Farmacotoxicologia generala - reactiile adverse toxice

Farmacotoxicologia reprezinta o parte a farmacologiei care studiaza reactiile adverse si efectele nedorite ale medicamentelor.

Reactiile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru sanatate, care apar la dozele obisnuit folosite in terapeutica. Ele trebuiesc deosebite atat de efectele nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt daunatoare sanatatii, de ex. uscaciunea gurii provocata de atropina, cat si de fenomenele de intoxicatie acuta, care sunt manifestari nocive care apar la doze foarte mari, ce depasesc pe cele utilizate in terapeutica. Intoxicatiile cu substante chimice nu intra in studiul farmacologiei, ci al toxicologiei. Acestea pot surveni in mod accidental (intoxicatia cu nicotina, accidente de munca), in scop criminal, sau in cazuri de suicid (de ex. coma barbiturica).

Majoritatea reactiilor adverse la medicamente sunt putin importante si sunt reversibile. Exista insa si reactii adverse grave, unele care pot duce la infirmitati iar altele chiar la moarte, astfel incat astazi se vorbeste de o intreaga patologie generata de medicamente numita patologie iatrogena. Sub acest aspect s-a diferentiat o ramura a farmacologiei numita farmacoepidemiologie care studiaza influenta medicamentelor asupra bolilor in populatie. Cel mai frecvent medicamentele scad frecventa si gravitatea bolilor, scad frecventa complicatiilor unor boli, produc chiar modificari favorabile sub aspect semiologic, dar asistam de asemenea la aparitia de boli noi, generate, din pacate, chiar de medicamente.

Reactiile adverse la medicamente sunt foarte variate in functie de medicament, tipul de reactie adversa, nivelul de pregatire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a bolnavului, s.a. Frecventa reactiilor adverse depinde de grupa terapeutica a medicamentului. Astfel, cele mai frecvente reactii adverse se inregistreaza la medicamentele anticanceroase iar medicamentele cardiovasculare pot produce reactii adverse cu o frecventa de peste 20%. In ceea ce priveste tipul reactiilor adverse, sunt cunoscute ca frecvente reactii adverse cum sunt, spre exemplu, cele dermatologice, neurologice sau digestive. Modul de supraveghere a bolnavului poate si el influenta frecventa reactiilor adverse. In general in mediul spitalicesc reactiile adverse sunt mai frecvente decat in tratamentul ambulatoriu, probabil datorita faptului ca bolnavul fiind mai atent supravegheat, sunt depistate cu mai multa usurinta. Calitatea pregatirii medicului este de asemenea importanta, reactiile adverse fiind mai frecvente in cazul unei pregatiri necorespunzatoare a medicului.

Cand frecventa reactiilor adverse este relativ mare, acestea sunt depistate inaintea introducerii medicamentelor in terapeutica. Cele cu frecventa mai mica de 1/1000 nu pot fi decelate decat ulterior printr-un sistem de supraveghere continua a produselor medicamentoase. Acest sistem se numeste farmacovigilenta. In cadrul sau, fiecare medic are obligatia de a semnala orice reactie adversa constatata in practica sa medicala. Practic nu se poate spune ca exista vreo corelatie intre frecventa si gravitatea reactiilor adverse produse de medicamente. Exista reactii adverse grave si frecvente, cum sunt cele produse de medicamentele anticanceroase, precum exista reactii adverse grave si foarte rare si, in principiu, se pot stabili toate combinatiile posibile intre gravitatea si frecventa reactiilor adverse. Spre exemplu, cloramfenicolul poate produce aplazie medulara, o rectie adversa cu mortalitate de aprox. 80%, dar frecventa acestei reactii adverse este de 2 - 4 cazuri la 100 000 de bolnavi tratati. O asemenea reactie adversa nu putea fi depistata decat dupa intrarea medicamentului in terapeutica prin sistemul de farmacovigilenta de supraveghere continua a medicamentului. Se apreciaza ca un medicament este bine definit aproximativ dupa 5 ani de la introducerea sa in terapeutica.

In functie de mecanismele de producere , exista 3 categorii de reactii adverse: reactii adverse toxice, reactii adverse idiosincrazice si reactii adverse alergice. La acestea se adauga toxicomania si dependenta care este in fond un caz particular de reactie toxica (a se vedea 24. Aspecte generale ale toxicomaniei si dependentei)

Reactiile adverse toxice sunt reactii dependente de doza. Ele sunt cu atat mai frecvente si cu atat mai grave cu cat dozele sunt mai mari. Aceste reactii adverse pot fi depistate inainte de introducerea medicamentelor in terapeutica, unele chiar din faza de cercetare pe animale de laborator.

