Forme farmaceutice rinofaringiene. definitie si generalitati

FORME FARMACEUTICE RINOFARINGIENE. DEFINITIE SI GENERALITATI

Medicamentele rinofaringiene (rinologice, endonazale sau erine) sunt forme farmaceutice lichide - solutii apoase, uleioase, emulsii, suspensii, aerosoli, semisolide, unguente, sisteme bioadezive sau solide - sisteme pulverulente, microsfere, sisteme membranoase sau rezervoare, destinate a fi instilate, pulverizate sau aplicate pe mucoasa nazala, pentru tratamentul afectiunilor nasofaringiene.

Denumirea uzuala de erine provine de la cuvintele grecesti "en" = in si "rhinos" = nas.

Calea mucoasei nazale ofera:

in primul rand o actiune locala, fiind utilizata clasic pentru tratamentul topic dar si

o actiune generala, datorita trecerii in circulatia sanguina si absorbtiei substantei medicamentoase, din formele cu cedare lenta (prelungita), prin fosele nazale.

Pe calea nazala se administreaza urmatoarele forme farmaceutice:

picaturi pentru nas (instilatii nazale, Rhinoguttae, FRX): preparate farmaceutice lichide, sub forma de solutii, suspensii sau emulsii, destinate administrarii pe mucoasa nazala. Se conditioneaza in recipiente de capacitate mica, 5 - 10 ml sau 0.4 ml, prevazute cu sistem de picurare;

solutii pentru spalaturi nazale: preparate farmaceutice lichide, diluate, izotonice, cu pH = 7-8, utilizate in scop de curatire sau ca antiseptice; se conditioneaza in recipiente de 50 ml;

inhalatii, spray-uri, aerosoli: preparate farmaceutice formate din particule foarte fine, lichide sau solide, dispersate in mediu gazos, administrate prin inhalatie sau cu dispozitive speciale de pulverizare (nebulizare); formele moderne sunt presurizate si propulsate in exterior cu ajutorul aerului sau al unui gaz, sub presiune; permit o administrare usoara si rapida;

unguente nazale: forme farmaceutice semisolide, din hidrogeluri sau baze de unguent emulsii tip L/H, cu consistenta scazuta; prezinta rol medicamentos, emolient sau protector;

sisteme bioadezive nazale: sisteme terapeutice cu eliberare prelungita, pe baza de polimeri bioadezivi fata de mucusul nazal. Se utilizeaza hidrogeluri din: carboximetilceluloza sodica, alginat de sodiu, carbopol, hidroxietilceluloza, celuloza microcristalina, in care se afla dispersata substanta (ex.: propranolol, insulina, metoclopramida, nifedipin); se aplica pe mucoasa nazala; au fost introduse in terapie in 1985;

sisteme bioadezive pulverulente: pulberi liofilizate in amestec cu lactoza, carbopol neutralizat, celuloza microcristalina, cu eliberare prelungita; se aplica pe mucusul nazal (ex.insulina); au fost introduse in terapie in 1984;

microsfere nazale: forme cu eliberare prelungita, au matricea polimerica (polimeri naturali ca albumina, amidon modificat, sau sintetici: acizi poliacrilici) in care se disperseaza substantele medicamentoase (ex.: insulina, antibiotice: gentamicina); au fost introduse in terapie in 1988;

sisteme membranare sau rezervoare: dispozitive cu eliberare prelungita, ce contin o membrana polimerica de forma cilindrica, in care se afla dispersata substanta medicamentoasa; se plaseaza "in situ" in cavitatea nazala (ex. progesteron); au fost introduse in terapie in 1988.

1. Avantajele formelor farmaceutice rinofaringiene

Avantajele administrarii de medicamente pe calea nazala reies din urmatoarele:

calea mucoasei nazale ofera in primul rand o terapie locala, pentru diferite substante medicamentoase (vasoconstrictoare, antialergice, dezinfectante) si reprezinta un mod de administrare clasic

Permite o aplicare usoara si rapida, sub forma de picaturi, unguente, spray-uri sau sisteme bioadezive.

Se preteaza la o fabricare si conditionare automata, cu un randament mare, cu diferite sisteme dozatoare, cat si o ambalare variata.

utilizarea caii nazale ca suport pentru administrarea sistemica este un domeniu mult cercetat in prezent; chiar daca produsele industriale sunt inca rare, multe substante medicamentoase au fost studiate in acest scop.

Calea de administrare transnazala permite pasajul substantei in circulatia generala, dupa aplicarea unei forme farmaceutice in fosele nazale si apoi absorbtia acesteia, traversand mucoasa nazala.

