Fibroza chistica (Mucoviscidoza)

Fibroza chistica (Mucoviscidoza)

Idei cheie:

• Fibroza chistica (FC) este o afectiune cronica, multisistemica, genetica in care afectarea pulmonara este principala cauza de mortalitate si morbiditate.

• FC este diagnosticata de obicei fie prin test screening perinatal, fie pe baza caracteristicilor clinice, urmate de confirmare prin testul sudorii sau prin identificarea a doua mutatii ale genei FC.

• Tratamentul afectarii pulmonare in FC are drept tinta triada - secretii bronsice vascoase, infectie endobronsica si inflamatia cailor respiratorii.

• Pacientii cu FC beneficiaza de urmarire si tratament pe termen lung, de catre echipe multidisciplinare, in centre acreditae pentru ingrijirea acestor persoane.

Fibroza chistica (FC) este cea mai frecventa cauza de mortalitate precoce datorata unei boli genetice la populatia alba, cu o incidenta de aproximativ 1 la 2.500 de nou-nascuti vii. Afectiunea este prezenta si in alte populatii, dar cu o frecventa mai mica, fiind intalnita inclusiv la hispanici (1 la 9.000), afro-americani (1 la 17.000) si asiatici (1 la 90.000). Este o afectiune cu transmitre autosomal recesiva, cauzata de mutatia regulatorului transmembranar de conductanta din FC (CFTR), gena de pe cromozomul 7. Aceasta gena codifica proteina CFTR, care functioneaza ca un canal de clor AMPc-dependent.dar si ca un reglator al altor proteine care transporta ioni de-a lungul membranelor celulelor epiteliale din caile respiratorii, pancreas, tract biliar, intestin, duct deferent si glande sudoripare. Absenta sau disfunctia proteinei CFTR determina hidratarea insuficienta a secretiilor si obstructia ductelor, avand drept consecinta suferinta organelor afectate.

Diagnosticul FC se stabileste pornind de la observarea caracteristicilor clinice ale bolii si demonstrand disfunctia CFTR prin analiza clorului din sudoare (testul sudorii), prin masurarea difetentei de potential intranazal si/sau prin prezenta a doua mutatii cunoscute a genei CFTR. Casuta 1 expune caracteristicile clinice din FC. Analiza clorului din transpiratie, sau testul sudorii, consta in obtinerea prin stimulare cu pilocarpina iontoforeza a lichidului de transpiratie si analiza continutului sau in clor. O concentratie de cloruri mai mare de 60mEq/L semnifica valoare diagnostica pentru FC. Masuratea diferentei de potential intranazal detecteaza proprietatile bioelectrice anormale ale epiteliului mucoasei nazale, cauzate de disfunctia CFTR. Acest test este dificil de efectuat din punct de vedere tehic si este disponibil doar in anumite centre. Testarea genetica pentru mutatiile genei CFTR este acum disponibila in numeroase tari. pentru diagnostic, screening prenatal si screening al nou-nascutului. Cele mai multe laboratoare ofera testare pentru un set cu cele mai frecvente mutatii ale FC. Deoarece exista peste 1000 de mutatii in FC, o testare negativa pentru un set limitat de mutatii nu poate exclude definitiv diagnosticul. Daca un pacient are caracteristici clinice sugestive pentru FC, atunci trebuie sa i se efectueze un test al sudorii.

