Inhibitori ai adn-girazei (antibiomimetice). chinolonele

Intoducerea primei chinolone in practica medicala curenta dateaza din jurul anului 1980.

Acidul nalidixic (Negram), cel mai vechi reprezentant din acest grup, a fost sintetizat in 1962 prin purificarea cloroquinei - subtanta folosita in tratamentul malariei. Acesti derivati sunt compusi total sintetici ce nu poti fi elaborati in organismele vii.

Mecanismul de actiune consta in inhibarea enzimei ADN-giraza. Aceasta enzima determina formarea spiralei de ADN si respectiv structura specifica in spatiu. Prin inhibarea acestei enzime, cromozomii cresc in lungime intrucat nu se mai produce desfacerea catenei duble a ADN si ca urmare replicarea este vicioasa. Ca urmare a acestui mecanism de actiune, fluoroquinolonele sunt atat bacteriostatice cat si bactericide.

Spectrul de actiune cuprinde bacteriile gram pozitive si gram negative, avand un efect mai slab asupra streptococilor si anaerobilor gram pozitivi.

Rezistenta bacteriana se poate instala mai ales ca urmare a folosirii unor doze mai mici.

Chinolonele au un nucleu comun, 4-oxo-1,4 dihidrochinoleina, acesta dand numele familiei: 4-chinolone. Prin introducerea unui atom de fluor in pozitia 6 a nucleului de baza s-au sintetizat derivatii 6 fluorurati, denumiti fluorochinolone.

Clasificarea chinolonelor se face, in functie de momentul aparitiei, in:

generatia I: acid nalidixic;

generatia a II-a: acid oxolinic, acid pipemidic, cinoxacina, rosoxacina;

generatia a III-a: ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina, enoxacina, norfloxacina, lomefloxacina, fleroxacina.

O alta clasificare considera:

chinolone "vechi": acid nalidixic, acid oxolinic, acid pipemidic, conoxacina;

chinolone "noi":

monofluorchinolone: ciprofloxacina, norfloxacina, enoxacina, ofloxacina, pefloxacina;

difluorchinolone: difloxacina, lomefloxacina, sparfloxacina;

trifluorchinolone: fleroxacina.

Mecanismul actiunii antibacteriene este de tip bactericid, comun pentru toate chinolonele, si consta in inhibarea ADN-topoizomerazelor, enzime denumite si giraze, care au rol in procesul de spiralizare a cromozomului bacterian.

Spectrul antimicrobian este diferit in functie de generatia din care fac parte:

chinolonele "vechi" au spectru antibacterian ingust, care cuprinde doar unii bacili Gram negativi aerobi;

chinolonele "noi", fluorochinolonele, au spectru antibacterian larg, care cuprinde coci si bacili Gram pozitivi, bacili Gram negativi aerobi, bacterii anaerobe, chlamidii, micoplasme, ricketsii.

Farmacocinetica

In urma administrarii per os a chinolonelor, biodisponibilitatea este foarte buna, substantele difuzeaza bine in majoritatea tesuturilor, iar eliminarea se face predominant pe cale renala.

Referat: BEREA - temperatura de baut perfecta a berii Document online: Gin - bautura spirtoasa ticsit cu ienupar

Reactii adverse

Ca urmare a unor tratamente indelungate cu chinolone se pot produce eroziuni ale cartilajelor de crestere, motiv pentru care aceste substante se administreaza cu precautie la tineretul in crestere. Pot apare de asemenea, tulburari gastrointestinale (voma, diaree).

Nu se recomanda la catele si pisici in perioada de gestatie si lactatie.

1. CHINOLONE DIN GENERATIA I

Acidul nalidixic - se administreaza pe cale orala, se absoarbe la nivelul tubului digestiv, are o biodisponibilitate de 80-90%. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 95%, de aceea efectul in vivo este redus comparativ cu mediile de cultura artificiale (forma activa, nelegata de proteine, este in concentratie mica). Realizeaza concentratii tisulare ineficace, de 2-5 ori mai mici decat cele din sange.

Este metabolizat formand acidul hidroxinalidixic, mai activ, si glucuronoconjugati inactivi. Eliminarea se face pe cale renala in proportie de 80-90% in 24 ore, realizand in urina concentratii mari. In insuficienta renala, eliminarea este diminuata.

Spectrul antimicrobian cuprinde bacterii Gram negative. La concentratii mici, este bacteriostatic fata de coci Gram negativi (gonococ, meningococ) si bacili Gram negativi (colibacil, Salmonella, Shigella, Brucella, Proteus). La concentratii de 5-10 ori mai mari decat cele bacteriostatice este bactericid.

Efectul antibacterian este mai intens la pH acid (5-6). Rezistenta se dezvolta repede.

Reactiile adverse produse de acidul nalidixic sunt: grata, voma, diaree, deprimarea respiratiei, eruptii cutanate, fotosensibilizare, eozinofilie.

Este indicat in infectii urinare acute, cronice, recidivante cu germeni sensibili: pielonefrite, nefrite interstitiale, litiaza urinara infectata, cistite, uretrite.

Asocierea cu nitrofurantoina, tetraciclina, cloramfenicolul este contraindicata, deoarece apare antagonism de actiune. Cu anticoagulantele orale creste riscul hemoragiilor datorita deplasarii acestora de pe proteinele plasmatice.