Interesele pentru aceasta cale sunt considerabile:

v    la nivel farmaco - biologic

- suprafata de absorbtie mare (aproximativ 140 - 170cm2), sensibila, vascularizata si receptiva, a unui organ cu insusiri fiziologice speciale (miros, respiratie si protectie - poarte de intrare si de legatura intre mediul extern si intern);

- actiune rapida, cu toate ca suprafata de absorbtie este relativ mica, fata de cea a mucoasei gastrointestinale;

- cantitatea de substanta medicamentoasa, durata absorbtiei cat si profilul rezultat in plasma sunt comparabile cu o injectie i.v.; absorbtia este rapida, timpul de aparitie a efectului terapeutic  si doza de administrare sunt reduse;

- evitarea primului pasaj hepatic, deci o semnificativa imbunatatire a biodisponibilitatii;

- activitate enzimatica mica la nivelul cavitatii nazale;

- protejarea moleculei active (ex. polipeptide), de sucurile digestive, substantele nu sufera degradarea si inactivarea in fluidele gastrointestinale (pepsina, acid clorhidric, enzime proteolitice);

- posibilitatea de administrare la pacienti care nu pot inghiti (operati, batrani, stari de greata);

- absorbtie slaba a unor substante medicamentoase pe cale orala;

- permite prelungirea timpului de contact la nivelul mucoasei nazale prin utilizarea de forme farmaceutice cu eliberare modificata;

- se pot utiliza promotori sau modulatori de absorbtie.

v    pentru confortul pacientului:

- formele farmaceutice pot fi administrate usor, chiar de catre bolnav, repartizand doza zilnica, dupa voia sa (permite automedicatia);

- nu exista "traumatismul" intepaturii, ca la injectabile;

- vaccinarea populatiei; mijloc mai bine acceptat decat calea parenterala;

- se adapteaza usor la acest mod administrare, evitand problemele puse la medicamentele traditionale (gastroenterite, rau de miscare).

2.Dezavantajele formelor rinofaringiene

Dintre dezavantaje se semnaleaza:

facilitatea de contaminare a solutiilor apoase, cu microorganisme si fungi, in timpul administrarii repetate, ceea ce impune adaugarea de conservanti;

producerea de sensibilizari, efecte secundare nedorite, ca rinite medicamentoase, dupa o utilizare indelungata;

declansarea stranutului;

interval scurt de mentinere, la locul de aplicare, a formelor lichide, care se elimina rapid;

farmacistul trebuie sa fie prudent la eliberarea de picaturi pentru nas cu vasoconstrictoare, adesea cerute fara prescriptie medicala; ele pot conduce, mai ales la copii, la incidente grave, din cauza actiunii generale. Este necesara prudenta si la adulti. Pentru a remedia imprecizia posologiei cu nebulizatoare, utilizate obisnuit, s-au dezvoltat spray-uri nazale care elibereaza doze unitare de medicament;

prejudicierea functiei ciliare.

3. Clasificarea formelor farmaceutice rinofaringiene

Clasificarea medicamentelor rinofaringiene are la baza:

• criteriile de formulare:

forme magistrale

forme oficinale

forme industriale

natura solventului:

solutii apoase

solutii apoase vascoase

solutii uleioase

• gardul de dispersie:

erine lichide: solutii, suspensii, emulsii, aerosoli, spray-uri, inhalatii;

erine semisolide: unguente, sisteme bioadezive;

erine solide: spray-uri solide, sisteme pulverulente, microsfere.

• modul de conditionare:

erine multidoze;

erine unidoza;

• modul de administrare:

instilatii (picaturi);

spalaturi;

pansamente, tampoane umede sau uscate;

pulverizatii, aerosoli;

inhalatii;

solutii chirurgicale sterile;

aplicare cu tuburi efilate;

aplicare cu insuflatoare.

• durata efectului terapeutic:

actiune imediata: solutii apoase;

actiune prelungita: solutii uleioase, emulsii, suspensii, unguente, microsfere, sisteme bioadezive.

• actiunea terapeutica:

locala: antiinfectioase, antialergice, antiinflamatoare, vasoconstrictoare, antihistaminice;

sistemica: cardiovasculare, parasimpatolitice, vaccinuri, hormoni, amestecuri de aminoacizi, medicamente ale sistemului nervos autonom, diverse.

4. Formularea medicamentelor nazale

In general, erinele sunt formulate ca solutii, avand in vedere ca majoritatea substantelor medicamentoase sunt solubile in apa.