Cea mai severa reactie de tip toxic este moartea. Pe o populatie de animale se poate decela o relatie doza - efect, sensibilitatea animalelor distribuindu-se dupa curba lui Gauss. Pentru evaluarea toxicitatii acute se determina doza care omoara jumatate din animalele de laborator numita doza letala 50 ( DL50 ). DL 50 este considerat un parametru prin care se determina  toxicitatea unei substante. Cu cat DL50 este mai mic cu atat substanta respectiva este mai toxica. In fapt este foarte greu insa de apreciat cat de toxica este o substanta in functie de valoarea DL50, valoare care poate sa varieze, de la o substanta la alta in limite foarte largi, pe un interval de multe ordine de marime, de la fractiuni de miligram pana la grame si chiar mai mult. Mult mai importanta este compararea parametrului DL50 cu parametrul DE50, doza care este eficace la 50% din subiecti. Valoarea DL50 trebuie sa fie intotdeauna mult mai mare decat valoarea DE50 pentru a fi posibila utilizarea unui medicament in conditii de siguranta terapeutica. Pornind de la cele 2 valori, se calculeaza un parametru numit indice terapeutic, care este raportul dintre DL50 si DE50.

Normele internationale prevad ca indicele terapeutic sa fie mai mare decat 10, adica daca doza letala sa fie de cel putin de 10 ori mai mare decat doza eficace, ceea ce se considera ca asigura o siguranta in utilizare, astfel incat medicamentele se pot folosi in terapeutica. Pentru unele medicamente utilizate in boli grave pentru care nu exista alternative, cum sunt medicamentele anticanceroase, se accepta insa indici terapeutici mai mici decat 10. Uneori este util sa se calculeze si alti parametrii, cum ar fi DL1 numita si doza letala minima, doza care omoara 1% din animale, sau DL99 numita si doza letala maxima, doza care omoara 99% din animalele de laborator. Se pot determina de asemenea limitele mortalitatii, prin diferenta intre DL99 si DL1 (DL99 - DL1) care permite aprecierea pantei curbei doza-mortalitate, astfel obtinandu-se informatii suplimentare despre riscurile medicamentelor. In cazuri speciale se poate intampla ca panta curbei doza-efect sa fie foarte abrupta, iar panta relatiei doza-mortalitate sa fie foarte lenta ceea ce creste riscurile toxice pentru dozele terapeutice mari. Exista si situatii cand DL50 nu se poate determina, substanta fiind atat de putin toxica incat nu se poate administra o cantitate suficient de mare pentru a omori animalele de laborator. In astfel de situatii se determina alti parametrii, in functie de posibilitati, cum ar fi doza minima letala (DL1) sau doza maxima tolerata (DMT).

De o mare importanta pentru cercetarea sigurantei unui medicament este de asemenea determinarea toxicitatii cronice. Pentru aceasta se studiaza efectele toxice ale substantei de cercetat in cazul administrarii cronice la animale de laborator. In practica se administreaza zilnic substanta de cercetat pe o anumita perioada de timp care, in general, trebuie sa fie mai lunga decat durata prevazuta pentru tratamentul cu acea substanta la om. Daca se prevede ca tratamentul la om este pentru o perioada pe timp nedefinita, se va studia toxicitatea acelei substante pe o perioada de cel putin doi ani. Experimentele se realizeaza pe cel putin 2 specii de animale, dintre care una trebuie sa fie nerozatoare, pentru a se scoate in evidenta eventualele diferente de reactivitate dependenta de specie. Animalele se examineaza periodic si se studiaza functionarea diverselor aparate si sisteme. Se efectueaza diverse teste functionale (de exemplu electrocardiograma) si se recolteaza probe biologice variate pentru examene biochimice sau de alta natura. La sfarsitul experimentului animalele se sacrifica si examineaza organele din punct de vedere anatomopatologic si histopatologic. Aceste evaluari pot pune in evidenta variate fenomene toxice pe care le poate produce substanta de cercetat. Rezultatele obtinute trebuiesc insa confirmate si la om, deoarece pot exista diferente intre specii. Se pot intalni efecte toxice la animale de laborator care nu se confirma la om precum si invers, persoanele tratate pot prezenta reactii adverse toxice care nu au fost decelate la animalele de experienta.

