AUTOIMUNITATEA

Autoimunitatea este inteleasa ca o reactie a sistemului imun impotriva structurilor antigenice proprii 'seIf'. Potrivit cu teoriile moderne de reglare a SI a retelei de idiotipuri (idiotip-antiidiotip) si a teoriei balantei clonale, autoimunitatea exista permanent, dar la nivelul cantitativ fiziologic. Asa zisa supraveghere imuna 'self' este un proces activ nefacandu-se prin asa-numitele alene interzise. Asadar, exista in mod normal o cantitate de autoanticorpi, dar care sunt blocati in reteaua de idotipuri. Depasirea pragului de blocare duce la excesul de autoanticorpi si prin urmare la aparitia bolii autoimune.

In etiopatologia bolilor autoimune, sunt implicati factori asociati, imunologici, genetici, virali si hormonali, care au ca rezultat productia excesiva de autoanticorpi.

Factori imunologici:

eliberarea de antigene sechestrate (antigene miocardice dupa infarct, antigene cristalirie dupa boli oculare);

diminuarea functiei celulelor Ts (LES);

cresterea activitatii celulelor Th (LES);

activarea celulelor B, scapate de sub controlul celulelor T prin fragmente Fc imunoglobulinice, enzime proteolitice (tripsina), lipopolizaharide, proteina A a stafilococului aureus, unele virusuri si componente virale (EBSTEIN BARH, rujeola), paraziti (Trypanozoma cruzi., Plasmodium malariae), antibiotice (Nistatin, Amfotericina). In afara anticorpilor specifici, se produc anticorpi antinucleari, antilimfocitari, antieritrocitari, antimuschi neted;

defecte ale sistemului idiotip antiidiotip;

modificarea moleculei: o haptena seIf care isi schimba suportul (prin medicamente sau microorganisme);

degradarea partiala a autoantigenului (Ig degradata, ex. FR);

reactivitatea incriminata;

defecte timice (involutia accelerata);

defecte macrofagice (blocarea receptorilor Fc complexe imune).

Factori genetici:

incidenta crescuta a bolilor autoimune la grupele DR2, DE3, DR4, DR5.

Factori hormonali:

bolile autoimune sunt mai frecvente la femei.

Factori virali:

Mecanisme:

antigenele virale plus autoantigenele;

unele virusuri (EBSTEIN BARR) sunt activatori mitogeni;

scade functionalitatea LTs.

Bolile autoimune sunt produse prin trei mecanisme care actioneaza independent sau conjugat, acestea sunt de fapt, identice tipurilor II, III, IV, ale reactiei imune.

TIPURI DE REACTIE IMUNA

Cand functionalitatea aparatului imun este corespunzatoare, se dezvolta un raspuns imun de aparare. Cand raspunsul imun este insa neadecvat, exagerat, el devina nociv si induce reactii inflamatorii tisulare, stari denumite alergice sau de hipersensibilizare. Deosebirea intre raspunsul       imun umoral si reactia inflamatorie este de ordin cantitativ.

Reactia imuna sau reactia de hipersensibilizare este declansata de unirea antigenului cu anticorpul specific sau cu celula limfatica sensibilizate.

GELL si COOMBS au impartit aceste reactii alergice in patru tipuri:

TIPUL 1 SAU REACTIE ANAFILACTICA

Contactul antigen-anticorp este urmat de eliberarea de substante biologica active, ce actioneaza pe muschiul neted si pe vase, modificandu-le functia.

TIPUL II SAU REACTIA CITOTOXICA

Anticorpii lezeaza direct celula, alterindu-I functia sau structura, caz in care o predispune la fagocitoza sau liza.

TIPUL III SAU REACTIA PRIN COMPLEXE IMUNE

Antigenul solubil se cupleaza cu anticorpul circulant. Depunerea tisulara si fixarea complementului atrag leucocitelor polimorfonucleare, care creeaza inflamatie.

TIPUL IV

Leziuni tisulare produse prin exagerarea raspunsului imun mediat celular implica limfocitele sensibilizate. Ea poarta si numele de hipersensibilitate tardiva.

Se mai descrie si TIPUL V de reactie imuna (ROITT), asemanator cu tipul II, dar in care anticoprii nu distrug celula, ci ii modifica functia.