Casuta 1

Caracteristicile clinice sugestive pentru diagnosticul Fibrozei Chistice Afectiune sinopulmonara cronica, manifestata prin: o       Colonizare/ Infectie persistenta cu patogeni tipici ptr FC, inclusiv Staphylococcus aureus, Hemophilus influenzae netipabil, Pseudomonas aeruginosa mucoida si nemucoida si Burkholderia cepacia o       Tuse cronica si productiva o       Anomalii persistente pe radiografia pulmonara (ex. bronsiectazii, atelectazie, infiltrate, hiperinflatie) o       Obstructie a cailor respiratorii manifestata prin weezing si fenomen de sechestrate a aerului (hiperinflatie) o       Polipi nazali; anomalii radiografice sau CT la nivelul sinusurilor paranazale o       Degete hipocratice Anomalii nutritionale si gastrointestinale care includ: o       Intestinal: ileus meconial, sindrom de obstructie intestinala distala, prolaps rectal o       Pancreatic: insuficienta pancreatica, pancreatita recurenta o       Hepatic: afectiune hepatica cronica evidentiata prin dovada clinica sau histologica a fibrozei biliare focale sau a cirozei multilobulare o       Nutritional: esecul cresterii (malnutritie protein-calorica), hipoproteinemie, edeme, complicatii ale deficientei secundare de vitamine liposolubile Sindroame ale pierderii de sare: depletie acuta de sare, alcaloza metabolica cronica Anomalii urogenitale masculine ce determina azoospermie (absenta congenitala bilaterala a ductului deferent) Din Rosenstein BJ, Cutting GR: The Diagnosis of cystic fibrosis: A consensus statement. J Pediatr. 132:590, 1998

Opinia expertilor privind managementul fibrozei chistice

Indivizii cu FC din SUA supravietuiesc in prezent pana in decada a patra de viata. Desi FC afecteaza multiple organe, peste 80% din mortalitate se datoreaza bolii pulmonare. Afectarea pulmonara in FC este caracterizata prin triada mucus vascos, infectie endobronsica si inflamatie cu neutrofile a cailor respiratorii. Aceasta combinatie de factori determina boala pulmonara obstructiva, distrugerea progresiva a peretilor cailor respiratori, bronsiectazii, si eventual insuficienta respiratorie. Traiectoria clinica este in mod obisnuit caracterizata prin declinul progresiv al functiei pulmonare, marcat de exacerbari ale bolii pulmonare. Casuta 2 marcheaza caracteristicile clinice ale exacerbarii afectiunii pulmonare din FC. Tratamentul afectarii pulmonare din FC consta in monitorizarea atenta a starii de sanatate a plamanului, tratament de intretinere pentru a incetini progresia bolii si tratamentul intensiv al exacerbarilor pulmonare.

Casuta 2

Monitorizarea starii de sanatate pulmonara

Pacientii cu FC trebuiesc indrumati catre un centru acreditat pentru ingrijirea celor cu fibroza chistica pentru monitorizare longitudinala si tratament. Astfel de centre ofera ingrijire optima, centrata pe boala, asigurata de o echipa multidisciplinara care include medici supraspecializati, asistente medicale, asistenti sociali, nutritionisti si terapeuti pentru respiratie. In SUA Fundatia pentru Fibroza Chistica a stabilit giduri clinice pentru ingrijirea celor cu FC in astfel de centre. Ghidurile recomanda reevaluare la 3 luni pentru monitorizare optima si interventie precoce in caz de progresie a bolii. Fiecare evaluare trebuie sa includa anamneza, examen clinic, evaluare nutritionala si evaluare psihosociala. De asemenea trebuie testata functia pulmonara, in special prin spirometrie, deoarece VEMS este cel mai frecvent folosit parametru pentru masurarea acutizarilor pulmonare, a declinului progresiv al functiei pulmonare si a raspunsului la tratament. Trebuiesc efectuate culturi respiratorii din sputa sau din exudat orofaringeal profund. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae si Pseudomonas aeruginosa sunt microorganismele cel mai frecvet izolate in culturi. Radiografii pulmonare trebuiesc efectuate la unul sau doi ani, in functie de gravitatea bolii. Modificarile radiologice intalnite includ hiperinflatie si ingrosarea pretelui bronsic in formele mai usoare de bola, si semne de obstructie bronsica prin dopuri de mucus, bronsiectazii si infiltate in formele mai avansate de boala.

