Farmacologie generala - epurarea medicamentelor din organism

FARMACOLOGIE GENERALA

NOTIUNI INTRODUCTIVE

Farmacologia este stiinta care studiaza interactiunile dintre medicamente si organism.

Medicament este orice substanta de origine naturala (vegetala, animala, minerala), semisintetica sau sintetica care administrata unui organism viu, singura sau in asociere cu altele, in doza corespunzatoare, in timp util si la intervale de timp potrivite, previne, amelioreaza sau vindeca o boala, sau unele simptome ale ei, sau o diagnosticheaza.

Ramurile Farmacologiei

Farmacologia cuprinde sase ramuri principale, trei cu caracter predominant fundamental (farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxicologia) si trei cu caracter predominant aplicativ (farmacografia, farmacoterapia, farmacoepidemiologia).

Farmacocinetica - studiaza evolutia medicamentelor in organism.

Farmacodinamia - studiaza efectele biologice ale medicamentelor in organism

Farmacotoxicologia - studiaza efectele adverse si intoxicatiile acute si cronice

Farmacografia - studiaza regulile de prescriere a medicamentelor, referitoare la formele farmaceutice, caile, modul de admnisistrare si posologie (prescrierea dozelor)

Farmacoterapia - studiaza indicatiile terapeutice.

Farmacoepidemiologia - studiaza contraindicatiile si precautiile, precum si bolile de etiologie medicamentoasa cu mare raspandire.

Fazele evolutiei medicamentului in organism

Fazele evolutiei medicamentului in organism, de la administrare pana la aparitia efectului, sunt

Faza biofarmaceutica

Faza farmacocinetica

Faza farmacodinamica

Faza biofarmaceutica se desfasoara la locul de administrare a medicamentului, si are doua etape:

eliberarea din forma farmaceutica;

dizolvarea in lichidele biologice de la locul de administrare.

Faza farmacocinetica se desfasoara in tot organismul, si are 3 etape mari:

absorbtia

distributia

epurarea

Faza farmacodinamica, consta in actiunea medicamentului asupra organismului, si are doua etape:

fixarea moleculelor de substanta activa pe substratul reactiv

declansarea actiunii farmacodinamice

Declansarea modificarii biologice locale (actiunea primara) se manifesta apoi la nivel de tesut, organ, organism (actiune farmacodinamica). Aceasta faza face obiectul farmacodinamiei.

FARMACOCINETICA GENERALA

Circulatia medicamentelor in organism implica:

transferul prin membranele biologice (mucoasa, endoteliu capilar, membrana celulara), in cadrul etapelor de absorbtie, difuziune si eliminare;

legarea de proteinele plasmatice si tisulare in etapele de transport si distribuire;

biotransformarea prin metabolizare.

Transferul prin membranele biologice

Diferitele compartimente prin care circula medicamentele sunt separate prin membrane. Membranele biologice sunt structuri biologice foarte subtiri, constituite din complexe lipoproteice, intrerupte prin pori. Ele poseda sisteme membranare specializate si active de transport. Membranele biologice sunt polarizate in stare de repaus, avand concentrate pe fata externa sarcini (+), iar pe fata interna sarcini (-).

Reguli generale de transfer prin membrane

trec mai usor substantele cu greutate moleculara mai mica, mai liposolubile si nedisociate

trec foarte usor moleculele cu un coeficient de partitie lipide/apa foarte mare

nu trec substantele legate de proteine

Tipuri de transfer prin membranele biologice

Transferul pasiv (membrana este pasiva si trecerea se face fara consum de energie):

Filtrare: se efectueaza la nivelul porilor membranei pentru substantele medicamentoase hidrosolubile in sensul gradientului de concentratie sau electrochimic si diferentei de presiune hidrostatica si osmotica pana la anularea diferentei

difuziune simpla: are loc la nivelul complexului lipoproteic membranar, pentru substantele medicamentoase liposolubile, nedisociate, in sensul gradientului de concentratie pana la egalizarea concentratiei.