REACTIA ANAFILACTICA

Hipersensibilitatea anafilactica semnifica o stare de sensibilitate particulara la un antigen, care se exprima clinic in citeva minute dupa continuarea cu anticorpul corespunzator.

1. Antigenele care pot induce reactia anafilactica sunt diverse. Ele sunt proteine heterolage (antiseruri, hormoni, enzime, alimente, polenuri), polizaharide (Fe dextran) substanta de contrast (preparate iodate) sau agenti terapeutici (antibiotice, vitamine). Greutatea lor moleculara este 10­-70000 deltoni. Moleculele cu greutate in afara acestor limite induce mai greu anafilaxia. Structurile mai usoare nu se pot fixa pe molecule de IgE, conditie esentiala pentru declansarea reactiei. Cele mai grele, neputind depasi mucoasele, sunt nealergizante.

2. Imunoglobuline secretate dupa contactul cu antogenul sunt de tip IgE. Ele se mai numesc reagine. Problema secretiei selective de IgE este incomplet rezolvata. Calitatea antigenului este un element important. De exemplu, tratarea Ag cu gentaraldehida reduce capacitatea formarii de IgE, dau nu modifica antigenitatea si formarea de anticorpi blocanti de IgG. Cel mai important ramane insa controlul genetic al secretiei Ig. Astfel. copiii parintilor alergici fac in 75% din cazuri la acelasi antigen. Subiecte din anumite grupe genetice HLA, Dw2, D7, fac alergie la polen Ra5 (rugina plantelar), cei din A2 sau A26 la fractia Ra3. Starea de predispozitie genetica de a dezvolta o stare alergica a fost numita atopie.

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

Secretia de IgE este timodependenta si necesita prezenta unor celule T.

Plasmocitele secretoare de IgE se gasesc predominant in structura suprafetelor mucoase bronsice si gastrointestinale si indeosebi in amigdale si vegetatii adenoidc.

Moleculele de IgE formate se fixeaza pe mastocite si bazofile neobisnuit prin Fc, lasind liber Fab care se cupleaza cu antigenul specific. Cuplarea Ag-IgE stimuleaza cele doua tipuri de celule, care vor descarca in mediu o multitudine de mediatori chimici, pe care ii contine si de asemenea, vor creste productia altor substante de 'novo'.

Degranularea este un proces activ si se face prin activarea sistemului adenilat ciclaza GAMP.

Cei mai importanti mediatori eliberati sunt histamina, factori chemotactici pentru eozinofile si neutrofile si unele proteaze cu rol nedefinit inca. Factorii de novo secretati sunt unele leucotriene (SRS-A) si prostaglandine.

Degranularea mastocitara mai poate fi produsa si prin C3, generat in timpul formarii CI prin fixarea Ac pe receptorii specifici de pe mastocite. Fenomenul este foarte lent si duce la liza celulara, pe cand degranularea prin IgE este rapida si nu produce liza celulara.

Modularea reactiei se face prin cele 2 sisteme cAMP si cGMP. La producerea inflamatiei din reactia anafilactica mai participa bradikinina generata de           factorul HAGEMAN, care produce vasodilatatie si contractia muschiului neted.

In procesul anafilactic se produce deci contractia muschiului neted, vasodilatatie, secretie glandulara. Celulele tinta ale acestei reactii sunt cele ale tesuturilor care au foarte multe mastocite in structura lor (pulmonul, endoteliul vascular, tractul gastrointestinal).

In raport cu intensitatea sensibilizarii se produce o forma locala de anafilaxie.

REACTIA CITOTOXICA (tip II)

Citotoxicitatea este o reactie de aparare a organismului si este produsa de catre celulele si/sau anticorpii ADCC si se soldeaza cu citoliza sau/si efect citostatic.

Citotoxicitatea produsa de anticorpi este cea la care ne referim. Antigenul este incorporat in structura membranei sau este fixat pe suprafata ei, iar anticorpul apartine claselor IgG sau IgM. Unirea Ag-Ac poate determina activarea complementului si se produce liza. Celulele tinta sunt celulele sanguine hematii, polimorfonucleare, limfocite, trombocite) si ale rinichiului (Sdr. GODDPASTURE).