Forma farmaceutica de solutie apoasa, mai ales, este preferata deoarece se prepara usor si se administreaza mult mai facil, sub forma de picaturi (instilatii).

Daca substanta este insolubila in apa sau ulei se recurge la forma de suspensie; in acest caz se va tine seama ca particulele solide sa aiba diametrul de 50 μm (Suspensiones - FR X).

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

Se recurge la suspensii sau alte forme eterogene, ca emulsii, unguente, microsfere, pulberi bioadezive, sisteme membranare sau rezervoare, daca se urmareste o prelungire a actiunii terapeutice.

Cele mai multe preparate rinologice sunt hidrofile deoarece ele permit functionarea sistemului mucociliar; preparatele lipofile nu ofera un contact suficient cu mucoasa nazala si deranjeaza activitatea ciliara.

Pentru formele lichide se prefera un vehicul izotonic sau usor hipertonic, tamponat la pH = 6.5 - 7.00 si in asociere cu substante antiseptice.

Prezenta de conservanti antimicrobieni in formula erinelor este necesara pentru a preveni cresterea microorganismelor, care pot contamina preparatul in timpul administrarilor repetate.

Indiferent de forma farmaceutica, formularea medicamentelor nazale are in vedere mentinerea integritatii structurilor anatomice si functiilor de baza fiziologice,prin utilizarea de substante medicamentoase si auxiliare netoxice, neiritante si asigurarea unui pH fiziologic, domeniul de pH convenabil fiind de 6.0 - 7.5 (FR X); favorabil clearance-ului mucociliar.

Erinele se utilizeaza frecvent pentru a alina iritatia nazala, congestia sau infectia, dar calea transnazala poate fi utilizata si pentru a introduce medicamente care sa produca un efect sistemic, ex. hormonii peptidici ai lobului posterior al glandei pituitare si analogii lor sintetici.

In plus fata de solutii, la formularea erinelor se va tine seama si de urmatorii factori:

pH (pentru erinele lichide);

izotonie (pentru erinele solutii);

stabilitate;

vascozitate (pentru erinele lichide);

toleranta si inocuitate;

eficacitate terapeutica.

Aceste conditii specifice erinelor implica selectarea substantelor medicamentoase si auxiliare (vehicule, excipienti, adjuvanti), stabilirea unor tehnologii de preparare, in functie de forma farmaceutica, alegerea recipientelor de conditionare primara, ambalarea si depozitarea.

4.1. pH-ul erinelor

Dintre factorii care prezinta o influenta deosebita asupra epiteliului mucoasei nazale si a clearance-ului mucociliar, pH-ul joaca un rol primordial.

De asemenea pH-ul este un factor important si pentru formele farmaceutice lichide, deoarece asigura stabilitatea si eficacitatea terapeutica a substantelor medicamentoase, care sunt dependente de acest parametru.

In ceea ce priveste pH-ul, mucoasa nazala si mucusul nazal au valori oarecum diferite:

la adult, mucoasa nazala are un pH = 6.4 - 6.8 (variabil), iar la copil de 6.0 - 6.7 (variabil);

mucusul nazal are un pH = 5.5-6.7, dupa unii autori de 5.8-8.4

FR X mentioneaza ca picaturile pentru nas trebuie sa aiba un pH cuprins intre valorile 6.0 - 7.5, pentru a se mentine integritatea celulelor epiteliului nazal cat si clearance-ul mucociliar.

Fata de alte mucoase, capacitatea tampon a secretiilor nazale este slaba.

Dupa instilarea a 1-2 picaturi de solutie, cu un pH diferit de cel fiziologic, revenirea la valoarea normala are loc in timp de 1-3 minute.

O solutie acida determina paralizarea miscarii ciliare cu oprirea ei sub un pH 5.5, iar o solutie alcalina cu pH peste 8 produce acelasi efect.

Solutiile prea acide sau prea alcaline pot determina iritarea si lezarea mucoasei nazale.

Alegerea pH-ului unei erine lichide se va efectua in functie de afectiunea tratata: astfel, in cazurile de rinite acute, rinite alergice, sinuzite, pH-ul creste spre domeniul alcalin, iar in inflamatii scade spre acid.

Daca se administreaza cantitati mari de lichid cu pH nefiziologic, apare senzatia de durere, proteinele pot coagula si formeaza o crusta, care impiedica absorbtia medicamentului.