Exista mai multe mecanisme prin care se pot produce aceste reactii adverse toxice.

Uneori este vorba de o exagerare a efectului terapeutic, in urma actiunii medicamentului prin acelasi mecanism si asupra acelorasi receptori ca in cazul efectului terapeutic. Spre exemplu, medicamentele care scad frecventa cardiaca, pot fi utile pentru tratamentul tahicardiei, dar la doze mari pot produce o bradicardie excesiva ca reactie adversa. Un alt exemplu il pot constitui medicamentele care scad tensiunea arteriala, utile pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, dar care in doze mari si in anumite conditii pot produce hipotensiune arteriala ca reactie adversa.

Alteori reactiile adverse se produc prin actionarea acelorasi receptori farmacologici ca si in cazul efectului terapeutic, dar este vorba de receptori situati in alte organe decat cele a caror afectiune se trateaza. Spre exemplu, medicamentele care stimuleaza receptorii adrenergici produc bronhodilatatie prin stimularea unor receptori adrenergici la nivelul bronhiilor si sunt utile in tratamentul astmului bronsic, dar acestea pot actiona si asupra receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, crescand activitatea inimii si consumul de oxigen al miocardului si pot astfel sa agraveze o cardiopatie ischemica.

In fine, exista situatii de medicamente care produc reactii adverse printr-un alt mecanism decat cel prin care se produce efectul terapeutic. Spre exemplu, aminoglicozidele, medicamente al caror efect terapeutic consta in distrugerea specifica a anumitor microbi, pot fi toxice pentru rinichi si pentru nervul acustico-vestibular.

Exista mai multe situatii care pot explica aparitia de reactii adverse de tip toxic, chiar daca medicamentele se administreaza la doze terapeutice.

Uneori este vorba de persoane mai sensibile la medicamente, care prezinta fenomene toxice la dozele terapeutice mari. Alteori este vorba de o sensibilitate crescuta a anumitor organe. Un organ bolnav este de regula mai sensibil la medicamente decat un organ sanatos. Din aceste considerente nu este bine sa se administreze medicamente care pot fi toxice pentru anumite organe bolnave. Spre exemplu, nu este bine sa se administreze antibiotice aminoglicozide, care sunt toxice pentru rinichi, unui bolnav care prezinta o patologie renala asociata infectiei pentru care se administreaza aminoglicozidele, sau nu este bine sa se administreze medicamente care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cu suferinta hepatica, etc.

Eseu: Determinarea gradului de rancezire a grasimii din carne si preparate din carne prin metoda kreis Eseu: Conceptul de securitate alimentara la nivel european - descoperirea principiilor regulamentului

Alteori se pot intalni situatii in care se apeleaza la marirea dozei pentru a obtine un efect mai intens.

Pot aparea si probleme de ordin farmacocinetic care sa creasca nivelul plasmatic al medicamentului. Uneori putem intalni fenomene care conduc la impiedicarea eliminarii unui medicament din organism. Astfel administrarea unui medicament la un bolnav caruia ii este afectat organul implicat in eliminarea medicamentului respectiv, poate conduce la cresterea nivelului seric al medicamentului si implicit a toxicitatii. Medicamentele care se elimina prin excretie urinara pot fi toxice in doze terapeutice la bolnavii cu insuficienta renala, iar medicamentele care se elimina prin metabolizare hepatica pot fi toxice in doze terapeutice la bolnavii cu insuficienta hepatica. Asemenea scaderi ale eliminarii medicamentului din organism se pot intalni si in situatii in care scade fluxul plasmatic al organului implicat in eliminarea medicamentului, cum ar fi scaderea metabolizarii unor medicamente in ficat in conditii de insuficienta cardiaca sau in asociere cu medicamente care scad contractilitatea miocardului cum sunt blocantele  adrenergice. Pot interveni, de asemenea, fenomene de inhibitie enzimatica care determina scaderea metabolizarii si cresterea implicita a nivelului seric al medicamentului a carui metabolizare este inhibata.

In alte situatii se intalneste o crestere a concentratiei formei libere a medicamentului, nelegata de proteinele plasmatice. Astfel scaderea proteinelor plasmatice, cum se poate intalni in sindromul nefrotic sau in insuficienta hepatica, poate creste forma libera a medicamentelor care se leaga de aceste proteine, crescandu-le astfel toxicitatea. Pot aparea de asemenea fenomene de deplasare a unui medicament de pe proteinele plasmatice de catre un alt medicament crescandu-i acestuia din urma concentratia formei libere si implicit toxicitatea.

