Acumularea substantelor medicamen¬toase pana la realizarea starii stationare

ACUMULAREA SUBSTANTELOR MEDICAMEN­TOASE PANA LA REALIZAREA STARII STATIONARE

1. Perfuzarea intravenoasa

Perfuzarea intravenoasa se caracterizeaza printr-un ritm de administrarea constant (cinetica de ordinul 0) si un proces de eliminare exponential, dependent de concentratie (cinetica de ordinul I).

Perfuzia intravenoasa are cateva avantaje foarte impotante ca mod de administrare:

concentratie plasmatica constanta (platou);

actiune terapeutica rapida si de durata;

nivel plasmatic in domeniul terapeutic;

nu necesita complianta bolnavului.

Conform teoriei platoului, administrarea substantei medicamentoase in perfuzie intravenoasa se poate continua timp indefinit, fara aparitia toxicitatii, cantitatea administrata fiind egala cu cantitatea epurata in unitatea de timp. Obtinerea concentratiei stationare C_ss in platou se realizeaza dupa un interval egal cu cca. 5 timpi de injumatatire ( 96%), ceea ce conduce la faptul ca instalarea platoului se face mai lent la substantele cu timp de injumatatire lung. In momentul incetarii perfuzarii, epurarea se face dupa o cinetica de ordinul I, dependenta de concentratia substantei medicamentoase (scadere exponentiala). (figura nr. 44)

2. Farmacocinetica dozelor multiple

II. 5.2.1. Consideratii generale

In cazul administrarii dozelor repetate conteaza intervalul de timp (t) intre doze (D), deoarece daca intrevalul intre doua administrari este mare, iar substanta este epurata rapid, aceasta dispare din sange inainte de administrarea dozei urmatoare.

Cand intervalul intre doze este mai mic decat cel corespunzator epurarii totale, substanta se acumuleaza, ritmul acumularii scazand progresiv. In momentul in care cantitatea administrata devine egala cu cea epurata in unitatea de timp, se realizeaza un nivel de echilibru.

In conditiile acumularii, concentratia plasmatica creste exponential pana se realizeaza un platou. Parametrii importanti sunt:

timpul necesar realizarii platoului;

valoarea concentratiei plasmatice in platou;

fluctuatiile consecutive fiecarei doze.

Conform principiului platoului, deplasarea catre starea de echilibru depinde exclusiv de ritmul de epurare. Constanta vitezei de realizare a platoului este egala cu constanta vitezei de epurare K_e, iar jumatatea timpului necesar instalarii timpului de echilibru este egala cu timpul de injumatatire a concentratiei plasmatice.

Platoul este atins dupa o perioada de aproximativ 4 ori mai mare decat timpul de injumatatire (perioada care corespunde epurarii totale: cca. 94% din cantitatea de medicament). Daca nu se administreaza doze repetate, epurarea este practic totala dupa un interval de timp care corespunde la 5-7 timpi de injumatatire. Intervalul de administrare intre doua doze succesive trebuie astfel ales incat sa existe in sange o cantitate din doza precedenta (t< 4t_1/2).

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

II. 5.2.2 Calculul valorii medii a concentratiei la starea de  echilibru

Valoarea concentratiei sanguine medii (c_ss) in momentul atingerii platoului este direct proportionala cu doza administrata (D), corectata cu fractiunea absorbita si neextrasa hepatic (F) si invers proportionala cu intervalul intre doze (t) si clereance-ul medicamentului (cl).

In figura nr.45 este prezentata evolutia concentratiilor plasmatice in timp in conditiile administrarii repetate a medicamentului.

Tinand cont ca :

precum si de faptul ca intre K_e si T_1/2 exista relatia:

concentratia plasmatica in faza de platou in momentul atingerii

echilibrului devine:

Dupa realizarea platoului, intr-o perioada corepunzatoare timpului de injumatatire, cantitatea totala de medicament din organism este de 1,44 de ori mai mare decat doza administrata.

