirofenonic cu proprietati antipsihotice marcate si efect durabil. Se administreaza in tratamentul cronic al schizofreniei o data pe saptamana 2-6 mg.

PENFLURIDOLUL (Semap), PIMOZIDUL (Orap), PENFLURIDOLUL (Semap) sunt derivati butirofenonici asemanatori haloperidolului, cu proprietati antipsihotice marcate, care pot fi administrati in preparate retard.

ALTE CLASE DE NEUROLEPTICE. NEUROLEPTICELE ATIPICE

CLOZAPINA (Leponex^®) cpr. 25 mg si 100 mg.

Este un neuroleptic atipic cu proprietati antipsihotice polivalente. Mecanismul sau de actiune este diferit fata de al celorlalte neuroleptice. Antagonizeaza receptorii D₄,

5-HT_2, alfa-adrenergici si receptorii colinergici muscarinici.

Se indica in cazurile de schizofrenie care nu raspund la tratamentul obisnuit. Are avantajul ca provoaca foarte rar tulburari motorii extrapiramidale, riscul pentru diskineziile tardive fiind minim.

Reactiile adverse constau in: hipotensiune ortostatica, sedare, convulsii, agranulocitoza. Agranulocitoza este rara, de natura toxica si impune oprirea tratamentului. In timpul administrarii este necesara supraveghere hematologica. RISPERIDONA (Rispolept^®)  cpr.1 mg, 2 mg, 4 mg si 6 mg.

Este un neuroleptic atipic care actioneaza blocand receptorii D₂, 5HT₂. Are efect sedativ slab, actionand asupra simptomelor pozitive si negative ale schizofreniei.

Reactiile adverse produse de risperidona sunt: cefalee, insomnie, crestere in greutate. Reactiile extrapiramidale sunt rare. Doza este de 4-8 mg/zi in una sau doua doze.

OLANZAPINA (Zyprexa^®) cpr. 2,5 mg, 5mg, 7,5 si 10 mg.

Neuroleptic atipic care produc in masura redusa tulburari extrapiramidale. 

SULPIRIDUL (Eglonyl^®)  cpr.200 mg., f. 100 mg.

Este un neuroleptic atipic folosit in doze mari ca si neuroleptic dezinhibitor. In doze mai reduse se poate folosi si in tratamentul unor nevroze, sindroame vertiginoase, ulcer, sindrom psihovegetativ.

LOXAPINA (Loxapac^®) este un antipsihotic polivalent. Poate produce reactii adverse de tip extrapiramidal.

MOLINDONA (Molindon^®) produce mai putine reactii adverse extrapiramidale.