O reactie de tip toxic se trateaza, iar tratamentul este acelasi cu tratamentul intoxicatiei respective. Prima masura la care se apeleaza in orice intoxicatie consta in oprirea tratamentului si inlaturarea toxicului. Uneori este suficienta oprirea tratamentului fenomenele fiind complet reversibile. In intoxicatiile severe care apar dupa administrarea unor doze foarte mari de medicament masurile sunt multiple si adaptate la fiecare caz in parte. Se poate impune uneori eliminarea toxicului din organism. Daca substanta este ingerata si ingestia s-a realizat in mai putin de 8 ore, se pot provoca varsaturi sau se fac spalaturi gastrice. Acestea nu se aplica insa pentru ingerarea de substante caustice. Se poate apela si la administrarea de carbune medicinal care adsoarbe medicamentul. Administrarea de carbune medicinal precede spalatura gastrica. Uneori este utila administrarea de purgative pentru eliminarea mai rapida prin scaun. Grabirea eliminarii toxicului din organism se poate realizeaza uneori prin cresterea diurezei (se administreaza diuretice). Se poate de asemenea modifica pH-ul urinei pentru grabirea eliminarii: pentru medicamentele care sunt baze slabe, cum sunt amfetaminele, se acidifica urina, pe cand pentru medicamente slab acide cum sunt barbituricele, se alcalinizeaza urina. Astfel de masuri cresc polaritatea moleculelor respective in urina, ceea ce scade reabsorbtia lor tubulara si le grabeste eliminarea urinara. Exista si posibilitatea modificarii metabolizarii toxicului. Spre exemplu, in intoxicatia cu metanol se administreaza cantitati crescute de etanol. Etanolul avand afinitate mai mare pentru alcooldehidrogenaza decat metanolul, acesta scade activitatea acestei enzime in ceea ce priveste transformarea metanolului in formaldehida, formaldehida fiind in fapt toxica pentru organism. Pentru medicamentele care se leaga putin de proteinele plasmatice se poate apela la dializa etrarenala. Medicamentele care se leaga mult de proteinele plasmatice nu dializeaza insa. In anumite situatii se pot administra anticorpi specifici care fixeaza medicamentul. Un astfel de exemplu il reprezinta digitalicele pentru care sunt disponibili astfel de anticorpi.

Un alt set de masuri la care se poate apela il reprezinta administrarea de antidoturi, cel mai adesea medicamente care actioneaza invers decat toxicul, prin mecanism antagonist competitiv. Legarea antidotului, fiind competitiva, inlatura toxicul de pe receptori. In intoxicatia cu agonisti se administreaza antagonisti competitivi si invers, in intoxicatia cu antagonisti se administreaza agonisti. Spre exemplu, in supradozarea morfinei sau heroinei se admnistreaza naloxona sau nalorfina, sau in intoxicatia cu atropina se administreaza pilocarpina, etc. Uneori exista posibilitatea administrarii de substante care inactiveaza chimic toxicul. Astfel in supradozarea heparinei se administreaza protamina care inactiveaza chimic heparina.

In functie de gravitatea intoxicatiei, de mare importanta pot fi masurile de sustinere generala a functiilor vitale (respiratie artificiala, mentinerea tensiunii arteriale, etc.) si tratamentul specific al manifestarilor intoxicatiei respective (de exemplu daca apar convulsii se administreaza medicamente anticonvulsivante).

Aceste masuri se aplica in general in intoxicatiile propriu-zise. Reactiile adverse de tip toxic de obicei sunt mult mai putin grave decat intoxicatiile propriu-zise iar masurile aplicate sunt in functie de gravitatea manifestarilor. In imensa majoritate a cazurilor aceste masuri se limiteaza la oprirea administrarii medicamentului, fenomenele clinice fiind reversibile.

Tot in categoria reactiilor adverse de tip toxic sunt incluse unele reactii adverse particulare cum sunt dismorfogenitatea si teratogenitatea, mutagenitatea si cancerogenitatea.