Pentru ajustarea pH-ului la valorile fiziologice se pot folosi diferite sisteme tampon:

solutia de fosfat monosodic / fosfat disodic este cea mai bine tolerata, dar la pH peste 8 prezinta o capacitate redusa de tamponare;

solutia de acid citric / citrat de sodiu este de asemenea bine tolerata, dar are o capacitate de tamponare redusa in mediu alcalin, de aceea nu se indica pentru prepararea erinelor cu substante alcaline;

trimetamolul, un aminoalcool foarte solubil in apa, cu rol alcalinizant. In solutie apoasa are un pH = 9-10, astfel incat el prezinta o capacitate mare de tamponare cat si o buna toleranta fiziologica locala.

4.2. Izotonie

Clearance-ul mucociliar este perturbat la administrarea de solutii nazale diluate, cat si foarte concentrate. La fel ca medicamentele parenterale sau oftalmice, si picaturile pentru nas, dupa administrare locala, vin in contact cu lichide biologice (mucusul nazal); de aceea ele trebuie sa prezinte, pe cat posibil, aceeasi presiune osmotica, deci aceeasi concentratie moleculara cu acestea, pentru a fi compatibile, bine tolerate, neiritante, nedureroase si usor absorbite.

Aceste conditii sunt necesare pentru ca sa nu se produca modificari in metabolismul apei si electrolitilor, prin fenomene de osmoza, in care intervine presiunea osmotica.

Se numesc conventional solutii izotonice, solutiile care au presiunea osmotica egala cu presiunea serului sanguin, a lichidului lacrimal sau a umorilor organismului (gr. isos = aceeasi; tonus = presiune).

Solutiile izotonice au aceeasi concentratie molara, respectiv aceeasi presiune osmotica si acelasi punct de congelare cu serul sanguin (sau lichidele biologice).

Solutiile hipotonice sunt solutii mai diluate, cu o presiune osmotica mai mica decat a serului sanguin, iar solutiile hipertonice sunt solutii mai concentrate, deci au o presiune osmotica mai mare.

Izotonia solutiilor pentru aplicarea endonazala este necesara mai ales in cazul spalaturilor nazale.

4.3. Stabilitate

Erinele apoase sunt cele mai putin stabile forme nazale, substantele medicamentoase fiind supuse actiunii diferitilor factori interi si externi.

Principalele degradari sunt date de hidroliza, oxidare etc.

In locul apei distilate se poate folosi ulei de floarea soarelui.

De asemenea se prepara solutii apoase cu agenti de vascozitate, care micsoreaza viteza de hidroliza, sau se recurge la alte forme farmaceutice.

FR X mentioneaza ca se pot asocia si alte substante auxiliare: agenti de marire a solubilitatii, de ajustare a pH-ului, conservanti antimicrobieni potriviti.

Principalul factor care asigura stabilitatea in solutie este pH-ul; valoarea optima de pH este de 6.0 - 7.5 (FR X).

In farmacie erinele se prepara la cerere.

Erinele industriale au termenul de valabilitate mentionat pe eticheta recipientului.

4.4. Vascozitate

Solutiile apoase nu pot avea un contact prelungit cu mucoasa nazala, datorita fluiditatii, iar substanta medicamentoasa actioneaza scurt timp.

Picaturile sunt eliminate in faringe si inghitite, astfel incat pot transmite infectiile da la fosele nazale la nivelul sinusurilor si faringelui.

Pentru a mari timpul de contact la nivelul mucoasei nazale, o posibilitate o reprezinta marirea vascozitatii vehiculului. S-a constatat ca o vascozitate mai mare a vehiculului permite o mai buna aderenta de mucoasa nazala si un timp de contact suficient pentru a asigura actiunea medicamentului.

Se utilizeaza solutii coloidale (mucilagii) de substante macromoleculare ca metilceluloza, polividona, alcool polivinilic, carbopol,  carboximetilceluloza, care au si actiune emolienta, maresc toleranta si scad toxicitatea substantelor medicamentoase.

FR X prevede utilizarea de agenti vascozifianti: picaturile pentru nas care contin substante ale caror solutii au un pH sub 5.5 vor fi preparate cu mucilag de metilceluloza 0.5.

Se va tine seama de vascozitatea fiziologica a mucusului nazal, pentru a nu frana miscarea ciliara.

S-a constatat ca cilii vibratili prezinta o mobilitate normala dupa aplicarea unei solutii coloidale de metilceluloza de vascozitate medie, in concentratie de 1-2%, in vehicul izotonic.

La o concentratie de 3% miscarea ciliara inceteaza.

Un alt dezavantaj al solutiilor macromoleculare il constituie formarea de cruste.

O vascozitate mare prezinta si erinele uleioase, in plus au si avantajul ca nu necesita ajustarea pH-ului si nu trebuie izotonizate.