In cazul in care anticorpul care se cupleaza cu Ag nu este fixator de complement, nu se produce liza celulara si se produce:

fagocitoza celulei de catre macrofag;

deprimarea functiei celulare (Ac receptori pentru acetil­-colina: miastenia gravis, anticorpi antiprolactina si antisomatotrop);

stimularea functiei celulare LATS (long-act.ing Thyroid stimulator);

anticorpi blocanti;

anticorpi IgG, blocheaza fixarea anticorpilor IgE;

anticopri care mascheaza antigenele de histocompatibilitate (Ac antitumorale care impiedica expulzia grefei).

REACTIA PRIN COMPLEXE IMUNE (TIPUL III)

Este o reactie de hipersensibilizare, care apare datorita formarii sau depunerii de complexe imune in tesuturi si inflamatiei consecutive. In cazul in care complexele imune se formeaza direct in tesuturi, se numeste "fenomenul ARTHUS". Aceasta se produce experimental prin anticorpi de la un alt animal, fenomen pasiv.

Formarea complexelor Ag-Ac activeaza complementul si induce o reactie inflamatorie locala, constrictie arteriolara, staza sanguina, aderarea leucocitelor si a plachetelor, exudare plasmatica, formare de trombi leucocitari, distrugerea endoteliului capilar  si aperetilor vasculari, hemoragie si necroza. PMN distruse eliberareaza enzime proteolitice mai ales catapresine D si E, ce contribuie la necroza peretelui vascular.

Clinic, reactia ARTHUS se exprima prin eritem, tumefiere si necroza, care apar la 1-2 ore, cresc in intensitate la 3-6 ore si dispare la 10-12 ore dupa injectie.

Fenomenul ARTHUS are putine corespondente in patologia umana. Exemplu: elveolita alergica extrinseca, determinata de inhalarea de prafuri organice, fungi, proteine aviare.

Tabloul clinic se sterge in 12-18 ore, iar modificarile pulmonare dureaza cateva zile.

BOALA SERULUI

Apare in situatiile in care complexele imune se formeaza in ser  si se depun tisular, unde produc inflamatie. Expresia clinica este polimorfa, in functie de sidiul depunerii vasculare.

Locurile elective de depunere a complexelor imune sunt peretii vasculari si, mai ales, in vasele in care fluxul sanguin este rapid si turbulent (valve cardiace, emergenta vaselor mari din aorta).

Experimental si cu o oarecare reprezentativitate clinica, boala serului are doua variante: acuta si cronica.

Varianta acuta

Se obtine prin administrarea unei doze mari de proteina heterologa. Sunt afectate in principal arterele, glomerulii renali si articulatiile. Vasculita este cel mai bine reprezentata la nivelul aortei, artere lor pulmonare si a vaselor tegumentare. Depozitele imune sunt asezate in jurul Iaminei elastice interne. Sunt constituite din IgG, Ag si C3. Are loc tumefierea celulelor endoteliale, infiltratia cu leucocite si necroza fibrinoida a peretelui vascular.

Manifestarile clinice sunt in functie de localizarea fenomenului: tegumentare cand sunt afectate vasele cutanate pulmonare, cand este interesata vascularizatia pulmonara, articulare, cand depunerile se fac in vasele sinovialei.

Glomerulonefrita apare in acelasi timp cu vasculita. In fiecare glomerul, se intalnesc depozite de Ig, C3 si Ag cu o distributie granulara difuza. Spre deosebire de vasculita, in glomerulonefrita caracterul histologic dominant este proliferarea si hipertrofia celulelor endoteliale glomerulare si a celulelor mezangiale. Glomerulonefrita din boala serului acuta este tranzitorie si se exprima clinic prin proteinurie si hematurie. Vindecarea semnifica disparitia complexelor imune si refacerea structurilor anatomice.

Cand Ig secretate sunt de tip IgH, leziunile sunt mai severe decat in cazul in care raspunsul imun este cu IgG.

Situatiile clinice umane echivalente cu boala serului acuta au fost frecvente in primele decade ale secolului, datorita seroterapiei utilizata in unele boli infectioase (difterie, tetanos). Serurile se preparau pe animale si aveau o concentratie mare de anticorpi specifici. Reactia aparea la 5-21 de zile si se manifesta prin febra, eruptie cutanata, altralgii, limfadenopatie, splenomegalie.

