Cine este HPV? Human Papilloma Virus sau Vrusul Papilloma Uman, cum se transmite HPV?

Cine este HPV?

HPV (Human Papilloma Virus sau Vrusul Papilloma Uman) este unul din multiplele specii ale genului Papillomavirus Este un virus relativ mic ce contine un ADN circular (dublu-catenar) in interiorul unei "cochilii" virale sferice (capsida). Are tropism pentru mucoase si epitelii, indiferent de localizarea acestora (pe langa cele genitale pot exista leziuni cutanate orale, anale, etc)

Au fost descrise peste 200 tipuri de papilomavirusuri dintre care au fost identificate 100 de tipuri de HPV care infecteaza omul. Cel putin 30 de tipuri umane de HPV sunt cunoscute drept capabile sa infecteze mucoasa genitala, acestea fiind incadrate in genul Alfa-papilomavirusuri. Dintre ele, 15 sunt oncogenice, adica pot cauza Cancer de Col Uterin (CCU)

Cele 15 tipuri clasificate ca HPV oncogenice

tipurile 16 si 18 - peste 70% din cancerele de col

alte tipuri inalt oncogene (in ordinea descrescatoare a prevelentei): 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73 si 82

Infectia cu HPV este incriminata si in aparitia altor tipuri de cancere, acesta fiind un factor de risc in aparita cancerelor anale, vulvare, vaginale, peniene sau ale orofaringelui. Insa, doar in cazul cancerului de col infectia persistenta cu HPV este cauza necesara.

Celelalte tulpini ce infecteaza omul sunt considerate tipurile HPV cu risc scazut, ele determinand  condiloame genitale, leziuni benigne/vegetatii veneriene, usoare displazii cervicale si multe tipuri de negi la nivel cutanat:

- 90% condiloame genitale - tipuri 6 si 11

- alte tipuri cu risc scazut: 42, 43, si 44

Virusul infiltreaza epiteliul cu microleziuni si patrunde in celulele stratului bazal prin endocitoza. Genomul viral este apoi copiat in ADN celuleleor, are loc replicarea ADNului, rezultand 10-200 copii ale genomului viral. Dupa asamblarea virionilor se produce eliberarea lor odata cu celulele descuamate, moment in care se poate face si evidentierea in aceste celule.

Dezvoltarea unui raspuns imun serologic la indivizii infectati (producerea de anticorpi anti-HPV) este un proces lent. Se genereaza nivele reduse de anticorpi, doar la o parte din indivizii infectati. Infectia anterioara cu HPV e posibil sa nu induca un nivel suficient de imunitate pentru a preveni infectiile ulterioare.

Cum se transmite HPV?

Infectia cu HPV poate fi usor dobandita prin contact cutanat in regiunea genitala. Contactul sexual complet nu este neaparat necesar pentru a se transmite infectia. Prezervativele reduc riscul infectiei cu HPV, dar nu protejeaza complet. Prezervativul asigura protectie impotriva majoritatii bolilor cu transmitere sexuala, insa nu poate asigura o protectie 100% impotriva HPV, deoarece nu impiedica in totalitate contactul cu pielea la nivel genital.

Astfel, factori de risc in dobandirea infectiei sunt:

inceperea precoce a vietii sexuale

contacte sexuale neprotejate

numarul mare de parteneri sexuali pe parcursul vietii

contact sexual cu parteneri care au avut parteneri sexuali multipli

alte infectii cu transmitere sexuala

sistemul imunitar slabit (in special persoanele cu infectie HIV-SIDA)

igiena locala deficitara

Fiecare femeie activa sexual este expusa riscului de infectie cu tulpini oncogenice de HPV ce poate determina cancer de col uterin. Riscul apare de la debutul activitatii sexuale si se mentine pe parcursul vietii.