Transferul specializat (membrane este activa, intervenind cu sisteme speciale active de transport numite purtatori sau "carausi", fiind necesar consum de energie):

Transportul activ: se realizeaza cu ajutorul sistemelor membranare de transport ("carausi") si cu consum de energie. Este dependent de procesele metabolice celulare furnizoare de energie si este inhibat de toxicii acestor procese. Viteza este maxima atunci cand se satureaza sistemele de transport si transportul este limitat in unitatea de timp. Se face contra gradientului de concentratie (de la concentratii mici la concentratii mari). Prezinta o inalta specificitate sterica. Permite competitia intre doua substante care sunt transportate de acelasi "caraus". Prin acest tip de transport trec substantele polare, disociate si ionii.

difuziune de schimb: transportorul ia substanta de pe o fata, o transfera pe cealalta fata de pe care ia alta substanta si o transfera in sens invers.

difuziune usurata: se face cu "carausi" dar in sensul gradientului de concentratie si deci nu consuma energie celulara.

Pinocitoza este un transport transmembranar aparte, ce necesita consum de energie. Consta in inglobarea si inconjurarea de catre membrana a picaturii ce contine substanta si formarea unei vezicule ce se desprinde din membrana deplasandu-se in citoplasma.

Absorbtia medicamentelor

Absorbtia medicamentelor este etapa de trecere a substantei active dizolvate de la locul de administrare in sange, strabatand una sau doua membrane biologice.

Viteza de absorbtie a unui medicament depinde de:

dezintegrarea formei farmaceutice administrate

solubilitatea substantei active in fluidele oraganismului la locul administrarii

trecerea medicamentelor prin membranele biologice

Procesul de absorbtie poate fi influentat de o serie de factori ce intervin in procesele mentionate si care depind de medicament sau de organism :

Caile de administrare ale medicamentelor

Alegerea caii de administrare depinde de:

Starea bolnavului (constient,coma,varsaturi)

Locul actiunii urmarite

Viteza instalarii efectului

Biodisponibilitatea medicamentului pe diferite cai

Principalele cai de administrare sunt:

Cai naturale:

calea orala (p. o.)

calea sublinguala

calea rectala

calea respiratorie

calea oculara

calea intravaginala

calea uretrala

calea cutanata

Cai artificiale:

cai intravasculare: intravenoasa, intraarteriala, intracardiaca;

cai extravasculare: subcutanata, intramusculara;

calea intraosoasa;

cai intraseroase: intraperitoneala, intrapleurala, intrapericardica, intraarticulara, intrarahidiana, intraventriculara.

Absorbtia medicamentelor pe cai naturale

Calea orala: este utilizata pentru actiune generala (sistemica) si pentru actiune locala la nivelul ubului digestiv (ex: antiacide, purgative, laxative, antidiareice. Absorbtia se realizeaza la nivelul mucoaselor gastrica si/sau intestinala. La nivelul mucoasei gastrice se absorb substantele nedisociate si lipofile, prin difuziune simpla, in special acizii slabi nedisociati: sulfamide, peniciline, acid folic, barbiturice, acid ascorbic, AAS. Medicamentele care modifica pH-ul gastric,influenteaza absorbtia medicamentelor, prin mucoasa gastrica.

Mucoasa intestinului subtire este locul principal de absorbtie a medicamentelor. Este puternic vascularizata, prezinta o suprafata mare de contact. Datorita pH-ului (are pH=4,8 - 8,2, in functie de segment) se absorb bine substantele bazice. Bacteriile si enzimele intestinale pot degrada unele substante

La administrarea pe cale orala, medicamentele sufera efectul primului pasaj. Acest efect consta in biotransformarea substantelor active inaintea intrarii in circulatia sistemica:

Primul pasaj intestinal: se realizeaza la nivelul intestinului de catre enzimele din mucoasa intestinala

Primul pasaj hepatic : substantele absorbite la nivelul intestinului ajung prin vena porta in ficat. Consta in biotransformarea medicamentelor sub influenta sistemelor enzimatice hepatice.

Primul pasaj pulmonar : metabolizarea substantelor active de catre enzimele de la nivelul plamanilor.

Nu sufera efectul primului pasaj medicamentele administrate injectabil, intraarterial si intracardiac.

Factori care influenteaza absorbtia per-os

Stari fiziologice care influenteaza absorbtia per-os:

o      Starea de graviditate este insotita de hiposecretie de suc gastric si hipomotilitate a tubului digestiv cu prelungirea timpului de golire a stomacului.

o      Nou nascutul -are un pH gastric neutru la nastere : pH= 6-8, care scade progresiv pana la 2-3 ani cand atinge valoarea adultului (1-3). Absorbtia unor medicamente acide este diminuata la nivel gastric.

o      Varstnicul prezinta o reducere a secretiei gastrice acide, o intarziere a golirii stomacului.