Reactiile adverse dismorfogene si teratogene constau in aparitia de anomalii sau malformatii congenitale la copilul nascut dintr-o mama care pe parcursul sarcinii a urmat un tratament cu un medicament capabil sa produca astfel de reactii adverse. Termenul de teratogen este rezervat anomaliilor severe. Este o reactie adversa care poate fi decelata in cercetarea de farmacologie experimentala. Cercetarea teratogenitatii este obligatorie si se efectueaza prin administrarea substantei de cercetat la animale femele gestante urmarindu-se calitatea puilor nascuti in aceste conditii. Din pacate, exista uneori importante diferente intre specii astfel incat pot exista situatii de medicamente teratogene la animale de laborator care sa nu fie teratogene la om si invers. In principiu un medicament teratogen la animale de laborator nu este admis a se utiliza la om. Datorita variabilitatii care exista intre specii medicamentele nou intrate in terapie trebuiesc utilizate la femeia gravida cu foarte mare prudenta chiar daca nu s-au dovedit teratogene la animale. De altfel, ca o regula generala, este recomandabil ca femeia gravida sa utilizeze cat mai putine medicamente cu putinta, mai ales in perioada de organogeneza fetala. Totusi, exista situatii de boli grave la care mijloacele terapeutice sunt insucifiente si pentru care se accepta in terapia umana medicamente teratogene. Astfel, spre exemplu, medicamentele anticanceroase sunt sigur teratogene. Pentru astfel de situatii se recomanda aplicarea de masuri anticonceptionale cel putin pe perioada tratamentului.

Reactiile adverse mutagene constau in producerea de mutatii genetice in urma administrarii medicamentelor. Expresia fenotipica a unei mutatii genetice produse de un medicament se poate uneori manifesta dupa mai multe generatii de la administrarea medicamentului, ceea ce face adesea foarte dificila cercetarea epidemiologica a acestui tip de reactii adverse. Reglementarile actuale impun cercetarea obligatorie a efectului mutagen prin studii experimentale efectuate de obicei pe culturi celulare. In principiu nu este permisa administrarea de medicamente mutagene la om. Totusi in anumite situatii speciale se accepta in terapia umana medicamente mutagene. Spre exemplu, medicamentele anticanceroase si unele medicamente imunosupresive sunt sigur mutagene.

Reactiile adverse cancerigene constau in producerea de cancere sub efectul medicamentelor. Este de asemenea obligatorie cercetarea cancerogenitatii la animale de laborator iar medicamentele dovedite cancerigene nu sunt permise in terapia umana. La fel ca in situatiile precedente insa exista cazuri de medicamente cancerigene admise in terapia umana, cum este situatia medicamentelor anticanceroase care sunt sigur cancerigene. Uneori se poate intalni situatia in care un bolnav vindecat de un cancer prin tratament anticanceros sa dezvolte un al doilea cancer posibil datorat medicamentelor anticanceroase cu care a fost tratat primul cancer.

Reactiile adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici, dar numai la anumite persoane care prezinta o sensibilitate (responsivitate) crescuta la anumite substante. De regula, aceasta sensibilitate este determinata genetic. In functie de deficitul genetic aceste reactii adverse se pot manifesta ca si o intoxicatie cu medicamente, desi s-au administrat doze mici, sau se pot manifesta complet diferit fata de efectele obisnuite ale medicamentului.

Cele care se manifesta ca o intoxicatie se datoreaza de obicei unui deficit genetic in enzima care intervine in metabolismul medicamentului. Spre exemplu, suxametoniul este metabolizat de pseudocolinesteraza, iar deficitul in aceasta enzima impiedica metabolizarea medicamentului si pot aparea astfel fenomene toxice grave, inclusiv paralizia musculaturii respiratorii cu apnee toxica. Unele medicamente se metabolizeaza prin acetilare. In functie de viteza de acetilare (metabolizare) a medicamentului indivizii se impart in acetilatori lenti si acetilatori rapizi. La acetilatorii lenti pot sa apara reactii adverse toxice la doze terapeutice. Exista si situatii cand in urma acetilarii rezulta substante (produsi de metabolism) capabile sa produca reactii adverse, reactii care apar in acest caz mai frecvent la acetilatorii rapizi.

Alteori exista anume defecte enzimatice responsabile de reactii adverse complet neobisnuite comparativ cu efectele normale ale medicamentului. Astfel exista persoane care prezinta deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, enzima implicata in mentinerea formei hematiei. La astfel de persoane multe medicamente pot produce anemii hemolitice.

Reactiile alergice sunt efecte nocive datorate interventiei unor mecanisme imune. Ele se produc la doze foarte mici de medicament, daca persoana a fost sensibilizata in prealabil la medicamentul respectiv. Aceste reactii implica un mecanism imun antigen - anticorp .

