Intoxicatia cu acetaminofen

Intoxicatia cu acetaminofen

• acetaminofenul este cel mai raspandit analgezic si antipiretic farmaceutic
• exista mai mult de o suta de produse care contin acetaminofen
• foarte multe analgezice si antipiretice contin acetaminofen sau fenacetin care este eterul etilic al acetaminofenului

• acetaminofenul este metabolizat de enzime ale citocromului P-450, la produsi intermediari: glucuronide si sulfati nereactivi care sunt conjugati si eliminati prin urina, si metaboliti reactivi care sunt metabolizati de glutation la acid mercapturic non-toxic care se elimina;
• ca rezultat al insuficientei metabolismului glucuronidei si sulfatului sau a insuficientei glutationului rezulta macromolecule toxice care cauzeaza moarte celulara;
• lipsa glucuronil-transferazei la pisici si formarea ineficienta a acidului glucuronic sau a conjugatilor sulfati lasa mai mult acetaminofen sau fenacetin pentru metabolizarea in compusi mai toxici;
• la pisici depozitul de glutation se epuizeaza rapid lasand o cantitate mare de metaboliti toxici aparand astfel methemoglobinemia.

Diagnostic clinic

Pisica - formarea methemoglobinei. Semnele pot apare si in cazul administrarii unei cantitati mici de substanta (aprox. 46 mg/kg mc)

Caine - leziuni hepatice; pot tolera o doza si peste 100 mg/kg mc.

• cianoza (cauzata de methemoglobinemie)
• dispnee
• edeme faciale (mecanism necunoscut)
• depresie, hipotermie, vomitari
• semnele pot progresa pana la abatere profunda, slabiciune, coma, urmata de moarte

• aspartatanimotransferaza (AST) si alaninaminotransferaza (ALT) incep sa creasca in decurs de 24 de ore dupa ingestie si au un nivel maxim dupa 48-72 ore; toxicitatea severa poate fi definita la un nivel al AST si ALT mai mare de 1000 UI/l
• insuficienta renala poate coexista sau poate fi independenta de leziunile hepatice;
• insuficienta renala nu apare imediat ci doar dupa 2-3 zile de la supradoza.

Diagnostic anatomopatologic

• se constata cianoza mucoaselor datorita methemoglobinemiei, necroza hepatica centrolobulara, coagulopatie, encegalopatie hepatica
• necroza tubulara renala, cu proteinurie si hematurie

Diagnostic de laborator

• probe biologice: continut gastric in primele ore, sange, urina
• pot apare rezultate fals pozitive, in cazul prezentei in urina a acidului 5-hidroxyindolacetic

• inducerea vomei cu solutii saline - dupa ingestie
• administrarea de carbune activat in decurs de 1-2 ore, urmata de spalatura gastrica (doza: 1 g/kg mc sau de 10 ori cantitatea de acetaminofen ingerat)
• dupa spalatura gastrica se administreaza antiemetice pentru ca terapia ulterioara sa aiba succes (antiemetic: metoclopramid, 1-2 mg/kg mc, iv)
• administrarea antidotului: N-acetil cisteina (Mucomyst) ofera cisteina necesara sintezei glutationului si de asemenea creste nivelul sulfatului seric, care asigura sulfatul pentru conjugare
• doze:

caine: 280 mg/kg mc, per os, urmat de 140 mg/kg mc, per os, din 4 in 4 ore, timp de 3 zile

pisica: doza initiala 140-240 mg/kg mc, per os, urmat de 70 mg/kg mc, per os, din 6 in 6 ore, timp de 3 zile

acid ascorbic (vitamina C) : ajuta la schimbarea methemoglobinei in hemoglobina redusa (30 mg/kg mc per os sau sc, sau 20 mg/kg mc, iv)

suplimentarea tratamentului cu precursori ai glutationului (datorita faptului ca metabolitii toxici se leaga preferential cu glutationul)

se administreaza fluide pentru a mentine hidratarea si eliminarea de urina

tratarea acidozei metabolice: bicarbonat de sodiu

administrarea de furosemid si manitol in caz de suspiciune a edemului cerebral

Cimetidina - reduce metabolizarea acetaminofenului de catre sistemul citocrom P₄₅₀

Hemoperfuzie - creste eliminarea acetaminofenului

I  .Acetaminofenul

1. Chimic :acetaminofenul este un derivat para-aminofenolic.Fenacetin, un medicament inrudit,este metabolizat la acetaminofen in ficat.
2. Surse:1.acetaminofenul este un analgezic si antipiretic uzual,sub forma de tb. de 325 si 500mg acetaminofen/tb.