Terapia de intretinere pulmonara

Scopurile terapiei de intretinere pulmonara in FC sunt minimalizarea simptomelor respiratorii si incetinirea progresiei obstructiei si distrugerii cailor respiratorii. Terapia actuala are drept tinta triada reprezentata de obstructie, infectie si inflamatie. Tabelul 1 subliniaza terapiile stabilite si modul lor de actiune. Regimul terapeutic al fiecarui pacien in parte trebuie adaptat in functie de severitatea bolii, toleranta, raspuns la tratament si complianta pe termen lung la tratament. Pentru a preveni complicatiile respiratorii determinate de patogenii obisnuiti ai copilariei, pacientii cu FC trebuie sa primeasca schema standard de vaccinari, inclusiv imunizarea pentru Streptococcus pneumoniae si Haemophilus influenzae tip b. In plus se recomanda vaccinare anuala antigripala. Protectia impotriva virusului sincitial respirator cu palivizumab (Synagis) pare a fi o masura suplimentara de protectie la copiii de varsta mica cu FC, totusi nu exista inca studii finalizate privid eficienta utilizarii acestui tratament in aceasta populatie.

Tabelul 1 -- Tratamentele de intretinere in boala pulmonara din FC

Tinta tratament	Tip de tratament Referat: Determinarea grasimii din smantana prin metoda acidobutirometrica Referat: Painea - ce paine si in ce cantitate ingrasa?	Mecanism	Doza
Clearance-ul cailor respiratorii	Fizioterapia toracelui	Disloca in mod mecanic secretiile de la niv. peretilor cailor respiratorii	3-4 ori/zi
	Pulmozyme (DNaza umana recombinata )	Scade vascozitatea sputei prin clivarea ADNului eliberat din neutrofilele distruse in caile resp	2,5 mg, in aerosoli, de 4 ori/zi
	Albuterol si/sau Salmeterol	Bronhodilatator si ameliorator al clearance-ului mucociliar	Dozele standard din astm
Antimicrobian	Tobramicina inhalator (TOBI)	Scade densitatea Pseudomonas in caile respiratorii	300 mg, in aerosoli, de 2 ori/zi
	Azitromicina	Neelucidat. Are atat efect antimicrobian cat si antiinflamator in vitro.	250 mg ptr <40kg, 500 mg ptr ≥40kg, PO de 3 ori/sapt.
Antiinflamator	Ibuprofen	Neelucidat.E posibil sa reduca migratia neutrofilelor in caile respiratorii	20-30 mg/kg (max 1600 mg/zi) PO de 2 ori/zi, a.i. niv seric sa fie 50-100 μg/mL

Tratamentul acutizarilor pulmonare

Pacientii cu FC au acutizari intermitente ale afectiunii lor pulmonare, marcate prin semnele si simptomele din Casuta 2. Tratamentul standard pentru aceste exacerbari consta in tratament antibiotic si intensificarea mijloacelor de clearance mucociliar. Alegerea agentilor terapeutici depinde de severitatea episodului acut si de speciile bacteriene care infecteaza caile respiratorii ale pacientului. Alegerea antibioticului trebuie sa se bazeze pe culturile recente din caile respiratorii si pe antibiograma. In caz de acutizari usoare cu S. aureus, pot fi folosite o serie de antibiotice orale, printre care doxiciclina, cefalexin, amoxicilina-clavulanat, clindamicina, claritromicina si azitromicina. Pentru cei infectati cu P. aeruginosa, exacerbarile usoare pot beneficia de tratament oral cu ciprofloxacin. Antibioticele administrate inhalator, precum tobramicina sau colistin, pot fi de asemeni folosite; totusi eficienta lor in acutizari nu este suficient studiata.

Pentru acutizari pulmonare moderat-severe se recomanda tratament antibiotic intavenos, iar alegerea antibioticului trebuie bazata pe culturi respiratoii recente si antibiograma. Pentru infectii cu P. aeruginosa pot fi folosite aminoglicozide, ß-lactamine sau chinolone. Pentru a preveni instalarea rezistentei si pentru a asigura sinergie, se recomanda asocierea a doua antibiotice din cele trei clase enumerate mai sus. Farmacocinetica antibioticelor este modificata la pacientii cu FC prin volumul de distributie mai mare si prin clearance-ul renal mai rapid. In consecinta sunt necesare doze mai mari pentru a se atinge concentratiile serice de varf dorite. Tabelul 2 enumera dozele de antibiotic IV recomandate pacientilor cu FC.