Imunizarea activa a facut sa dispara necesitatea unor astfel de tratamente. In prezent, astfel de fenomene se intalnesc la unele medicamente si la bolnavii cu transplante de organ, care primesc ser antilimfocitar in scopul prevenirii expulziei grefei.

Varianta cronica

Se obtine experimental prin administrarea zilnica de Ag. Cele mai afectate structuri sunt glomerulul si vasul sanguin. Tipuri de atingere renala:

1.      Animalul produce exces de anticorpi: complexe imune si mici leziuni glomerulare;

2.      Raspunsul redus in anticorpi: se formeaza complexe mici, cu exces de Ag.

Felul leziunilor glomerulare este conditionat de concentratia serica a complexelor imune:

o      concentratia mica, depunere pe membrana bazala subepitelial, ceea       ce duce la ingrosarea ei. Se produce glomerulonefrita membranoasa, a carei expresie clinica este sdr. nefrotic. Proliferarea celulara este foarte redusa. Oprirea administrarii de antigene pot determina regresia ingrosarii membranei bazale;

o      concentratia mare de complexe imune ce se depun in granule mari, neregulate, in interiorul membranei baza le si subepitelial. Celulele endoteliale si mezangiale sufera un important proces de proliferare. Se intalneste in grade variabile un infiltrat inflamator, cicatrici si fibroze. Tabloul clinic este cel al unei glomerulonefrite difuze. Uneori se adauga azotemie;

o      concentratia intermediara de anticorpi determina complexe imune care sunt rapid eliminate. Apare hipertrofia si proliferarea mezangiala. Aspectul clinic este de glomerulonefrita membranoproliferativa.

Se poate spune ca dimensiunea si concentratia complexelor imune determina felul afectarii renale. Complexele mici (mai mic de 19 S), trec prin membrana bazala si se depun subepitelial. Complexele imune mari ramin subendotelial sau in mezangiu. Vasculita apare rar si numai la concentratii mari de complexe imune. Intre glomerulonefrita si vasculita exista o discrepanta intre ceea ce priveste bogatia infiltratului inflamator, mult mai bogat in vasculite.

Boli umane cu complexe imune:

1. Infectii bacteriene si cu spirochete:

glomerulonefrita acuta poststreptococica;

endocardita bacteriana subacuta;

pneumonia cu mycoplasma;

- lues.

2. Infectii virale:

hepatita acuta virala;

hepatita cronica cu virus B;

poliartrita reumatoida;

sindrom nefrotic din monanucleoza infectioasa.

3. Infectii parazitare:

- sindrom nefrotic din malarie;

tripanozomiaza, schistisomiaza.

4. Stari maligne:

tumori solida - cancer pulmonar de san, colonic:

LAL, LLC;

limfoame.

5. Boli autoimune:

- LES;

- poliartrita reumatoida;

tiroidita HASHIMOTO.

6. Alte boli:

crioglobulinemia;

boala celiaca;

boala CROHN;

colita ulceroasa;

vasculite

REACTIA MEDIATA CELULAR

Hipersensibilitatea tardiva este un termen folosit in scopul sublinierii unei stari de imunizare accentuata, care s-a dezvoltat fata de un AS, care antreneaza mecanismul raspunsului imun celular. Ea include toate formele de hipersensibilitate generate de celulele T efectoare. Starea de hipersensibilitate si raspunsul imun sunt identice ca mecanism si aspect histologic si se intilnesc in infectii virale, bacteriene (cu localizare intracelulara), fungice, parazitare, in fenomenul de expulzie a grefei, in dermatitele de contact.

Celulele SI mplicate sunt celulele Tc si Td, care in functie de limfokinele eliberate. stimuleaza si alte grupe de celule nespecifice.

In ceea ce priveste fiziopatologia celulelor Td, fenomenele afectarii produse de acestea se difetentiaza experimental, in functie de calea de patrundere a antigenului, in sistemica si percutanata. Tulburarile pe ambele cai sunt consecinta eliberarii neadecvate                          de limfokine.