2.fenacetinul nu se utilizeaza uzual in S.U.A.

3. Expunere:accidentala sau prin administrarea gresita de stapani.
4. Mecanisme de actiune :In mod nomal acetaminofenul este biotransformat in ficat prin conjugare cu acidul glucuronic,sulfat sau cisteina si excretata prin urina.

1.pisicile sunt incapabile de glucuronoconjugare si sunt mai susceptibile la intoxicatia cu acetaminofen decat majoritatea animalelor domestice.

2.cand capacitatea de protectie a ficatului prin glucuronoconjugare este depasita acetaminofenul trece la N-hidroxilare urmata de formarea spontana de N-acetil-p-benzoqunone.  a.hepatotoxicitatea:in prima faza N-acetil-p-benzoqunone,se leaga covalent de macromoleculele celulare ducand la necroza hepatica.

b.methemoglobinemia. acumularea de metaboliti oxidanti,produc methemoglobina care reduceoxigenarea sangelui.

c.formarea corpusculilor Heinz.Hemoglobina este denaturata si se ataseaza de membrana eritrocitara formand corpusculii Heinz.Pisicile sunt in special predispuse la formarea corpusculilor Heinz si  la anemia hemolitica.Unele mancaruri umede pentru pisici pot contine de la 7%-13% propilenglicol ,care pot creste sensibilitatea eritrocitelor la strsul oxidativ.

5. Toxicitate.

1.doza toxica pentru feline este:50-100mg/kg.O singura tableta de325mg poate fi toxica pentru pisici,si o a doua peste 24h poate fi letala.

2.doza toxica pentru caini este de 600mg/kg

a.adm.orala de500mg/kg produc niveluri de  methemoglobina ce depasesc 50%

b.trei doze in 24h care totalizeaza mai mult de 1000mg/kg duce la insuficienta hepatica grava.

6. Diagnostic.

1. Semne clinice:

a)     cianoza apare in 4-12h de la ingestie ca rezultat al methemoglobinemiei si anemiei.Hematuria si hemoglobinuria  apar cand methemoglobinemia atinge20% aprox.

b)     edemul facial si al membrelorpoate aparea in special la pisici si este insotita de lacrimare si prurit

c)      anorexia si depresia cresc in gravitate

d)     hemoliza si icterul:devin vizibile la 2-7 zile de la intoxicatie

2. Diagnostic de laborator:

a)     Methemoglobinemia,depletia de glutation eritrocitar redus,corpusculi Heinz si o descrestere a volumului celular rezultate dat.perturbarii hemoglobinei si membranelor eritrocitare

b)     Cresterea nivelului enzimelor hepatice si a bilirubinei totale si directe sunt dovada necrozei hepatice

3. Leziuni:

a)     Sangele are o culoare negricioasa-ciocolatie,aspectul pestrit al ficatului

b)     Leziunile microscopice:degenerare centrolobulara hepatica sau necroza ,conjunctivita si edem palpebral,si necroza focala limfoida

7. Tratament:tratamentul timpuriu(de pana la 4h de la expunere)este cel mai eficace;reactia rapida dupa expunerea la acetamiofen a pisicilor e foarte importanta.

1.     detoxifierea:detoxifierea timpurie gastrointestinala prin emeza,carbune activ,(osmotic cathartics)cresc rata de supravietuire.

2.     antidotul.Acetilcisteina recompleteaza depozitul de glutation epuizat sau substituie glutationul.

a.     Principii de administrare:

Acetilcisteina nu va fi administrata in primele 2h de la adm. carbunelui activ,deoarece acesta o poate inactiva

In functie de timpul de la expunere,acetilcisteinava fi administrata pisicilor cu semne clinice

b.     Dozare:140mg/kg p.o. urmata de 70mg/kg la fiecare 4-6 h timp de 3 zile

3.     tratament simptomatic pentru contracararea methemoglobinemiei si anemiei

a.     oxigenoterapia

b.     sulfat de sodiu (50mg/kg in sol.1,6%)administrata i.v.din 4 in 4 h

c.      albastru de metilen sol.10%in ser fiziologic steril,adm.i.v.in doza de 1,5mg/kg pentru combaterea methemoglobinemiei la pisici Aciul ascorbic poate fi de asemenea utilizat.

Doza poate fi repetata de doua-trei ori fara pericol de anemie.

Examenul complet al sangelui trebuie urmarit pana la o saptamana dupa tratament.

d.     corticosteroizii si antihistaminicele sunt contraindicate.