De regula medicamentele nu sunt antigenice ca atare. Cel mai adesea ele functioneaza ca haptene, cuplandu-se cu proteinele organismului si modificandu-le structura astfel incat nu mai sunt recunoscute ca self, devin antigene. Aceste proteine modificate determina sinteza de anticorpi specifici. Ca haptene pot functiona si unii metaboliti ai medicamentelor.

Reactia alergica nu apare la primul contact cu medicamentul, dar la acest prim contact se produce o sensibilizare generatoare de anticorpi. La un nou contact, de obicei dupa o latenta de 7-14 zile, daca anticorpii sunt in exces, se produce o reactie alergica. Alergia se mentine perioade lungi de timp, cel mai adesea toata viata persoanei respective.

Alergia la medicamente este incrucisata pe grupe chimice de medicamente, o persoana alergica la un medicament fiind adesea alergica la mai multi produsi inruditi structural cu medicamentul respectiv. Astfel o persoana alergica la o penicilina poate sa fie alergica la toate penicilinele, iar o persoana alergica la o sulfamida poate sa fie alergica la toate sulfamidele, inclusiv la unele diuretice cu structura sulfamidica sau la sulfamide antidiabetice.

In producerea reactiilor alergice pot interveni toate cele 4 mecanisme imunologice de producere a unei alergii.

Adesea alergiile la medicamente se produc prin mecanism de tip I sau anafilactic care presupune formarea de anticorpi de tip imunoglobuline E, numite si reagine, care se gasesc pe suprafata mastocitelor si bazofilelor. Cand antigenul (medicamentul) se cupleaza cu anticorpii respectivi, aceste celule elibereaza o serie de substante tisulare active cum sunt histamina, leucotrienele, prostglandinele etc., care provoaca simptome caracteristice. Manifestarile clinice sunt variate. Pot sa apara leziuni urticariene, febra medicamentoasa, bronhospasm. Cea mai severa reactie anafilactica este socul anafilactic care se manifesta prin scaderea tensiunii arteriale, pana la colaps, bronhospasm sever, edem laringotraheobronsic, cianoza, dispnee. Evolutia este letala daca nu se face in timp util tratamentul adecvat. Socul anafilactic impune administrarea de adrenalina si cortizon.

Alteori alergiile se pot produce printr-un mecanism de tip II sau citotoxic, situatie in care medicamentul se cupleaza de anumite proteine de pe suprafata celulelor, le modifica structural si le transforma in antigene. Acest fapt determina sinteza de anticorpi de tip imunoglobulina G indreptati impotriva celulelor respective. Astfel se produc anemii autoimune, leucopenii autoimune, lupus eritematos difuz, poliartrita reumatoida. Un exemplu in acest sens este hidralazina care poate produce uneori un sindrom lupoid sau alfametildopa care poate produce anemie hemolitica autoimuna.

Exista si situatii in care reactiile alergice se produc printr-un mecanism de tip III care presupune formarea de complexe imune circulante antigen (medicament)-anticorp, care se depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici de la nivelul rinichilor, articulatiilor, s.a. Urmare a acestor depuneri se activeaza complementul care determina fenomene inflamatorii. Aceste complexe imune produc vasculite, glomerulonefrite, boala serului, urticarie, edem Quinke.

In fine, poate interveni un mecanism de tip IV care consta in sensibilizarea limfocitelor, producandu-se reactii adverse de tip intarziat. Manifestarile sunt de obicei cutanate, cea mai caracteristica fiind dermatita de contact, provocata de exemplu de antibiotice cu aplicare locala cum sunt neomicina, gentamicina si altele.

Nu toate persoanele dezvolta alergii, ci exista persoane susceptibile numite persoane atopice. Nu toate medicamentele sunt la fel de alergizante. Printre cele mai alergizante medicamente sunt penicilinele si sulfamidele. Alergia se poate dezvolta dupa oricare cale de administrare dar cea mai sensibilizanta este calea cutaneo-mucoasa. Din aceste considerente nu se recomanda administrarea de medicamente alergizante pe cale cutaneomucoasa.