Pentru a mentine in platou nivelul concentratiei terapeutice se administreaza, pe unitatea de timp, o cantitate de medicament egala cu cea epurata in perioada respectiva.

Fluctuatia in jurul valorii medii depinde de marimea dozelor si de intervalul dinte acestea. Cu cat intervalul de timp intre doua doze succesive este mai mare, cu atat fluctuatile in jurul valorii medii ale concentratiei plasmatice c_ss sunt mai mari. In aceste conditii, poate fi atinsa in plasma, datorita acestor fluctuatii, concentratia toxica minima.

Tinand cont ca timpul de instalare a platoului corespunde unei perioade de aproximativ 4 ori timpul de injumatatire, in cazul substantelor cu timp de injumatatire lung trebuie administrate doua tipuri de doze:

initial o doza de atac, pentru a realiza o concentratie eficienta in timp scurt:

apoi o doza de intretinere, care corespunde cantitatii de medicament epurate si eliminate din organism:

Din relatia precedenta se poate deduce intervalul de timp (t) intre administrarea a doua doze succesive:

precum si rata de acumulare (R_AC):

La administrarea dozelor repetate, mai ales in cazul substantelor cu timp de injumatatire lung, daca nu se tine seama de relatiile de mai inainte, poate aparea toxicitatea cumulativa, cresterea concentratiei plasmatice la nivele toxice atingandu-se prin acumularea dozelor repetate, atunci cand doza administrata este mai mare decat cea epurata in intervalul de timp corespunzator.

II. 5.2.3. Relatia intre concentratia plasmatica si efectul produs

Efectul farmacodinamic este corelat cu concentratia substantei active la nivelul organului tinta. Intrucat aceasta valoare este foarte dificil de masurat si tinand cont ca valoarea concentratiei tisulare este in echilibru dinamic cu cea plasmatica, valoarea concentratiei plasmatice este un parametru curent utilizat in aprecierea efectului terapeutic, fiind mult mai util decat valoarea dozei administrate.

Evaluarea bioechivalentei a doua produse medicamentoase care contin aceeasi substanta activa presupune ca valorile concentratiilor plasmatice maxime ale acestora obtinute prin recoltarea plasmei la voluntari umani sanatosi dupa administrarea unei doze unice, precum si valorile ASC sa se incadreze intre anumite limite (80-120% fata de produsul de referinta). Se evalueaza si alti parametri primari si aditionali (t_max, T_1/2, timpul mediu de existenta a moleculei in organism, K_e) intr-un studiu incrucisat, deschis, in doua faze. Evaluarea bioechivalentei se bazeza  pe principiul ca un profil farmacocinetic similar a doua produse continand aceesi ssubstanta activa presupune aparitia unor efecte farmacodinamice asemanatoare.

Uneori efectul produs dureaza mai mult decat prezenta medicamentului in organism (cazul reserpinei, deoarece refacerea stocului de monoamine in neuroni necesita timp). De asemenea, substtantele care actioneaza prin formarea unor intermediari, pot sa-si exercite efectul si dupa ce substanta medicamentoasa a disparut din sange ( in acest caz, timpul de injumatatire plasmatic nu reflecta durata efectului farmacodinamic).

In anumite cazuri, efectul substantei administrate persista in timp (efect remanent), prin insumarea unor efecte reziduale, greu reversibile ale dozelor succesive (fenomenul de alobioza). De asemenea medicamentul se poate depozita la nivel tisular (tesut adipos, tesut osos, fanere). De la nivelul locului de stocare, medicamentul poate fi din nou  eliberat, putand acutiza o intoxicatie cronica sau putand produce efecte farmacodinamice chiar in lipsa unei noi administrari a medicamentului.

In cazul in care administrarea medicamentului se face in perfuzie i.v. lenta, fara pauze intre doze, se realizeaza o concentratie de platou fara fluctuatii. Ca urmare, concentratia plasmatica si efectul farmacodinamic pot fi riguros controlate, dar acest lucru necesita aparatura si personal specializat (conditii de spitalizare).