Agentii de vascozitate se utilizeaza si pentru stabilizarea suspensiilor sau emulsiilor nazale.

4.5. Toleranta, inocuitate si eficacitate

Inocuitatea, proprietatea de a fi netoxic, nevatamator si toleranta locala sunt proprietati legate direct de substantele medicamentoase si auxiliare care intra in componenta erinelor.

Mucoasa nazala este lipsita de raspunsul dureros la variatiile de pH, chiar daca se depasesc limitele fiziologice, cand se inhiba clearance-ul mucociliar. Deci, in cazul erinelor, raspunsul dureros nu prezinta valoare informativa privind toleranta si compatibilitatea, ca si in cazul colirelor.

In procesele de preformulare si formulare se studiaza aceste proprietati: substantele nu trebuie sa fie toxice, iritante, alergizante, sa nu produca stranut si sa nu lezeze sau sa distruga epiteliul mucoasei nazale.

Utilizarea abuziva de erine cu substante vasoconstrictoare este periculoasa. La inceputul tratamentului, mai ales in asociere cu alte substante, acestea sunt utile prin actiunea de linistire pe care o produc, dar dupa aplicari repetate cauzeaza edem al mucoasei nazale, rinite medicamentoase. Mucoasa devine uscata, aspra, apar cruste, cilii dispar, glandele mucoasei se atrofiaza si vasoconstrictia este urmata de o vasodilatatie secundara permanenta.

Sulfatul de atropina scade secretia de mucus, iar sulfamidele, in general, prin pH-ul alcalin, duc la lezarea mucoasei si sunt alergizante, de aceea ele nu se mai administreaza pe mucoase.

Alte substante, ca mentolul, camforul, timolul, uleiul volatil de eucalipt, in concentratii mici, sunt bine tolerate, dar in concentratii de 1-5 % produc iritarea mucoasei nazale.

Eficacitatea terapeutica a substantelor medicamentoase utilizate la formularea erinelor trebuie demonstrata prin teste in vitro si in vivo.

5. Materii prime folosite la prepararea formelor farmaceutice rinofaringiene

Tratamentul diferitelor afectiuni nazale se efectueaza cu cele mai variate substante medicamentoase.

Fata de conditiile de calitate impuse de FR sau normele interne, materiile prime utilizate pentru erine trebuie:

- sa nu influenteze negativ clearance-ul mucociliar;

- sa nu lezeze sau sa irite mucoasa nazala;

- sa asigure un pH de 6.0 - 7.5;

- substantele active solide insolubile folosite pentru erinele suspensii trebuie sa prezinte particule cu dimensiunea de cel mult 50μm (Suspensiones FR X).

5.1. Substante medicamentoase

Substantele medicamentoase utilizate pentru erine trebuie:

sa fie active in flora patogena frecvent intalnita: streptococ, pneumococ, stafilococ, Micrococcus catarrhalis;

sa reconstituie conditiile fiziologice temporar perturbate, prin repermeabilizarea mucoasei, actiune moderatoare asupra secretiei de mucus, actiune dezinfectanta;

sa fie bine tolerate, neiritante, netoxice.

Substantele medicamentoase utilizate in terapia endonazala sunt grupate in clase de medicamente pentru:

I. administrare locala, cele mai multe:

- antimicrobiene si antivirale:

antiseptice: saruri coloidale de argint 0.5-2%, propionat de sodiu, borat de fenilmercur 0.01%, derivati de amoniu cuaternar, clorhexidrina, uleiuri volatile de eucalipt, pin, camfor, mentol, timol;

antibiotice: streptomicina 0.5%, cloramfenicol 0.2-0.5%, tetracicline, sulfat de neomicina, bacitracina, sulfat de polimixina B;

sulfamide: nu se utilizeaza datorita reactiilor alergice.

- vasoconstrictoare cu rol decongestiv rapid asupra capilarelor:

clorhidrat de efedrina 1%, clorhidrat de nafazolina 0.1%, adrenalina, noradrenalina, fenilefrina;

- vasodilatatoare: pilocarpina, papaverina;

- antiinflamatoare: de tip corticosteroidian, ca suspensii - acetat de hidrocortizon, hemisuccinat de hidrocortizon, prednisolon, betametazon, triamcinolon; singure sau asociate cu antibiotice, vasoconstrictoare;

- antihistaminice: feniramina, antazolina, clorpiramina, in asociere cu antibiotice si antiinflamatoare;

- anestezice locale: procaina, anestezina, lidocaina, 0.2 - 1%, cu limitele lor datorita aparitiei de edeme si alergie;

- mucolitice: ureea, cu rol de fluidifiere a mucusului nazal si usor antiseptic;

- analeptice respiratorii: camfor, mentol, uleiuri volatile de pin, tim, eucalipt;

- stimulatori ai clearance-ului mucociliar: efedrina, uleiuri volatile de pin, tim, eucalipt;

- vitamine hidrosolubile si mai ales liposolubile: A, D2, E cu rol in regenerarea epiteliului nazal; vitamina C, prin pH-ul acid 6.5, influenteaza negativ miscarea ciliara.