2. CHINOLONE DIN GENERATIA A II-A

FLUOROCHINOLONE

Fluorochinolonele administrate pe cale orala au biodisponibilitate buna, cuprinsa intre 70% pentru ciprofloxacina si 100% pentru fleroxacina. Concentratiile plasmatice maxime variaza intre 1 mcg/ml si 5 mcg/ml. Legarea de proteinele plasmatice este medie. Au volum de distributie mare, datorita difuziunii tisulare bune.

Realizeaza concentratii mai mari decat cele plasmatice in rinichi, ficat, plamani, bila, oase. Concentratii mai mici decat cele plasmatice realizeaza in saliva, secretii bronsice, umoare apoasa. Trec in lichidul cefalorahidian mai ales cand meningele este inflamat. Epurarea se face pe cale renala sau biliara.

Spectrul antimicrobian este larg si cuprinde coci Gram pozitivi, coci Gram negativi, bacili Gram negativi, chlamidii, micoplasme.

Mecanismul de actiune este bactericid, prin inhibarea ADN-girazei bacteriene.

Rezistenta se instaleaza lent, cu frecventa redusa, prin mutatii cromozomiale spontane.

Reactiile adverse sunt rare, fluorochinolonele fiind bine suportate: greata, voma, diaree, eruptii cutanate, fotosensibilizare, urticarie, leucopenie, eozinofilie, eroziuni si leziuni la nivelul cartilajelor de crestere evidentiate la animalele de laborator.

Fluorochinolonele sunt indicate in tratamentul infectiilor cu germeni sensibili: infectii urinare, infectii gastrointestinale, infectii respiratorii, infectii cutanate.

a) Ciprofloxacina - biodisponibilitatea orala este medie, aproximativ 60%. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 40%. Prezinta o difuziune buna in tesuturi, cu realizarea de concentratii mari in rinichi, parenchim pulmonar, mucoasa bronsica.

Nu realizeaza concentratii eficace la nivelul lichidului cefalorahidian. Se metabolizeaza in proportie redusa, cu formare de metaboliti activi biologic. Eliminarea se face predominant pe cale renala.

b) Ofloxacina - are biodisponibilitate orala de 100%. Realizeaza concentratii tisulare mari, trecand inclusiv in lichidul cefalorahidian. Se elimina predominant pe cale renala sub forma activa.

c) Pefloxacina - prezinta o biodisponibilitate orala buna (90-100%). Difuzeaza bine in tesuturi, iar in lichidul cefalorahidian in proportie de 40%. Epurarea se face prin metabolizare hepatica; pe cale renala se elimina in proportie redusa, nemodificata.

Quinolonele primare (acidul nalidixic, oxolinic, pipemidinic) introduse in practica medicala in urma cu 20 de ani prezinta o activitate anti- bacteriana numai fata de bacteriile Gram negative aerobe. Acestea se administreaza pe cale orala in infectiile tractului urinar la animalele monogastrice, folosirea lor fiind limitata de aparatia rapida a rezistentei si de o oarecare toxicitate.

Unul din derivatii sintetizati ulterior, flumequina, este utilizat cu precadere in infectiile enterice de natura alimentara. Relativ recent prin aditionarea unui atom de fluor in pozitia 6 si a gruparii piperazonil sau pirolidinil, in pozitia 7 se constata o crestere a eficacitatii si a spectrului de activitate.

Fluoroquinolonele reprezinta in momentul actual un grup de substante farmaceutice antimicrobiene in plina ascensiune si diversificare, ce au fost introduse in practica medicala.

Fluoroquinolonele ofera avantajul administrarii orale, eficacitate ridicata fata de majoritatea bacteriilor Gram negative anaerobe si activitate moderata fata de bacterii Gram pozitive anaerobe, o distributie larga in organism, inclusiv la nivelul lichidului cefalorahidian si, cu unele exceptii, toxicitate redusa.

Fluoroquiolonele prezinta eficacitate terapeutica superioara asociatiei trimetoprim - sulfonamide in infectiile tractusului urinar fiind deseori medicamente de electie.

Pe langa aceste infectii, ca urmare a proprietatilor farmacocinetice si a administrarii orale, fluoroquinolonele dovedesc de asemenea o eficacitate ridicata in tratamentul infectiilor cutanate si a tesuturilor moi cauzate de bacterii Gram negative precum si in unele infectii respiratorii.

Dezavantajele acestei clase de substante antimicrobiene includ activitatea moderata fata de bacterii Gram pozitive si dezvoltarea de tulpini rezistente. Reactiile adverse limiteaza utilizarea pentru anumiti pacienti datorita capacitatii de a determina eroziuni ale cartilajelor de crestere la animalele tinere.

Una din clasificarile quinolonelor cuprinde urmatoarele grupe:

Grupa acidului oxolinic cuprinde substante mai active decat acidul nalidixic, au reactii adverse mai putine, rezistenta la aceste chmioterapice instalandu-se mai greu.

Grupa acidului pipemidinic are o activitate antibacteriana mai intensa avand efect si asupra bacteriilor Gram pozitive. Cinetica lor permite concentratii active in vivo, mai ales in urina.

Grupa enrofloxacinei, perfloxacinei, ofloxicinei si ciprofloxacinei au actiune asupra bacteriilor Gram pozitive si Gram negative, ating concentratii serice si tisulare active fiind indicate in infectii cu localizare in toate tesuturile organismului. In aceasta grupa sunt cuprinse chinolonele si fluorochinolonele.