Cateva cifre:

prevalenta infectiei HPV este maxima (aproximativ 20%) la femeile cu varsta sub 25 de ani

la tineri, clearence-ul infectiei noi HPV se produce in 60-80% din cazuri in primul an de la infectare

50 80% dintre femei vor fi infectate cu  HPV pe parcursul vietii. Dintre aceste infectii, pana la 50% vor fi cu un serotip oncogenic

90% dintre infectiile HPV sunt tranzitorii, fiind eliminate (clearence viral) in aproximativ 2 ani

Infectia cu HPV este cea mai frecventa infectie cu transmitere sexuala! Din pacate nu si cea mai cunoscuta. In SUA sunt cunoscute 20 milioane de cazuri, 6,2 milioane de cazuri noi fiind diagnosticate in fiecare an. Majoritatea tulpinilor determina infectii benigne, persistenta infectiei cu o tulpina cu risc crescut oncogenic fiind conditia determinanta in aparitia leziunilor precanceroase la ambele sexe.

De la HPV la Cancerul de Col Uterin

Rolul cauzal al infectiilor cu  Human Papillomavirus in aparitia Cancerului de Col Uterin (CCU) a fost documentat dincolo de orice dubiu. Aceasta asociere este practic prezenta in toate cazurile de CCU la nivel mondial. Infectia persistenta cu HPV este factorul oncogen asociat cancerului de col uterin in 99,7% din cazuri. Aceste constatari au creat calea pentru dezvoltarea de vaccinuri care sa previna infectiile cu HPV oncogenice si astfel sa aiba potentialul de prevenire a cancerului de col uterin.

Nu mai devreme de 2008, a fost acordat premiul Nobel pentru medicina lui Harald zur Hausen care a dovedit relatia de cauzalitate directa dintre infectia persistenta cu HPV si cancerul de col uetrin.

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

Harald zur Hausen

German Cancer Research Center, Heidelberg, Nobel 2008

Majoritatea infectiilor cu HPV sunt tranzitorii. Doar o mica parte a femeilor infectate vor dezvolta cancer de col uterin. Totusi, acea mica parte reprezinta un numar semnificativ din populatia generala.

Este demonstrat faptul ca nu exista cancer de col uterin fara infectie persistenta cu HPV. Totusi, nu toate infectiile cu HPV duc la aparitia acestui cancer. Exista deci o serie de co-factori, care in prezenta unei infectii cu HPV pot duce la precipitarea bolii. Co-factorii pot juca un rol important in progresia de la infectie cu HPV catre leziuni cervicale:

Numarul partenerilor sexuali pe durata vietii

Debutul sexual la varsta tanara

Fumatul actual si consumul de alcool

Utilizarea pe termen lung a contraceptivelor orale

Alte boli cu transmitere sexuala

Numarul mare de nasteri (multiparitatea)

Imunosupresia ( ex: infectia HIV)

Uterul este un organ situat pe linia mediana, la nivelul pelvisului, intre vezica urinara si rect, continuandu-se in partea inferioara cu vaginul. Uterul este impartit in trei portiuni: colul uterin, portiunea inferioara care se deschide la nivelul vaginului, corpul uterin, portiunea superioara si istmul, o zona ingusta de legatura intre corp si col.

Colul uterin are o portiune denumita exocol aflata in porttiunea superioara a vaginului si vizibila la examenul ginecologic cu valve si o porttiune denumita endocol care se poate vizualiza numai partial. Zona de trecere intre epiteliul pavimentos al exocolului si cel cilindric al endocolului este locul in care debuteaza majoritatea tumorilor colului uterin.

Riscul de dobandire a infectiei HPV incepe de la primul contact sexual. Atat femeile tinere cat si cele mai in vrasta sunt expuse riscului de cancer de col uterin datorita unei noi infectii sau reinfectiei cu tipuri oncogenice de HPV. Femeile pot prezenta cancer de col, uterin la orice varsta, totusi este extrem de rar la femeile sub 20 de ani. Aproximativ 30% din cazurile de cancer de col uterin apar la femei sub 45 de ani.

Infectia cu HPV deseori  precede aparitia cancerului de col uterin cu cateva decenii. Dupa cum se vede si in graficul de mai jos, daca riscul infectiei cu HPV scade odata cu varsta, incidea cancerului de col uterin creste in aceasta directie. Tosusi, numarul maxim de cazuri de cancer se atinge in jurul varstei de 40 de ani, varsta la carea avem de-a face cu o femeie activa, in plina activitatea, de unde si drama creata de aceasta boala.