II. administrarea transnazala, pentru actiune sistemica:

- medicamente cardiovasculare: nitroglicerina, propranolol, hidralazina;

- parasimpatolitice: hioscina, atropina, cocaina;

- agenti antimicrobieni biologici: interferon, vaccinuri;

- hormoni:

pituitar anterior: ACTH, hormon de crestere;

pituitar posterior: oxitocin, lipressin, desmopressin;

sexuali: progesteron, 17-β estradiol, testosteron;

pancreatic: insulina.

- prostaglandine;

- diverse: saruri anorganice, histamina, nicotina, metoclopramida.

Substantele medicamentoase folosite in preparatele pentru nas mai pot fi clasificate in functie de modificarea miscarii ciliare:

Bine tolerate: sarurile de potasiu, calciu, sodiu; camfor; fenilefrina; efedrina; neomicina; bacitracina;

Care inhiba activitatea ciliara: adrenalina, mentolul, anestezice locale, compusii de argint.

Sunt folosite urmatoarele substante medicamentoase:

Antiseptice, antiinfectioase

Compusi coloidali ai argintului - actiune antiseptica, cicatrizanta

Protargolul (proteinat de argint) - FR X - contine 8% argint, se foloseste in concentratie de 0.5-2%.

Argirolul (vitelinat de argint) contine 20% argint, se foloseste in concentratie de 1-5%, este bine tolerat de mucoasa nazala.

Colargolul (argint coloidal) - FR X - contine 70% argint, se foloseste in concentratie de 1-2%, bine tolerat de mucoasa.

Compusi de mercur

Boratul fenilmercuric - bactericid eficace, bine tolerat de mucoasa nazala in concentratie de 0.1%, folosit in erine drept conservant in concentratie de 0.002% (1:50000).

Tiomersalul - se foloseste ca dezinfectant cu actiune bactericida, lipsit de toxicitate in solutie apoasa (spray), in concentratie de 1:10000.

Uleiuri si substante volatile - exercita o actiune antiseptica, dar sunt si antipruriginoase, decongestive, analgezice.

Au o actiune iritanta moderata cand produc o usoara exsudatie seroasa locala, care grabeste refacerea epiteliului.

Se folosesc: uleiul de pin, de tim, de Nauli (gomenolul), de eucaliptol (0.2 - 0.5%).

Dintre substantele volatile se folosesc: camfor, mentol, timol, cloretona.

Saruri cuaternare de amoniu - ca agenti antiseptici, in concentratie de 1/3000 - 1/30000 cu actiune bactericida.

Sunt active in solutii neutre sau slab alcaline, pH-ul acid le scade activitatea; au toxicitate redusa, neafectand miscarea ciliara; au proprietati tenside ce favorizeaza eliminarea secretiilor nazale si penetratie substantelor medicamentoase.

Clorura de benzalconiu - in concentratie de 0.01%; se asociaza cu vasoconstrictoare, antihistaminice, corticosteroizi, uleiuri volatile.

Clorura de decualiniu - bactericida si antifungica, se foloseste in concentratie de 0.1 - 0.15% in solutii apoase sub forma de pulverizatii.

Clorhexidine - substante antiseptice fata de bacterii gram pozitive si gram negative in special fata de Pseudomonas si Proteus.

Se utilizeaza gluconatul de clorhexidina 0.05% sau diacetatul de clorhexidina 0.4%; asigura restabilirea permeabilitatii mucoasei nazale si drenajul sinuzal.

Antibiotice - Sunt sub forma de solutii apoase sau uleioase.

Trebuie folosite cu prudenta deoarece: duc la aparitia de suse rezistente (exista rezistenta incrucisata mai ales intre streptomicina, neomicina si bacitracina - penicilina); dau frecvent accidente de sensibilizare; distrug miscarea ciliara; unele au doar actiune bacteriostatica.

Sulfamide - utilizare restransa datorata reactiilor alergice.

Sulfacetamida sodica - in concentratie de 2% in asociere cu efedrina.