Stari patologice care influenteaza absorbita pe cale orala:

Referat: Clasificarea alimentelor permise pentru mentinerea echilibrului ponderal Document online: Trebuie inlocuit zaharul copiilor cu indulcitori?

o      Aclorhidria

o      Spasmul sfincterului piloric intarzie golirea stomacului

o      Tranzitul intestinal accelerat : in diaree, reduce absorbtia intestinala

o      Febra : reduce aciditatea gastrica si motilitatea gastrica

o      Anumite boli precum insuficienta cardiaca pot diminua debitul sangvin local cu diminuarea absorbtiei

Asocierile cu medicamente sau cu alimente pot influenta absorbtia.Ex:

o      Medicamente care modifica pH-ul

o      Medicamente ce influenteaza motilitatea

o      Ionii bi si tri-valenti

o      Substantele cu proprietati absorbante

o      Substantele mucilaginoase

o      Bauturile acide

Alimentele: influenteaza negativ absorbtia medicamentelor, intarzie absorbtia intestinala prin intarzierea golirii stomacului in functie de cantitatea alimentelor, vascozitatea, compozitia si temperatura lor. Cresc absorbtia in cazul medicamentelor putin solubile, scad absorbtia pentru medicamentele degradate in stomac.

Calea sublinguala Este indicata exclusiv pentru actiunea sistemica, si se administreaza pe aceasta cale nitroglicerina, hormoni, izoprenalina etc. Absorbtia se realizeaza la nivelul mucoasa sublinguala, care este o mucoasa subtire, bine vascularizata, dar cu suprafata foarte mica si timp de contact scurt.

Avantajul consta in faptul ca ocoleste efectul primului pasaj hepatic si intestinal, nu insa si pe cel pulmonar. Totodata absorbtia este rapida si latenta scurta; reprezentand o cale de urgenta in crize (angina pectorala, astm bronsic).

Calea rectala: este folosita atat pentru actiune generala, cat si pentru actiune locala. Se absorb substantele lipo si hidro-solubile. Dozele trebuie sa fie cu 25-30% mai mari decat cele per-os. Ca forme farmaceutice se administreaza microclisme si supozitoare. Este o cale abordabila la copii, bolnavi cu varsaturi, inconstienti, in coma. Dezavantajul principal al administrarii pe cale rectala consta in faptul ca absorbtia este incompleta si inegala,  si poatea aparea reflexul de respingere

Calea pulmonara de administrarea a medicamentelor ste indicata pentru actiunea generala (anestezice generale gazoase sau volatile, vaccinuri) sau actiunea locala (bronhodilatatoare, expectorante, antiseptice si antibiotice).

Se administreaza gaze si lichide volatile, solutii apoase sau pulberi. Un factor important ce influenteaza absorbtia pe cale pulmonara si depinde de medicament il reprezinta diametrul particulelor de aerosoli:

particulele cu diametrul > de 10 mm raman in caile respiratorii     superioare

particulele cu diametrul < de 0,5-1 mm se absorb la nivel alveolar dar pot fi rapid eliminate in expiratie (fumul de tigara),

particulele cu diametrul egal cu 1-8 mm strabat arborele bronsic pana la nivelul bronhiilor pulmonare si respiratorii, fiind retinute

diametrul optim este de 3 microni, pentru actiune locala la nivel bronsiolar profund

Calea oculara este folosita exclusiv pentru actiunea locala. Absorbtia are loc la nivelul conjunctivei si la nivelul corneei. Se absorb substantele lipo si hidrosolubile. Timpul de contact este foarte scurt. La acest nivel se utilizeaza unguente, sisteme terapeutice oftalmice cu cedare prelungita, implante terapeutice solubile.

Calea cutanata se utilizeaza pentru efectele locale sau sistemice. Absorbtia medicamentelor se realizeaza la nivelul foliculului pilos si al glandelor sudoripare. Se pot absorbi in proportie redusa si la nivelul epidermului, care in mod fiziologic este o bariera pentru absorbtie. Cel mai bine sunt absorbite substantele la care este preponderent caracterul lipofil.