Cel mai eficace mijloc de prevenire a alergiilor la medicamente il reprezinta o anamneza minutioasa care sa deceleze daca persoana careia urmeaza sa i se administreze un medicament alergizant a mai venit in contact cu medicamentul respectiv, sau cu o substanta inrudita chimic cu medicamentul, si cum l-a suportat, daca a prezentat sau nu fenomene alergice. In principiu o astfel de anamneza poate decela patru situatii. Uneori persona a venit in contact de mai multe ori cu medicamentul si l-a suportat bine. Se poate considera ca persoana respectiva nu este alergica la acel medicament si nu sunt riscuri din acest punct de vedere. Alteori se poate constata ca persoana a mai venit in contact cu medicamentul respectiv, dar a dezvoltat o alergie. Se considera ca este o persoana alergica si medicamentul va fi considerat contraindicat. O a treia situatie este aceea in care persoana a venit in contact o singura data cu medicamentul si l-a suportat bine. Situatia trebuie considerata nesigura, deoarece este posibil ca acela sa fi fost primul contact, sensibilizant, iar orice noua administrare sa dezvolte alergie. In fine, exista cazuri in care persoana nu a urmat niciodata un tratament cu medicamentul respectiv. Situatia trebuie considerata de asemenea incerta deoarece este posibil ca persoana sa fi venit in contact cu un alt medicament din aceeasi grupa chimica si nu face legatura cu medicamentul investigat, sau putea sa vina in contact cu un medicament prin contaminarea unor alimente provenite de animale tratate cu medicamentul respectiv (de exemplu, penicilina poate exista in laptele provenit de la vaci tratate cu acest medicament). In aceste ultime 2 situatii incerte se impune prudenta, iar prima administrare a medicamentului in cauza este bine sa se faca in prezenta medicului care are la dispozitie mijloacele necesare pentru a putea interveni in caz de urgenta.

Un caz particular de reactii adverse toxice il reprezinta toxicomania si dependenta. Dependenta este in fapt o stare de intoxicatie cronica, fiind cu atat mai frecventa si mai grava cu cat dozele utilizate sunt mai mari si durata administrarii este mai lunga. Substantele capabile sa provoace dependenta au de cele mai multe ori actiuni psihofarmacologice - euforizanta, halucinogena, stimulanta psihomotorie etc . Principalele medicamente sau substante toxice, care determina dependenta sunt : morfina si opioidele, cocaina, amfetaminele, barbituricele, tranchilizantele, LSD, alcoolul, si in mai mica masura nicotina si cafeina.

In general, toxicomania si dependenta presupun 4 tipuri de manifestari - dependenta psihica, dependenta fizica, toleranta si psihotoxicitate. Nu in toate cazurile se dezvolta toate cele patru manifestari ale dependentei, iar intensitatea manifestarilor depinde de caz .

Dependenta psihica este o stare psihica particulara care il determina pe utilizator sa apeleze mereu la toxic pentru a obtine un anume efect considerat de el ca favorabil. Dependenta psihica este determinata de interactiunea unui complex de factori de ordin farmacologic, psihologic si social. Ea este influentata si de o serie de manifestari patologice inlaturate prin administrare . Efectul placut, direct sau indirect, consecutiv calmarii unor simptome neplacute ca durerea sau anxietatea, il obliga pe toxicoman sa recurga la repetarea administrarii drogului respectiv. Foarte frecvente sunt efectele apreciate ca placute si favorabile pe care le are drogul. Spre exemplu, amfetaminele inlatura oboseala si induc o slaba senzatie de buna-dispozitie, benzodiazepinele produc o stare de liniste, etc.

In anumite situatii, factorii sociali pot fi importanti . Pentru unele toxice, ale caror actiuni pot avea initial un caracter predominant disforic (neplacut ), este necesara invatarea componentei placute a efectului psihic facand abstractie de reactiile neplacute. Astfel de exemplu, tutunul dezvolta dependenta, desi provoaca initial fenomene neplacute, greata, diaree, paloare, stare de lesin, etc. O contributie importanta o au influentele de grup, nivelul cultural, dezvoltarea sociala si acceptarea sociala a drogului respectiv. Alcoolul spre exemplu, este extrem de tolerat de societate.

Dependenta fizica consta in aparitia unui sindrom caracteristic fiecarui drog la oprirea brusca a administrarii, denumit sindrom de abstinenta. Procesul este favorizat de prezenta continua a unor concentratii mari de substanta activa la nivelul tesuturilor. Sindromul de abstinenta consta in manifestari clinice zgomotoase, severe, care pot avea urmari periculoase . Sindromul de abstinenta este caracteristic pentru fiecare grupa de medicamente care dezvolta dependenta . Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse decat cele provocate de drog. Spre exemplu, la alcool si barbiturice sindromul de abstinenta se manifesta prin tremor, delir, convulsii, la benzodiazepine prin anxietate severa, la amfetamine prin oboseala exagerata si hiperfagie, la opioide, manifestarile sunt severe putand merge pana la colaps si chiar deces.

