Chimioterapicele antifungice - fungii

Fungii sunt in general rezistenti la actiunea chimioterapicelor antimicrobiene. S-au identificat cateva substante chimice care inhiba fungii patogeni pentru specia umana, dar multe dintre acestea sunt cu potential toxic pentru organismul uman. Introducerea in terapia afectiunilor fungice a derivatilor azolici a fost un real progres datorita in principal efectului lor mai intens si a frecventei mai mici a reactiilor adverse in administrare sistemica decat al altor antifungice utilizate sistemic. In plus, ele se pot administra oral, avand eficacitate sistemica. Necesitatea sintezei de noi medicamente cu activitate antifungica superioara a fost crescuta semnificativ in ultimii ani datorita incidentei ridicate a infectiilor fungice la bolnavii imunodeprimati.

Amfotericina B, produsa de Streptomyces nodosus, este un antibiotic macrolidic polienic. Reprezinta cel mai eficient tratament in micozele sistemice severe, in care se administreaza pe cale intravenoasa. In spectrul antimicotic sunt cuprinsi Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatiditis, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Sporothrix shenci.

Amfotericina B actioneaza fungistatic sau fungicid, in functie de agentul patogen si de concentratie. Molecula sa se leaga ireversibil de ergosterolul din membrana celulelor fungice, cu formarea unor pori membranari si consecinte toxice. Recent s-au sintetizat preparate care contin amfotericina B conditionata intr-un invelis lipidic, care sa se fixeze mai putin pe membrana celulara a organismului-gazda, ceea ce ar permite folosirea de doze mai mari, cu o toxicitate mai mica. Toxicitatea sistemica mare, in special renala, a amfotericinei B se poate datora legarii de colesterolul din compozitia membranei celulelor macroorganismelor. In afara actiunii antimicotice, amfotericina B are proprietati imunostimulante atat ale imunitatii umorale, cat si celulare. Semnificatia clinica a acestor proprietati nu a fost inca precizata.

Rezistenta la amfotericina B poate rezulta din scaderea cantitatii de ergosterol membranar sau modificarea structurii sale, cu micsorarea capacitatii de legare a antibioticului.

Din punct de vedere farmacocinetic, amfotericina B se absoarbe putin din tractul gastrointestinal. Se leaga aproape 90% de proteinele plasmatice, se distribuie bine in tesuturi, dar putin in LCR. Are un timp de injumatatire lung, de 15 zile. Pe langa administrarea in perfuzie intravenoasa lenta in micozele sistemice, se poate injecta intrarahidian in meningite, in diferite cavitati, in articulatii sau in umori.

Se poate administra in monoterapie sau in asociatie cu flucitozina, cu rezultate bune, in meningita cu Candida sau Cryptococcus sau in candidoza sistemica.

Reactiile adverse sunt numeroase: febra, frisoane, anorexie, greata, modificari tensionale, aritmii, anemie, leucopenie si trombocitopenie.

Flucitozina este inrudita chimic cu fluorouracilul (a se vedea fig. nr. 69.1.) Spectrul antifungic este mai ingust decat al amfotericinei B cuprinzand majoritatea tulpinilor de Cryptococcus neoformans si parte din tulpinile de Candida. Flucitozina actioneaza prin intermediul fluorouracilului, care se formeaza la nivelul microorganismelor sensibile. Acesta inhiba timidilat-sintetaza, impiedicand sinteza de ADN. Datorita rezistentei care se dezvolta frecvent in timpul tratamentului, ea se asociaza uneori cu amfotericina B. Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, se distribuie larg in tesuturi, trece in lichidul cefalorahidian si se elimina in proportie de 99% sub forma neschimbata, prin urina. Este mai bine suportata decat amfotericina B, putand provoca, in special la doze mari, afectarea maduvei hematopoietice si toxicitate hepatica.

(dupa V.Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Proiect: Dieta cu lamaie si musetel, cu apa sau cu otet de mere cu miere Proiect: Cancerul - semnele de alarma ale cancerului - legatura dintre cancer si dieta

Azolii sunt medicamente antifungice care pot fi administrate oral si au o toxicitate mai redusa asupra organismului uman in comparatie cu antifungicele discutate anterior. De aceea, inca de la introducerea lor in terapeutica in 1980, azolii au jucat un rol important in terapia sistemica a infectiilor cu fungi.