Absorbtia medicamentelor pe cai artificiale

Calea intravenoasa:

Este indicata exclusiv pentru actiunea generala in cazuri de urgenta, pentru efect rapid, pentru volume mari, pana la 500 ml;

Timpul de absorbtie = 0 s;

Timpul de transport = 25-45 s;

In functie de structura chimica are loc efectul primului pasaj pulmonar;

Se administreaza exclusiv substante hidrosolubile, solutii apoase, foarte rar emulsii U/A

Avantaje: latenta este scurta, de aceea reprezinta calea de urgenta utilizata curent; pot fi administrate volume mari de solutii.

Calea intraarteriala:

Utilizata rar in : -   tratamentul unor tulburari circulatorii periferice grave, in vederea diagnosticului radiologic, in tumori canceroase;

substantele administrate sunt exclusiv hidrosolubile;

realizeaza cea mai scurta latenta si efectul cel mai rapid d.p.d.v. farmacocinetic; evita orice prim pasaj.

Calea intramusculara:

Se utilizeaza pentru actiunea generala.

Absorbtia este mai rapida si mai putin dureroasa comparativ cu calea subcutanata.

Se pot absorbi si substante cu greutate moleculara > 30.000.

Absorbtia este crescuta cand fluxul sanguin este crescut, astfel absorbtia din brat este mai mare decat in fesa, in miscare este mai mare decat in repaus, este crescuta dupa masaj, este crescuta in asociere cu agenti vasodilatatori.

Nu se administreaza substante iritante pentru tesuturi.

Se administreaza solutii si suspensii apoase, uleioase; solutiile trebuie sa fie izotone sau usor hipertone si cu pH-ul aprox. 7,4; volumul administrat este 2-20 ml.

Calea subcutanata

Administrarea se face prin injectare la nivelul dermului.

Este utilizata pentru actiunea generala.

Absorbtia este mai lenta decat la administrarea i.m.

Este o cale dureroasa.

Substantele administrate sunt cele lipo si hidrosolubile.

DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR IN ORGANISM

Distributia este etapa farmacocinetica ce urmeaza dupa absorbtie si se desfasoara la nivelul tesuturilor. Are 4 subetape:

transportul in sange

difuziunea in tesuturi

distribuirea propriu-zisa

fixarea in tesuturi

Transportul medicamentelor in sange

Consta in vehicularea medicamentelor in sange, de la nivelul capilarelor caii de absorbtie, pana la nivelul capilarelor tesutului de actiune si altor tesuturi.

Substantele medicamentoase pot fi transportate:

in plasma :

o      in forma libera, dizolvata in plasma

o      in forma legata de proteinele plasmatice (de depozit)

in elementele figurate : antimalaricele (se distribuie intens in hematii)

Consecintele legarii de proteinele plasmatice

mareste hidrosolubilitatea medicamentelor liposolubile

prin legare de proteinele plasmatice, medicamentele pot capata si capacitate antigenica, provocand aparitia anticorpilor specifici

substantele legate in procent mare au eliminare lenta, latenta mare si durata mare de actiune

la asocierea unor medicamente, pot interveni interactiuni de deplasare de pe proteinele plasmatice

Substante organice cu caracter acid slab, care la pH-ul plasmei disociaza in proportie mai mare, se leaga de albumine prin legaturi ionice si astfel apare competitia pentru locurile de legare ex: AINS (fenilbutazona, indometacin), salicilati, anticoagulante cumarinice

Substante bazice slabe, care se gasesc in proportie mica in forma disociata, se leaga de AAG, ex: propranolol, lidocaina, eritromicina

Substante complet nedisociate, se leaga de proteine prin punti de hidrogen, ex:digitoxina. Aceste locuri de legare sunt mai numeroase si competitia pentru locurile de legare este mai redusa.

Legarea de proteinele plasmatice este reversibila si nespecifica. Echilibrul intre forma libera si cea legata este dynamic:

M + P    <=> MP

M= molecula de medicament

P= molecula de proteina

echilibrul se deplaseaza in sensul desfacerii complexului, pe masura ce forma libera iese din sange, prin difuziune

forma libera este cea activa

forma legata este considerata inactiva pentru ca nu poate sa difuzeze; este forma de rezerva care mentine conc. plasmatica a formei libere si influenteaza latenta si durata actiunii medicamentului

La asocierea a doua medicamente cu afinitate diferita pentru proteinele plasmatice, cel cu afinitate mai mica va fi deplasat intr-un anumit procent. Interactiunile de deplasare nu sunt provocate de substantele slab ionizate sau nedisociabile la pH-ul sanguin, care se leaga de proteine prin punti de hidrogen