Cancerul colului uterin este considerat consecinta intarziata a infectiei cu HPV transmisa pe cale sexuala. Atat infectia cat si aparitia cancerului sunt asimptomatice. In cazul in care cancerul de col uterin provoaca totusi simptome, cele mai frecvent intalnite sunt sangerarile vaginale anormale, fie intre ciclurile menstruale, fie dupa actul sexual. La femeile in post-menopauza pot aparea noi sangerari. Printre alte simptome se numara secretia vaginala urat mirositoare si durerea in timpul actului sexual. La aparitia vreunuia dintre aceste simptome, este important ca femeia sa consulte medicul, chiar daca de obicei cauza nu este cancerul de col uterin. Exista multe alte afectiuni care pot provoca astfel de simptome.

Prognosticul depinde de urmatoarele: 

stadiul cancerului (daca afecteaza o parte din colul cervical sau invadeaza intregul cervix sau s-a raspandit la nodulii limfatici au in alte parti ale corpului)

tipul de cancer cervical 

marimea tumorii.

Cat de grava e problema?

La fiecare 2 minute in lume o femeie moare datorita cancerului de col uterin. Cancerul de col uterin (ca prevalenta) este al 2-lea cancer la femeile cu varste cuprinse intre 15 si 44 de ani si a 3 -a cauza de deces prin cancer dupa cancerul de san si cel pulmonar. Cancerul de col uterin ocupa primul loc in ceea ce priveste mortalitatea prin cancer la femei in tarile in curs de dezvoltare.

Anual sunt diagnosticate 400-500 000 cazuri noi, jumatate din paciente neefectuand nici un screening de-a lungul vietii si 10% neefectuand nici un screening 5 ani inainte de depistare.

In fiecare an se estimeaza ca 270.000 de femei inceteaza din viata in intreaga lume din cauza acestei boli. Fara o imbunatatire considerabila a profilaxiei cancerului de col uterin si o scaderea incidentei acestei boli, pana in 2050 circa un milion de noi cazuri vor fi diagnosticate in fiecare an.

In Romania, cancerul de col uterin este a treia cauza de deces prin cancer la femei, dupa cancerul pulmonar si cel de san Peste 66% din noile cazuri de cancer depistate in 2005 apar la femei cu varste intre 35 si 55 de ani si aproximativ 70% dintre decesele cauzate de cancerul de col uterin se inregistreaza la femeile cu varste intre 45 si 70 de ani.

Incidenta cancerului de col uterin pe

categorii de varsta, Romania 2005

In ceea ce priveste clasamentul european, Romania ocupa locul I atat la numarul de cazuri de cancer la 100.000 de locuitori, cat si in cazul mortalitatii datorate acestei afectiuni.

Ce putem face?

Pentru a reduce riscul de transmitere si contaminare cu virusul HPV se recomanda:

reducerea numarului de parteneri sexuali

evitarea partenerilor sexuali care au avut un numar mare de parteneri sexuali

utilizarea prezervativului (nu poate asigura o protectie 100% impotriva HPV)

Preventia poate fii una primara (profilaxia infectiei HPV prin vaccinare) sau una secundara (screening al leziunilor precanceroase).

Testul Babes Papanicolau

Acest test presupune colectarea, colorarea si examinarea unei probe citologice prelevate de la nivelul colului uterin (cu focus special pe zona de transformare). Celulele cu anomalii pot fi detectate precoce. Interventiile eficiente de follow-up pot ulterior preveni dezvoltarea cancerului de col uterin. Riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin este de aproximativ 5 ori mai mare la femeile care nu beneficiaza de un screening regulat (prin screening se intelege testarea unui numar mare de indivizi pentru a vedea daca prezinta o anumita particularitate

Se incepe la 21 ani (sau la 3 ani de la debutul vietii sexuale), iar testele trebuie repetate regulat anual sau la 2-3 ani pentru femeile cu varsta de peste 30 ani, daca la 3 teste consecutive rezultatul este negativ. In general, femeile cunosc foarte putin despre infectiile cu HPV si relatia cu cancerul de col uterin si de aceea nu se prezinta cu regularitate la  screening.