Substante vasoconstrictoare (simpatomimetice):

Au efect decongestiv; o medicatie prelungita poate fi urmata de o vasodilatatie secundara, de un edem al mucoasei, poate aparea o sensibilizare alergica (rinita vasomotorie) sau o paralizie ischemica a retelei de capilare.

Efedrina - actioneaza ca vasoconstrictor indirect prin inhibarea aminooxidazei care oxideaza adrenalina si deci permite adrenalinei preexistente  in tesut sa fie activa un timp mai indelungat. Se foloseste efedrina clorhidrat in solutie apoasa 1%; efedrina baza 0.5% in ulei.

Dezoxiefedrina clorhidrat - in concentratie de 0.25% singura sau in asociere cu antibiotice.

Norefedrina clorhidrat - in concentratie de 1-3%.

Fenilefrina - in concentratie de 0.25 - 0.5%, actiune vasoconstrictoare rapida.

Adrenalina tartrat sau baza - in solutie apoasa sau uleioasa in concentratie de 1/10000 - 1/50000; vasoconstrictia dureaza 0.5 - 2 ore. Prezinta fenomenul de "ricoseu", adica dupa folosire prelungita produce vasodilatatie marcata si de lunga durata, mai ales la persoanele cu sistem neurovascular instabil.

Nafazolina clorhidrat - in concentratie de 0.1% in solutie izotonica; la folosire prelungita poate da congestie insotita de rinoree.

Corticosteroizii - sub forma de solutii sau suspensii in doze mici sunt bine tolerati.

Hemisuccinatul de hidrocortizon - in concentratie de 0.025 - 0.6%, solubil in apa.

Acetatul de hidrocortizon - in concentratie de 0.02%.

Betametazona fosfat sare de sodiu - in concentratie de 0.1% in solutie apoasa.

Prednisolon fosfat - in concentratie de 0.05 - 0.15%.

Triamcinolon - in concentratie de 0.02% in asociere cu vasoconstrictoare, in rinite alergice este mai activ decat hidrocortizonul.

Ciclopentilpropionatul de hidrocortizon - solubil in ulei 0.02%, in asociere cu vitamina A.

Antihistaminice

Feniramina - blocheaza receptorii histaminici, inlaturand actiunea acesteia, in concentratie de 0.1 - 0.5% asociata cu antiinflamatoare si antibiotice.

Avil - amestec de p-aminosalicilat si maleat de feniramin.

Tonsilamina clorhidrat - in concentratie de 0.5 - 1% in solutii apoase.

Anestezice

Se prescriu rar in preparatele endonazale deoarece sunt instabile in solutie hidrolizand, cu formare de compusi instabili; aplicarea indelungata duce la aparitia edemelor, sensibilizare alergica, faciliteaza infectiile microbiene.

Amilocaina, procaina, anestezina, lidocaina in concentratie de 0.2-1%; solutii uleioase, suspensii si emulsii.

Vitamine

Au actiune de regenerare a epiteliului nazal, maresc fagocitoza. Se folosesc vitamine hidrosolubile si liposolubile, mai ales A si D2

Nu se foloseste vitamina C deoarece prin pH-ul acid influenteaza negativ activitatea fiziologica normala a mucoasei nazale.

5.2. Substante auxiliare

SOLVENTI, VEHICULE

Alaturi de substantele medicamentoase, vehiculul sau solventul prezinta o deosebita importanta.

Selectarea vehiculului pentru erine este in functie de solubilitatea substantei medicamentoase si efectul terapeutic urmarit.

Solventii trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii:

sa corespunda normelor de calitate din FR;

sa fie bine tolerati, compatibili, neiritanti, netoxici pentru mucoasa nazala;

sa nu influenteze negativ clearance-ul mucociliar;

sa aiba capacitate mare de dizolvare;

sa asigure stabilitatea substantelor;

sa nu reactioneze cu substantele asociate sau cu recipientele;

sa fie miscibili cu mucusul nazal;

sa prezinte o vascozitate asemanatoare cu cea a mucusului nazal, pentru o actiune prelungita;

sa nu aiba actiune farmacologica proprie;

sa fie economici.

Ca solventi pentru preparatele nazale se indica:

solutia izotonica de clorura de sodiu 0.9%;

solutia de glucozol 5%;

uleiuri vegetale neutralizate;

propilenglicolul si etilenglicolul in concentratie de cel mult 10%, in amestec cu apa;

polietilenglicolii lichizi si polisorbat 80.

Vehiculele hidrofile (apa) dizolva numeroase substante, sunt miscibile cu mucusul nazal si datorita fluiditatii se administreaza mai usor si permit o cedare rapida a substantelor , dar sunt eliminate rapid in faringe si deci nu asigura un timp de contact suficient cu mucoasa nazala.