Interactiunile de deplasare, semnificative d.p.d.v. terapeutic, au importanta cand cele doua medicamente se leaga in procent mare de proteine(>90%) pe sediile cationice care sunt in numar redus, iar medicamentul deplasat, cu afinitate mica, este activ la doze mici. Medicamentul cu afinitate mai mica va avea o latenta mai scurta si un efect cu o intensitate mai mare, functie de doza si de procentul deplasat, putand sa apara chiar reactii adverse de supradozare relativa. Exemple de asocieri cu interactiuni de deplasare semnificative terapeutic:

fenilbutazona si anticoagulante cumarinice accidente hemoragice

fenilbutazona  si antidiabetice de sinteza coma hipoglicemica

Difuziunea medicamentelor in tesuturi

Este etapa de trecere a medicamentelor din compartimentul intravascular in tesuturi, si anume:

in compartimentul interstitial, prin membrana capilara

in compartimentul intracelular, prin membrana celulara

Concentratiile substantelor din cele trei compartimente hidrice (intravascular, intercelular si intracelular) sunt in echilibru dinamic.

Factorii ce influenteaza difuziunea

Dependenti de medicament :

structura chimica

greutate moleculare

pKa

lipo si hidrosolubilitatea

conc. plasmatica si interstitiala

Dependenti de organism:

presiune hidrostatica

pH-ul din compartimente

perfuzia cu sange a tesuturilor

permeabilitatea capilara

tipul de membrana biologica

Bariera hemato-encefalica: reprezinta o membrana lipidica cu sisteme membranare de transport activ. Bariera hemato-encefalica reprezinta o bariera pentru difuziunea:

sange-creier

sange-LCR

Difuziunea in sens invers, din creier in sange si din LCR in sange, nu reprezinta o bariera. Difuzeaza usor in creier substantele liposolubile, cu atat mai rapid cu cat coeficientul de partitie lipide/apa este mai mare. Trec foarte greu substantele disociate. Trec medicamentele polare, numai prin transport activ.

Distribuirea propriu-zisa

Cuprinde doua aspecte:

distribuirea in compartimentele hidrice

distribuirea in tesuturi

Distribuirea in compartimentele hidrice

Exista 3 compartimente hidrice ale organsimului, separate prin membrane biologice:

compartimentul intravascular (5 l sange, 3 l plasma)

compartimentul intercelular (10-12 l)

compartimentul intracelular (20-35 l)

Concentratiile substantelor din cele 3 compartimente sunt in echilibru dinamic. Starile fiziologice speciale, care modifica volumele compartimentelor hidrice si influenteaza difuziunea sunt:

sarcina, unde creste hidremia si apa extracelulara, apare un compartiment hidric in plus si anume compartimentul fetal, care reprezinta aprox. 10% din Vd al mamei, la sfarsitul gestatiei

la nou-nascutul si la prematur, este crescuta hidremia

la batrani, diminueaza apa totala, creste cantitatea de tesut adipos

in obezitate, scade apa totala

Medicamentele se pot distribui in 1, 2 sau toate 3 compartimentele hidrice:

se distribuie exclusiv intravascular medicamentele cu GM mare, de ex dextranii, heparina

se distribuie in doua compartimente hidrice, intravascular si interstitial: diuretice osmotice, peniciline

se distribuie in toate cele trei compartimente : Li, K, alcool

Consecintele distribuirii in toate cele trei compartimente hidrice sunt:

farmacocinetice: micsorarea vitezei de eliminare, cresterea timpului de injumatatire

farmacodinamice: cresterea duratei de actiune

Tipurile de distributie in tesuturi. Sunt:

uniforma: in toate tesuturile (ex: alcoolul)

selectiva: in anumite tesuturi (ex: iod in tiroida, Ca si P in oase, As si Hg in piele si par)

bifazica: distribuire rapida in SNC si apoi redistribuire cu stocare in tesutul adipos

Aspecte particulare ale distributiei

Circuitul entero-hepatic: se desfasoara pentru medicamentele administrate per os sau pe alte cai si care, odata ajunse in ficat, se elimina la acest nivel, prin bila secretata de hepatocit, putand apoi sa fie reabsorbite din intestin si pe calea venei porte, sa reajunga in ficat si circuitul se repeta. Astfel se elimina prin bila si participa la circuitul entero-hepatic antibiotice ca rifampicina, eritromicina si tetraciclina.