Durata standard de tratament in caz de exacerbare pulmonara in FC este de 14-21 de zile. In plus fata de tratamentul antibiotic pacientii trebuie sa efectueze si doua - trei sesiuni de fizioterapie toracica pe zi. Bronhodilatatoarele inhalatorii sunt frecvet utile, mai ale in cazul celor care prezinta responsivitate bronsica demonstrata spirometric. Corticosteroizi sistemici pot fi folositi, desi eficienta lor in tratamentul acutizarii pulmonare din FC nu a fost demonstrata. De asemeni este esential suportul nutritional cu dieta hiprcalorica, deoarece in timpul exacerbarilor pacientii au nevoi metabolice crescute si apetit diminuat.

Legenda pentru tabelul 2:

Majoritatea dozelor sunt exprimate in mg pe kg-corp.

Doza administrata copiilor nu trebuie sa o depaseasca pe cea pentru adulti.

Pentru a minimiza riscul de flebita nafcilina trebuie diluata la o concentratie <20mg/mL.

Vancomicina trebuie perfuzata lent pentru a evita eliberareaa de histamina. Concentratia serica a vancomicinei trebuie monitorizata; concentratia de varf variaza intre 20 si 40 μg/mL, iar variatia concentratiei poate fi intre 5-10μg/mL.

Ticarcilina este uneori asociata cu disfunctie plachetara. Utilizarea ei este redusa din cauza riscului de selectare a microorganismelor rezistente, precum Stenotrophomonas maltophilia si B. cepacia.

Aceste antibiotice sunt rezervate celor cu alergie la cefalosporine sau cu organisme multirezistente.

Concentratia serica trebuie monitorizata; concentratia de varf variaza de la 8 la 12 μg/mL, iar variatia concentratiei este <2 μg/mL.

Concentratia serica trebuie monitorizata; concentratia de varf variaza de la 20 la 30 μg/mL, iar variatia concentratiei este <10 μg/mL.

Nu se administreaza sub varsta de 8 ani.

Concentratia serica trebuie monitorizata; Concentratia de varf variaza intre 15 si 25 μg/mL, si variatia concentratiei poate fi de la 5 la 15 μg/mL.

Adaptat din Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW: Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 168:932, 2003. Official Journal of the American Thoracic Society. © American Thoracic Society.

Tabelul 2 - Dozele de antibiotiv IV in exacerbarile pulmonare din FC

Tratamentul afectarii extrapulmonare in fibroza chistica

Deoarece fibroza chistica este o afectiune multisistemica, trebuiesc identificate si tratate manifestarile extrapulmonare ale bolii, incluzand sinuzita cronica, insuficienta pancreatica, diabetul zaharat, boala hepatobiliara si obstructia intestinala. Este in mod special important sa ne adresam afectarii gastrointestinale si nutritionale, deoarece s-a demonstrat corelarea directa dintre statusul nutritional si functia pulmonara. Datorita necesarului metabolic crescut asociat cu afectarea pulmonara, pacientii cu FC au un necesar caloric de 120%-140% din necesarul caloric zilnic corespunzator varstei lor. Este recomandata o dieta hipercalorica, bogata in proteine si lipide, iar uneori sunt necesare suplimente nutritionale adminstrate per os sau prin tub de gastrostomie, pentru a se asigura o crestere adecvata in greutate si inaltime. Insuficienta pancreatica este tratata cu suplimente enzimatice pancreatice si cu suplimente de vitamine liposolubile(A,D, E si K). Malabsorbtia cronica si producerea de mucus intestinal anormal predispun pacientii cu FC la episoade acute de obstructie intestinala sub forma de ileus meconial (la nou-nascuti), invaginatie sau constipatie severa, ce nu raspunde la tratament, constituind asa numitul sindrom de obstructie intestinala distala. Poate aparea de asemeni constipatie cronica si prolaps rectal. Cicatrizarea pancreatica progresiva poate afecta insulele Langerhans, avand drept consecinta diabetul zaharat si necesitatea tratamentului cu insulina.