Uleiurile vegetale. Se indica uleiul de floarea soarelui neutralizat, cu indicele de aciditate de cel mult 0.20, amestec de acizi grasi nesaturati, pentru o serie de avantaje:

dizolva substantele insolubile in apa;

nu sunt necesare izotonizarea si nici tamponarea;

are efect prelungit datorita vascozitatii, apropiate de a mucusului nazal;

cedeaza progresiv substanta medicamentoasa pe suprafata mucoasei;

faciliteaza pasajul transmucozal.

Parafina lichida, ulei mineral, nu se utilizeaza la noi in tara pentru prepararea erinelor (FR X), nu este absorbabil.

Propilenglicolul si etilenglicolul se utilizeaza numai in concentratie pana la 10% in asociere cu apa distilata, datorita efectelor toxice si higroscopicitatii.

Polietilenglicolii in anumite concentratii si polisorbatul 80 0.5% sunt mai bine tolerati.

Erinele care au pH-ul sub 5.5 trebuie sa fie preparate cu mucilag de metilceluloza 0.5% (FR X); se pot utiliza si alte vehicule vascozifiante de macromolecule.

ADJUVANTI

Sunt substante auxiliare care se utilizeaza in concentratii mici la prepararea erinelor: agenti de marire a solubilitatii, antioxidanti, stabilizanti, modificatori de pH, sisteme tampon, agenti de vascozitate, conservati antimicrobieni (pentru erinele multidoze), substante tensioactive, promotori de absorbtie si inhibitori enzimatici.

1. Agenti de marire a vascozitatii

Pentru a mari timpul de contact cu mucoasa nazala se adauga agenti vascozifianti, sub forma de solutii coloidale diluate, concentratiile mai mari influentand negativ clearance-ul mucociliar.

Agentii vascozifianti pentru erine trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii:

sa fie hidrosolubili;

sa fie bine tolerati de mucoasa nazala;

sa nu influenteze clearance-ul mucociliar;

sa fie inerti din punct de vedere chimic ( sa nu reactioneze cu substantele asociate) si farmacologic.

Se utilizeaza:

• metilceluloza;
• hidroxipropilceluloza in concentratie de 2%;
• carboximetilceluloza sodica in concentratie de 1 - 2%;
• polividona in concentratie de 5 - 10%;
• gelatinele in concentratie de 0.5 - 1%;
• carbopolii in concentratii de pana la 0.5%.

2. Conservanti antimicrobieni

Cele mai multe picaturi si spray-uri nazale contin in formula lor un conservant antimicrobian, cu rol de autosterilizare, in scopul de a preveni cresterea microorganismelor care, eventual, au contaminat produsul in timpul prepararii sau al utilizarii repetate.

In general, orice substanta administrata endonazal poate modifica clearance-ul mucociliar.

Se utilizeaza urmatorii conservanti:

clorura de benzalconiu 0.01%;

alti derivati de amoniu cuaternar;

borat de fenilmercur 0.025% la pH = 7;

esterii acidului p-aminobenzoic;

clorbutanolul si clorocrezolul 0.05 - 1%;

tiomersalul in concentratie de 0.02%.

3. Promotori sau modulatori de absorbtie si inhibitori enzimatici

Promotorii de absorbtie nazala cuprind un ansamblu de substante auxiliare susceptibile de a ameliora pasajul transmucozal, prin diverse mecanisme; ei pot actiona asupra substantei medicamentoase sau la nivelul barierei biologice:

agenti de marire a solubilitatii substantelor medicamentoase;

alterarea membranei biologice;

solubilizare constituentilor membranei biologice;

inhibitori enzimatici.

Promotorii de absorbtie pot avea o toleranta fata de alte bariere biologice (piele, mucoasa bucala sau gastrointestinala), dar mucoasa nazala este mai sensibila; in acest caz aditivii trebuie sa prezinte o biocompatibilitate admisa si sa fie lipsiti de toxicitate.

Dintre acestia se remarca lizofosfatidilcolina cu eficacitate crescuta si toleranta nazala buna (este fiziologica). A fost utilizata pentru cresterea biodisponibilitatii unor substante ca: insulina, glucagon, calcitonina.

Inhibitorii enzimatici diminueaza actiunea enzimelor proteolitice de la nivelul mucoasei si secretiilor nazale asupra preparatelor cu molecule peptidice sau proteinice.

Se pot cita:

boroleucina;

bestatina;

puromicina, etc.