Consecinte:

farmacocinetice: intarzierea eliminarii, cresterea T ½

farmacodinamice: cresterea duratei de actiune si a intensitatii de actiune

farmacotoxicologice: efecte adverse cand eliminarea biliara este intarziata

Circuitul entero-gastric: se desfasoara pentru medicamentele bazice liposolubile, administrate per os sau alte cai si care in sange se afla in cantitate mare in forma nedisociata.

Aceste medicamente se pot elimina prin mucoasa gastrica, prin difuziune simpla si apoi se pot reabsorbi la nivel intestinal, circuitul putandu-se repeta.

EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Epurarea este etapa farmacocinetica in care structura chimica medicamentoasa este degradata si eliminata din organism. Se poate face prin  doua procese:

biotransformarea (metabolizarea) si

eliminarea (excretia)

Epurarea este exprimata cantitativ prin clearance. Clearance-ul este un parametru farmacocinetic ce exprima cantitativ procesul de epurare. Tipurile de clearance sunt:

sistemic total- exprima toate procesele ce intervin in epurarea unui medicament din organism

plasmatic- volumul de plasma din care medicamentul a fost epurat in unitatea de timp

clearance-ul unui organ: indica eficienta cu care organul respectiv(ficat, rinichi, etc.) epureaza plasma

Biotransformarea

Reprezinta etapa de transformare a structurii chimice a medicamentului, rezultand metaboliti. Este o reactie de detoxifiere specifica organismului. Substantele medicamentoase pot fi:

nemetabolizate (putine); ex: subst. anorg. hidrofile (saruri de Li) si subst. gazoase si volatile (ca narcoticele)

metabolizate, partial sau total (majoritatea), cand se obtin in general metaboliti cu hidrosolubilitate mai mare

In urma procesului de metabolizare rezulta metabolite, care pot fi:

inactivi

active

o      cu acelasi tip de actiune: fenacetina paracetamol, diazepam oxazepam, codeina morfina, prednison prednisolon

o      cu alt tip de actiune fenilbutazona (antiinflamator) fenil hidroxibutil fenazona (util in guta)

toxici

netoxici

Locul biotransformarilor. Poate fi:

la locul administrarii (ex: tubul digestiv)

in sange

in ficat

alte tesuturi (plamani, rinichi)

Pentru metabolizarea medicamentelor sunt utilizate caile fiziologice. Reactiile sunt catalizate enzimatic, prin urmare exista o capacitate limitata si o viteza maxima de metabolizare in unitatea de timp.

Exista doua stadii in biotransformarile medicamentelor.

stadiul I: au loc reactii de oxidare, reducere sau hidroliza; catalizat de oxidaze, reductaze sau hidrolaze. Metabolitii rezultati in stadiul I de biotransformare pot fi farmacologic activi.

stadiul II: au loc reactii de glucuronoconjugare, sulfaconjugare, glutaminoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare. Metabolitii rezultati in stadiul II de biotransformare sunt in general inactivi.

Varsta

Varsta reprezinta un factor important ce poate modifica procesul de metabolizaare. Spre exemple activitatea enzimelor hepatice este redusa la fat si la nou nascuti, mai ales la prematuri. Maturarea enzimelor la fat se face catre termen si continua la nou nascut in perioada neonatala.

La varstnic functia de detoxifiere a ficatului si clearenc-ul hepatic sunt diminuate fata de tanar si adult, datorita:

diminuarii metabolismului in hepatocit

diminuarii fluxului sanguin hepatic

diminuarea volumului functional hepatic

Exemple de medicamente cu clearance hepatic diminuat, la varstnici:

hipnotice barbiturice

antiinflamatoare (fenilbutazona)

antiasmatice (teofilina)

antiaritmice (propranolol)

analgezice-antipiretice (paracetamol)