Totusi, screeningul nu se adreseaza cauzei subiacente a bolii  (infectia cu HPV oncogenice) si pot aparea frecvent rezultate fals negative si fals pozitive. Sensibilitate si specificitate fiind limitate rezultatele fals negative ajung pana la 30% Adenocarcinomul (unul din cele doua tipuri de cancer de col uterin) se dezvolta mai profund in tesuturile cervicale; este posibil sa nu fie decelat in faza initiala

Tastul este totusi prea costisitor/complicat din punct de vedere logistic pentru multe tari care duc lipsa de infra-structura, personal si sisteme de contactare si monitorizare a pacientelor. Nu este cazul Romaniei, unde Testul Babes Papanicolau poate fii efectuat gratuit cu trimitere de la medicul de familiei, sau in clinici particulare cu costuri minime pentru pacienta.

Pregatirea pacientei pentru testul Babes Papanicolau consts in a nu face dus local (intravaginal) pentru cel putin trei zile inainte de test. Daca acest lucru se intampla, nu vor fi suficiente celule libere in lichidul cervical pentru un test de acuratete. Nu este recomandata folosirea tampoanelor, a medicamentelor sau contraceptivelor intravaginale timp de 72 ore inainte de consult. Perioada optima pentru realizarea consultului este la doua saptamani dupa prima zi a ultimei menstruatii. Testul nu poate fi realizat in timpul perioadei menstruale. 

In cazul unui rezultat pozitiv, o biopsie poate fi necesara pentru a se putea pune un diagnostic clar de displazie sau cancer. De asemenea, medicul specialist poate recomanda o colposcopie. In timpul acestei examinari, medicul vede colul uterin cu ajutorul unui colposcop, care este defapt un microscop. Acesta ofera o imagine marita a colului, aratand detalii marite care nu pot fi vazute cu ochiul liber. In timpul acestei examinari se pot face si biopsii.

In ceea ce priveste depistarea propiu-zisa a infectiei virale, aceasta se poate face prin realizarea unui test ADN-HPV. Sensibilitatea acestui test este ceva mai mare decat cea a testului Babes-Papanicolau, dar este si un test mai costisitor.

Se estimeaza ca in Statele Unite:

1% (1,4 milioane) din populatie are  negii genitali dati de HPV

4% (5 milioane) au modificari vizibile colposcopic (subclinice) determinate de infectia cu HPV

10% (14 milioane) au testul ADN-HPV pozitiv, dar nu prezinta leziuni la nivelul colului uterin

60% (81 milioane) au anticorpi anti-HPV, dar au testul ADN-HPV negativ si nu prezinta leziuni

Pentru a reliefa importanta Testului Babes-Papanicolau, putem studia incidenta Cancerului de Col Uterin comparativ intr-o tara in care exista un program national coerent de screening (Marea Britanie) si intr-o tara in care resursele materiale nu permit realizarea unui astfel de program (Brazilia).

Inainte de inceperea tratamentului, medicul va efectua o radiografie toracica, o pielografie intravenoasa (radiografia rinichiului) si unele teste sangvine. Alte examinari, precum tomografia computerizata abdominala pentru cautarea cancerului la nivelul ficatului sau a ganglionilor limfatici pot fi recomandate.

Displazia cervicala (a colului uterin) poate fi tratata prin metoda de inghetare (crioterapie), vaporizare cu laser, indepartarea cu ajutorul unei sarme (LEEP) sau folosind un bisturiu. Tipul de tratament al cancerului de col depinde de un numar de factori pe care medicul trebuie ii explice pacientului. Cancerul de col care este invaziv va fi tratat chirurgical (histerectomie) si/sau radioterapie (iradiere). Unele paciente pot necesita si chimioterapie.

Vaccinarea

Un vaccin anti-HPV care contine cele mai importante tulpini oncogenice (HPV 16 si 18) ar putea preveni pana la 70% din cazurile de cancer de col uterin. Tarile cu un nivel redus de screening sau fara screening, vaccinarea ar putea reprezenta singura optiune viabila pentru prevenirea cancerului de col uterin. In tarile cu programe de screening optim, vaccinarea ar reduce si mai mult riscul de cancer de col uterin si deasemenea ar genera o reducere semnificativa a rezultatelor citologice anormale care necesita follow-up.