Azolii sunt compusi sintetici si pot fi imidazoli sau triazoli, in functie de atomii de azot de la nucleul azolic (a se vedea fig. nr.69.1). Imidazolii sunt reprezentati de ketoconazol, miconazol, clotrimazol si econazol. Ultimele trei substante se utilizeaza in prezent doar in terapia topica, iar ketoconazolul atat oral cat si local. Din clasa triazolilor fac parte itraconazolul, voriconazolul si fluconazolul, utilizati frecvent in terapia sistemica a afectiunilor fungice.

Activitatea lor antifungica deriva din reducerea sintezei de ergosterol, componenta esentiala a membranei celulare fungice, datorita inhibarii 14-a-sterol-demetilazei de la nivelul sistemului enzimatic al citocromului P450 al fungilor. Specificitatea lor de actiune deriva din afinitatea mai mare pentru enzimele fungice decat pentru cele umane. Imidazolii au un grad mai redus de specificitate in comparatie cu triazolii, de aceea au o incidenta crescuta a reactiilor adverse si a interactiunilor medicamentoase. Totusi, mecanismul de actiune al azolilor nu confera o specificitate de actiune antimicrobiana de tipul celei intalnite la chimioterapicele antibacteriene, astfel incat pot determina o serie de reactii adverse.

Au un spectru larg de actiune, ce cuprinde multe specii de Candida, Cryptococcum neoformans, Blastomyces dermatiditis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis dermatofiti si chiar Aspergillus. Rezistenta antifungica la azoli este in crestere datorita selectarii de mutanti rezistenti prin utilizare crescuta.

Reactiile lor adverse nu sunt grave. Cel mai frecvent pot determina tulburari gastrointestinale minore. Pot creste enzimele hepatice si uneori determina hepatita toxica, fenomene reversibile, de obicei, la oprirea medicatiei.

Prin inhibitia izoenzimelor citocromului P450 (in special CYP 3A4) poate scadea formarea testosteronului si a corticosteroizilor. De asemenea, predispun la multe infectii microbiene, putand creste concentratia plasmatica a unor medicamente asociate, prin reducerea metabolizarii lor hepatice (anticoagulante cumarinice, antidiabetice orale, ciclosporina, terfenadina, astemizol). Asocierea cu antihistaminicele anti-H₁ de generatie noua, tip terfenadina, astemizol sau cisaprida, poate creste riscul aparitiei unor aritmii grave, mai ales de tipul torsadei varfurilor.

Griseofulvina este un antibiotic izolat din Penicillinum griseofulvum. Este activa pe cale orala in tratamentul dermatofitiilor pielii glabre sau ale parului si unghiilor provocate de Epidermophyton, Microsporum si, in special, Tricophyton rubrum. Acesta din urma raspunde slab la alte antimicotice. Mecanismul sau de actiune nu este bine stabilit, fiind posibila interferarea functiei microtubulilor sau a sintezei acizilor nucleici cu efect fungistatic. Absorbtia pe cale orala este de doua ori mai mare in cazul conditionarii sub o forma micronizata. Medicamentul are un tropism special pentru pielea si unghiile bolnave, legandu-se puternic de keratina. Se distribuie putin in tesuturile sau in fluidele organismului, motiv pentru care este de electie in tratamentul dermatofitiilor. Reactiile adverse constau in special in alergii, fotosensibilizari, tulburari neuropsihice. Griseofulvina este teratogena si carcinogena pe animalele de laborator.

Terbinafina, un derivat alilaminic, este un antimicotic cu spectru larg, cu absorbtie intestinala buna. Este utilizat in tratamentul dermatofitiilor, in special al onicomicozelor. Ca si griseofulvina, are o keratofilie marcata, prin distributie preferentiala in piele, sudoare, sebum si unghii dar, spre deosebire de aceasta, actioneaza fungicid. Interfera cu biosinteza ergosterolului prin inhibarea scualen-epoxidazei fungice. Consecutiv, se acumuleaza scualen, care este toxic pentru microorganism.

Un comprimat de 250 mg administrat zilnic timp de 12-14 saptamani vindeca onicomicoza in proportie de peste 90% si pare a fi mai eficient decat griseofulvina sau itraconazolul.

Reactiile adverse sunt rare, putand determina usoara iritatie gastrointestinala si cefalee. Datorita faptului ca nu afecteaza sistemul enzimatic al citocromului P450 nu prezinta interactiuni medicamentoase semnificativ clinic.