Inductia enzimatica

se manifesta prin stimularea sintezei de enzime, ca o consecinta a cresterii cantitatii de substrat, reprezentat de medicament

apare in aproximativ 1-3 zile, intensitate maxima la cateva zile pana la o saptamana

durata variabila dupa incetarea administrarii medicamentului

este favorizata de dozele mari si durata lunga de administrare

Exemple de medicamente puternic inductoare enzimatice:

antibiotice: rifampicina

hipnotice si sedative: barbiturice

antiepileptice: fenitoina, carbamazepina

antiinflamatoare: fenilbutazona

Inductia enzimatica produsa de un medicament poate grabi metabolizarea:

medicamentului respectiv

altor medicamente metabolizate de acelasi sistem enzimatic

Consecintele inductiei enzimatice:

scaderea efectului terapeutic

aparitia tolerantei

cresterea incidentei efectelor adverse, prin tendinta de crestere a dozei

Inhibitia enzimatica

Se poate datora:

intoxicatiilor

unor medicamente

Exemple de medicamente inhibitori enzimatici:

antibiotice: cloramfenicol, eritromicina

analgezice-antipiretice (paracetamol, AAS)

AINS (fenilbutazona)

contraceptive orale

diuretice (furosemid)

Consecintele inhibitiei enzimatice:

cresterea efectului terapeutic

cresterea incidentei si gravitatii efectelor adverse

Eliminarea medicamentelor din organism

Este etapa farmacocinetica in care structurile active medicamentoase si metabolitii acestora sunt indepartate din organism. Caile de eliminare sunt caile fiziologice utilizate de organism pentru eliminarea substantelor nocive sau inutile provenite din procesele metabolice. Medicamentele se pot elimina simultan pe mai multe cai, dar exista  o cale de eliminare predominanta, pentru fiecare substanta

Caile fiziologice de eliminare sunt:

Renala, pentru substantele hidrosolubile absorbite

Digestiva, de electie pentru substante neabsorbabile, administrate pe cale orala

Respiratorie, de electie pentru substantele gazoase si volatile

Cutanata, pentru substantele volatile si lipofile

Prin secretii: lacrimi, saliva, secretie biliara, secretie lactata

Eliminarea pe cale renala

Mecanismele eliminarii renale

filtrarea glomerulara, pasiva

secretia tubulara, pasiva si activa

reabsorbtia tubulara, pasiva si activa

Filtrarea glomerulara si secretia tubulara se desfasoara in sensul eliminarii.

Reabsorbtia tubulara se desfasoara in sens invers si intarzie eliminarea.

Substantele eliminate sunt:

subst. hidrosolubile, ce se elimina prin filtrare glomerulara

subst. liposolubile, ce se elimina prin secretie tubulara pasiva

subst. cu structuri speciale, ce se elimina prin secretie tubulara activa, cu ajutorul sistemelor membranare active, nespecifice, specializate pentru: subst. acide si subst. Bazice

Factorii ce influenteaza viteza de eliminare renala

diureza

pH-ul urinei

distribuirea in sectoarele hidrice

mecanismul de eliminare (cel mai rapid este secretia tubulara; cel ce intarzie foarte mult eliminarea este reabsorbtia tubulara)

procentul de legare de proteinele plasmatice

varsta: o parte din varstnici prezinta diminuarea globala a functiilor renale, filtrare glomerulara mai redusa.

starile patologice. Pot influenta negativ eliminarea renala:

insuficienta renala

insuficienta cardiaca

hiper sau hipotensiunea arteriala

starea de deshidratare

Eliminarea pe cale digestiva

Mecanismele eliminarii pe cale digestiva

eliminarea rectala a subst. neabsorbite la administrare orala

eliminare prin secretia salivara

eliminare prin mucoasa gastrica

eliminare prin secretia biliara

Se elimina pe cale digestive:

Substantele administrate oral si neabsorbite prin mucoasele tubului digestiv sunt de ex.: carbune, ulei de parafina, antiacide adsorbante

Subst. eliminate prin secretia salivara, ex.:ioduri, alcaloizi, teofilina, fenitoina

Subst. eliminate prin mucoasa gastrica, ex.: morfina

Subst. eliminate prin bila, prin mecanisme fiziologice active, ex.: penicilina, eritromicina, rifampicina, tetraciclina, glicozizii cardiotonici.

Interactiuni la nivelul caii de eliminare

La asocierea medicamentelor sunt posibile interactiuni care pot influenta viteza de eliminare:

La eliminarea renala a penicilinei in prezenta probenecidului intervine competitia, cu intarzierea eliminarii penicilinei, deoarece se elimina amandoua prin secretia renala tubulara activa.

perfuzie cu carbonat acid de sodiu poate grabi eliminarea unor medicamente acide, datorita alcalinizarii urinei