Capcane frecvente

Pe masura ce screeningul nou-nascutilor pentru FC devine tot mai raspandit, clinicianul trebuie sa aiba in vedere ca un astfel de screening nu are sensibilitatea 100% . Astfel ca trebuie evaluat diagnosticul de FC la pacientii cu caracteristicile clinice ale bolii.

La copiii cu FC poate fi dificil sa deosebesti simptomele discrete ale FC de simptome ale altor afectiuni pediatrice frecvente. Infectia virala a cailor respiratorii superioare (IACRS) poate anunta o exacerbare pulmonara, diareea poate semnifica o malabsorbtie insuficient tratata, iar constipatia poate fi consecinta afectarii intestinale. Astfel ca este necesara o comunicare buna si rapida intre pediatrul unui copil cu FC si echipa de ingrijire a FC.

Tratand pacientii cu FC in mod repetat cu antibiotice determina frecvent emergenta de microorganisme rezistente la antibiotice, precum Staphylococcus aureus meticilino-rezistent, P. aeruginosa multi-rezistenta la antibiotice sau Burkholderia cepacia. Pacientii cu FC pot deasemenea sa dobandeasca aceste microorganisme prin contactul cu alti pacienti, cu personalul sanitar sau din surse de mediu. De aceea au fost create si publicate ghiduri de control al infectiei la pacientii cu FC, pentru a minimaliza o astfel de transmitere a infectiei. Educarea pacientilor si a personalului sanitar este esentiala pentru succesul acestor practici de control al infectiei.

Comunicare si consiliere

Avand in vedere caracterul cronic si progresiv al bolii, comunicarea si consilierea sunt componente esentiale ale ingrijirii pacientului cu FC. De-a lungul timpului pacientii si familiile lor necesita educatie adaptata gradului de intelegere si sfaturi privind boala adptate contextului social, emotional si spiritual al fiecaruia. Suportul si terapia psihosociala trebuie sa fie concordanta cu traiectoria bolii, care este caracterizata de simtome si tratamente cronice, zilnice intrerupte de crize intermitente precum diagnosticul initial, exacerbarile pulmonare, diagnosticul noilor complicatii si spitalizarea.

O mare provocare in ingrijirea celor cu FC este sa reusesti sa convingi pacientul sa respecte regimul de tratamentul recomandat, incluzand dieta, medicatia multipla si psihoterapia. Pentru a optimiza complianta terapeutica, comunicarea cu pacientul si familia trebuie sa cuprinda educarea acestora privind boala in sine (ce reprezinta boala, cum evolueaza), precum si educarea privind metodele de tratament, impactul lor asupra calitatii vietii si sfaturi despre strategii de includere a terapiei in programul zilnic. In cadrul acestor discutii trebuie sa se tina cont de varsta pacientului, severitatea afectiunii, contextul familial precum si de capacitatea persoanelor de a face fata situatiei.

Pe masura ce pacientii cu FC devin adolescenti sau adulti trebuiesc luate in considerare discutiile privind necesitatea de a locui independent de familie, precum si subiectul sanatatii reproducerii, iar subiectul planurilor de viitor nu trebuie ocolit. Frecvent pacientii trebuiesc invatati cum sa aiba singuri gija de ei si cum sa se adreseze sistemelor de sanatate potrivite pentru ei, deoarece odata cu varsta adulta ei sunt directionati catre alte centre de monitorizare si tratament. Pe langa sfaturile uzuale de sanatate a reproducerii acestor pacienti deveniti adulti le sunt necesare sfaturi si explicatii suplimenate despre infertilitatea masculina asociata bolii, despre riscul unei sarcini pe fondul unei boli cronice, despre impactul simptomelor pulmonare asupra functiei sexuale, si foarte important despre decizia de a deveni parinti in contextul acestei bolii care scade speranta de viata. In cele din urma, pe masura ce boala progreseaza, este necesara comunicarea si consilierea privind decizia transplantului pulmonar si privind optiunile de tratament paliativ in faza finala a bolii.