Toleranta consta in necesitatea maririi progresive a dozei pentru a obtine un anume efect. Experimente pe animale si cercetari pe om au aratat ca toleranta si dependenta fizica incep sa se dezvolte de la primele doze si se maresc progresiv in decurs de zile , saptamani sau luni, in functie de cantitatea de medicament si de frecventa administrarii. Fenomenul prezinta specificitate de grupa chimica, dar mai ales farmacodinamica. Toleranta apare mai ales pentru efectele nervos-centrale cu caracter subiectiv, si mai putin pentru efectele periferice. Toleranta poate avea o explicatie farmacocinetica. Astfel, administrarea repetata de alcool, barbiturice si alte hipnotice face ca aceeasi doza sa realizeze progresiv, concentratii sanguine mai mici datorita stimularii procesului de metabolizare a medicamentului respectiv, prin autoinductie enzimatica. De regula, insa, toleranta este in principal de natura farmacodinamica, fiind produsa printr-o scadere a reactivitatii neuronilor respectivi, ca urmare a interventiei unor mecanisme adptative. Deci, aceleasi concentratii de medicament produc progresiv raspunsuri mai slabe. Componenta farmacodinamica explica aparitia sindromului de abstinenta. Drogul determina efecte prin care organismul se opune actiunilor lui, iar cand administrarea se opreste brusc, mecanismele opuse sunt in exces si determina manifestarile legate de sindromul de abstinenta .

Psihotoxicitatea se manifesta prin tulburari de comportament, mergand de la o modificare a ierarhiei valorilor pana la manifestari cu aspect psihotic, care apar in cazul folosirii indelungate de substante care dezvolta dependenta. Modificarea ierarhiei valorilor este intotdeauna in sensul cresterii importantei procurarii drogului. Pentru droguri usoare cum ar fi nicotina se manifesta de obicei prin imposibilitatea de a cere o tigara atunci cand nu dispune, manifestare prezenta practic intotdeauna, indiferent de conditia sociala a utilizatorului. Pentru drogurile de mare risc, de tipul heroinei sau morfinei, importanta procurarii drogului devine atat de mare incat utilizatorul nu se abtine de la a comite acte antisociale cum ar fi prostitutia, furtul sau chiar crima. Alte modificari de tip psihotoxic depind de fiecare substanta in parte. Unele produc o stare de bine de o intensitate cu totul speciala numita euforie, cum este cazul opioizilor, altele produc halucinatii cum este cazul LSD, iar uneori chiar al amfetaminelor, altele produc fenomene de tip maniacal ca in cazul dozelor mari de stimulante psihomotorii. Exista si cazuri cu totul speciale, ca cel al ketaminei care poate produce trairi foarte asemanatoare cu cele descrise de persoanele care au revenit din moarte clinica.

Tratamentul dependentei este foarte dificil si urmareste in principal doua  aspecte - un aspect medical si un aspect psihosocial.

Aspectul medical  se refera la inlaturarea utilizarii drogului fara riscurile legate de aparitia sindromului de abstinenta. Tratamentul curativ al dependentei se face in conditii de spitalizare, cu supraveghere medicala stricta. Se pot utiliza diverse metode cum ar fi scaderea progresiva a dozelor pana la renuntarea la administrare, inlocuirea unui drog cu altul, la a carui oprire sindromul de abstinenta este mai bland, mai putin zgomotos, de exemplu morfina sau heroina se inlocuieste cu metadona, sau oprirea brusca a administrarii insotita de tratamentul simptomatic al manifestarilor sindromului de abstinenta.

Aspectele psihosociale depasesc, in general, sfera de activitate medicala, ele constand intr-o serie de masuri de ordin social si psihosocial care, aplicate sustinut pe termen lung, sa impiedice revenirea la utilizarea de droguri. Din punct de vedere medical, uneori se poate apela la un tratament de aversiune, utilizandu-se medicamente care fac neplacuta administrarea drogului. Spre exemplu, administrarea de acool etilic la un bolnav in tratament cu disulfiram determina o serie de manifestari neplacute de natura sa il convinga pe utilizator ca alcoolul este nociv pentru el.