Pentru ca HPV induce o infectie locala, vaccinul trebuie sa produca titruri mari de anticorpi serici care sa genereze si anticorpi detectabili la nivel de mucoasa cervicala (la locul infectiei). Riscul expunerii repetate la infectia cu HPV in timpul vietii subliniaza necesitatea unei imunitatii de durata lunga - deci vaccinul trebuie sa genereze o memorie imunologica pe termen lung.

Cancerul de col uterin este cauzat de anumite tipuri de papilomavirus uman (Human Papilloma Virus sau HPV) Deoarece vaccinarea nu protejeaza impotriva tuturor tipurilor de HPV care pot cauza cancer de col uterin, femeile trebuie sa continue testele citologice chiar daca au fost vaccinate. Vaccinarea adolescentelor impotriva tipurilor HPV 16 si 18 insotita de screening la interval de 3 ani poate reduce incidenta cancerului de col uterin cu 94% si poate reduce numarul de colposcopii, biopsii si tratamente.

Deoarece doar o mica proportie dintre femei pot fi infectate cu ambele tipuri de HPV 16 sau 18 (sub 1%), decizia de a vaccina nu va fi determinata de testarea ADN HPV, ceea ce inseamna ca nu este nevoie de testare ADN inainte de vaccinarea femeilor active sexual, insa screeningul citologic trebuie sa continue pentru depistarea cazurilor de cancer de col uterin determinate de alte tulpini oncogenice de HPV ( non 16,18). Aceasta poate duce pe viitor la schimbari in metodologia de screening

Exista doua tipuri de vaccin:

unul cvadrivalent (Silgard), pentru tulpinile HPV 6,11,16 si 18 (ultimele doua fiind responsabile de producerea a 90% din negii genitali determinati de HPV); acesta a fost studiat pe loturi de      20.000 femei de 16-26 ani si a fot eficient in 96% din cazuri

unul divalent (Cervarix), pentru tulpinile HPV 16 si 18, cu eficienta similara, ineficace pe condilomatoza genitala

Vaccinarea consta in trei doze care sunt injectate in brat intr-o perioada de 6 luni: la 'momentul 0', apoi la 2 luni si la 6 luni dupa prima doza, in cazul vaccinului cvadrivalent, respectiv la 'momentul 0', apoi la 1 luna si la 6 luni dupa prima doza, in cazul vaccinului divalent. Vaccinul se administreaza numai pe baza unei prescriptii medicale, la recomandarea medicilor de familie sau a medicilor specialisti ginecologi, infectionisti sau pediatri.

Eficienta si siguranta vaccinarii au fost urmarite pe parcursul a 6,5 ani. Fazele II si III ale studiilor clinice releva siguranta vaccinurilor antiHPV similara cu a altor vaccinuri. Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) declara la 30 iunie 2007, 2531 reactii adverse. CDC (Centers of Disease Control and prevention) declara ca 95% dintre raportari sunt clasificate ca efecte minore, doar 5% ca serioase. Efecte secundare (similare altor vaccinari) sunt durere, eritem, induratie locala. Reactiile generale intalnite sunt cefalee, febra si greata

Recatiile severe raportate sunt episod sincopal, obnubilare, artralgii, febra, sindrom Guillain-Barré. S-au inregistrat deasemenea 4 decese, niciun caz fiind direct asociat vaccinarii.

Sunt cercetarori care argumenteaza introducerea vaccinarii la barbati. Singurele date din literatura sunt obtinute in trialuri cu vaccin quadrivalent, la baieti cu varste de 9-15 ani, verificand imunogenicitatea si siguranta vaccinului. Pare rationala administrarea vaccinului la barbati pentru prevenirea transmiterii virusului la ambele sexe. Vaccinarea de rutina la toti adolescentii poate sa joace rolul decisiv in prevenirea transmiterii HPV, pentru populatia minoritara sexual, prevenirea riscului de neoplasme anogenitale, condilomatoza, neo penian, orofaringian, cervical.