Apoptoza - moartea celulara programata

Apoptoza - Moartea celulara programata

Moartea celulara fiziologica este deosebit de importanta pentru dezvoltarea si functionarea normala a organismelor multicelulare. Este imperativ ca celulele care nu mai sunt necesare, deteriorate si potential nocive sa fie inlaturate din microclimatul celular sanatos pentru asigurarea homeostaziei structurale si functionale a tesutului. Pe parcursul dezvoltarii embrionare, modelarea celulara specifica si organogeneza sunt asigurate de un program definit genetic de proliferare si moarte celulara. In organismele adulte, moartea celulara fiziologica apare proeminent in interiorul tesuturilor ciclic stimulate sau dependente hormonal (exemplu: endometrul, prostata si glanda mamara), dar si in turnoverul multor alte tesuturi. De asemenea, moartea selectiva a celulelor este fundamentala pentru dezvoltarea, reglarea si functionarea sistemului imun. Mai mult, celulele care au suferit deteriorari genetice ireparabile sunt detectate de procese endogene. Conceptul unificator al tuturor acestor circumstante diverse este acela ca procesul de moarte celulara este mediat de un set comun de evenimente si se realizeaza pe cai biochimice similare, determinand o dispunere stereotipa a modificarilor structurale. Aceasta moarte celulara este numita apoptoza[1].

Apoptoza este un proces innascut, conservat din punct de vedere evolutiv, prin care, sistematic, celulele se inactiveaza, se dezasambleaza si isi degradeaza propriile componente structurale si functionale pentru desavarsirea propriului lor deces. Acest proces poate fi activat intracelular printr-un program de dezvoltare definit genetic sau extracelular prin intermediul proteinelor endogene, citokinelor si hormonilor, ca si de componente xenobiotice, radiatii, stres oxidativ si hipoxie. Abilitatea unei celule de a intra in apoptoza depinde de statusul sau proliferativ, pozitia ciclului celular si de expresia controlata a genelor care promoveaza, inhiba si afecteaza programul de moarte. Disfunctiile care pot interveni in oricare dintre etapele caii de moarte programata, pot duce la un proces apoptotic eronat, determinand astfel exprimarea unor conditii fiziopatologice.

Importanta apoptozei deriva din natura sa activa si din potentialul sau de a controla sistemele biologice.

Ingestia celulelor apoptotice de catre macrofage nu induce eliberarea enzimelor proteolitice sau a oxigenului singlet, care este toxic. Fragmentarea celulelor are loc fara scurgerea continutului celular in spatiul extracelular, iar indepartarea celulelor apoptotice nu provoaca un raspuns inflamator. Absenta inflamatiei reprezinta o trasatura cruciala, deoarece permite moartea celulei fara deteriorarea celulelor adiacente (Fig. 54).

Fig. 54. Apoptoza celulelor si formarea corpilor apoptotici (Mariana Sincai)

Controlul numarului de celule care se realizeaza prin intermediul ciclului celular este compus dintr-un sistem multicompartimentat in interiorul caruia celula are cel putin trei optiuni posibile.

Celula poate fi:

- metabolic activa, dar nu desfasoara nici procesul de proliferare si nici cel de apoptoza (celula aflata in faza G₀);

- in curs de desfasurare a procesului de proliferare (G₀→G₁→S→G₂→mitoza)

- pe punctul de a desfasura procesul de moarte celulara, fie pe calea programata (G₀→ fragmentare celulara apoptotica), fie pe calea neprogramata (necroza).

Celulele pot fi induse sa intre pe calea mortii celulare programate din orice faza a ciclului celular (G₁, S sau G₂).

Procesul apoptotic poate fi inpartit in trei etape distincte:

- angajarea, in care celula care a primit un stimul apoptotic letal devine ireversibil angajata pe calea mortii;

- executarea, pe parcursul careia apar majoritatea modificarilor structurale;

- clearance-ul, in cadrul caruia resturile celulare sunt indepartate prin fagocitoza.

Pe parcursul fazei de executie, apar modificari morfologice si biochimice coordonate in interiorul nucleului, citoplasmei, organitelor si membranei plasmatice. Modificarile morfologice care se observa cel mai usor sunt cele care apar in interiorul nucleului. Cromatina se condenseaza si formeaza agregate, demonstrand o degradare ordonata a ADN-ului de catre o nucleaza endogena dependenta de cationi. Odata cu condensarea cromatinei este alterata ultrastructura nucleara. Lamele nucleare si reteaua de filamente intermediare care mentine integritatea invelisului nuclear si distributia porilor nucleari sunt clivate proteolitic. Celelalte organite citoplasmatice raman intacte din punct de vedere structural cu toate ca difunctiile mitocondriale sunt asociate cu apoptoza.

Modificarile nucleare sunt precedate de reducerea potentialului transmembranar mitocondrial, de lipsa de cuplare a transportului de electroni necesari sintezei ATP-ului si cresterea generarii de specii reactive de oxigen. Se poate specula faptul ca celula sufera o alterare profunda a citoscheletului. In apoptoza, membrana celulara se gonfleaza si se cuteaza intr-o masura mult mai mare decat in necroza, fenomenul numit zeioza. Integritatea structurala a membranei este ulterior compromisa prin pierderea asimetriei fosfolipidice, a microvililor si a jonctiunilor intercelulare. Celula se sfericizeaza, se indeparteaza de vecinele sale, se contracta dramatic si expulzeaza protuberante care se separa in "corpi apoptotici" inveliti in membrana. In interiorul tesuturilor, celulele apoptotice si corpii apoptotici sunt recunoscuti si fagocitati rapid de catre celulele vecine sau macrofage.

Dereglarea procesului apoptotic, care are ca rezultat o moarte celulara excesiva, insuficienta sau prematura, constituie fundamentul initierii si progresiei multor maladii[2].