Calea sistemica este activata prin antigene timodependente. In clinica, se intalneste in tuberculoza, bruceloza, lepra si in unele pneumonii si sifilis.

Reactia se desfasoara in:

faza precoce, in care Ag in doze mici intra in contact cu o celula T capabila de a elabora un factor ce stimuleaza specific microfagele eliberatoare de serotonina. Se petrece in primele 24 de ore;

faza tardiva, care consta in activarea specifica a unui alt grup de celule T, secretante de limfokine, care activeaza celulele nespecifice.

In leziunile foarte intense se produc:

cazeificarea, excavarea si toxemia generala intilnita in TBC;

leziuni granulomatoase cutanate intalnite la bolnavii cu lepra tuberculoida;

eruptii cutanate din variola, rujeola;

leziuni caracteristice herpesului simplex.

Calea cutanata

Sunt cunoscute o multime de substante chimice simple, care in contact cu pielea sau inoculate in ea, se combina cu proteine proprii locale si declanseaza un raspuns timodependent, numit de contact (mecanism de haptena). La om, dintre aceste substante mentionam: dicromatul de potasiu, terebentina, cromul, nichelul, unele medicamente (penicilina, sulfamide, fenotiazide). Este mecanismul dermatitelor profesionale (dermatite de contact eczema profesionala), care se intalnesc cu precadere la cei ce lucreaza in constructii (dermatita de ciment) in industria chimica (dermatita de uleiuri), in sectorul sanitar (dermatita de medicamente). Se cunosc peste 2000 de substante chimice simple, care pot actiona ca haptene.

Aplicate pe piele, patrund in aceasta, se cupleaza cu proteinele locale, formeaza Ag complete, stimuleaza limfocitele care produc limfokine cu efect citotoxic si inflamator. In acelasi timp limfokinele stimuleaza eliberarea de prostaglandine cu efect inflamator si chemotactic. Se produc astfel reactii infiltrativ celulare ale dermului care, asociate cu efectele citotoxice, provoaca aparitia leziunilor eczematoase caracteristice.

Mecanismul fenomenelor lezionale datorate limfocitelor Td nu difera in esenta de cel al 'apararii mediate celular' impotriva unei multitudini de infectii microbiene si virotice. Limita dintre acestea este numai de ordin cantitativ, in functie de intensitatea raspunsului imun. Aceste diferente pot fi puse pe seama cantitatii de antigene din zona afectata, sau a cantitatii de Ag existenta in organism. Exemplu: IRD la tuberculina da raspunsuri diferite in functie de cantitatea de Ag existenta in organism. La omul sanatos, un complex primar determina doar o infiltratie celulara locala, oare dispare rapid dupa 2-3 zile. La bolnavul cu tuberculoza activa la care bacilul Koch se multiplica intens si este puternic diseminat in tesuturi, determina fenomene inflamatorii pana la necroza.

Un alt factor de diferentiere ar mai fi si susceptibilitatea genetica. Raspunsul imun la anumite familii capata manifestari variate. Revenind la exemplul de mai sus, exista indivizi naturali 'anergici' (chiar dupa vaccinari repetate) si indivizi hiperreactivi, la doze simiIare. Exista insa si anergii la tuberculina, castigate in cursul unor boli virale (rujeola).

Fiziopatolagia leziunilor produse prin Tc.

La om bolile in care lezarea unor tesuturi este atribuita leziunilor Tc sunt: diabetul zaharat insulinodependent (lezarea insulelor pancreatice);

boala GRAVES BASEDOW;

reactia grefei (Tc al grefei) contra gazdei si invers;

encefalomielita experimentala autoimuna.

Un caz special de citotoxicitate este cel al celulelor K, macrofagelor si neutrofilelor, care se realizeaza prin intermediul anticorpilor (citotoxicitate dependenta de anticorpi, ADCC), care usureaza si dirijeaza atacul asupra celulelor tinta.

Acest mod de citotoxicitate reflecta contributia celor doua sisteme in apararea specifica a organismului.

Citotoxicitatea dezvoltata de NK se manifesta asupra unor celule tumorale (in special al limfoamelor) si a unor celule infectate viral. Actiunea lor este amplificata de interferonul gamma si de interleukina 2.