Neuropatia diabetica

Neuropatia diabetica

1 Definitie si generalitati

Neuropatia diabetica este o complicatie cronica frecvent intalnita la pacientii cu diabet zaharat si reprezinta o cauza importanta de mortalitate si morbiditate. Neuropatia presupune afectarea nervoasa datorata tulburarilor metabolice specifice diabetului.

Aproape toti pacientii diabetici prezinta neuropatie insa forma de prezentare este diferita, afectarea nervoasa fiind variabila ca severitate. Neuropatia poate sa apara si la cei cu toleranta alterata la glucoza(I.G.T) si cu sindrom metabolic in absenta hiperglicemiei.

In cadrul diabetului este afectat atat sistemul nervos somatic cat si cel vegetativ. Desi neuropatia diabetica periferica reprezinta principala forma de manifestare a microangiopatiei diabetice, interesarea sistemului nervos vegetativ este frecvent intalnita la pacientii cu diabet zaharat.

Semnele clinice pozitive de neuropatie, somatica sau vegetativa sunt prezente la un procent relativ mic de pacienti, aproximativ 20%, majoritatea pacientilor prezentand forme subclinice, detectabile numai prin investigatii neurofiziologice sau forme cu semne clinice negative.

Neuropatia diabetica periferica se caracterizeaza prin distributia distala si simetrica a manifestarilor, interesarea initiala a membrelor inferioare, dar apoi si a celor superioare(in ciorapi si manusi) si prin compromiterea precoce a sensibilitatii(superficiale si/sau profunde).

Neuropatia vegetativa poate interesa orice aparat sau sistem al organismului, relatia ei cu neuropatia senzitivo-motorie fiind variabila. Cel mai frecvent cele doua afectari coexista, realizand o forma mixta de neuropatie diabetica.

Neuropatia vegetativa asimptomatica este prezenta la 50% din pacientii diabetici cu neuropatie senzitivo-motorie. Forma manifesta clinic creste rata mortalitatii la 5 ani de la 15% la 40%, fiind astfel o cauza importanta de deces la pacientii cu diabet zaharat.

2 Epidemiologie

Statisticile raportate in literatura indica o prevalenta a neuropatiei diabetice somatice variind intre 0 si 100%. Procentele mai mici(intre 5 si 20%) se refera la forma cea mai tipica a acesteia si anume la polineuropatia distala hiperalgica, in timp ce procentele mai mari se refera la studiile care au inclus in definitia neuropatiei diabetice somatice parametrii neurofiziologici multipli si eventual biopsii nervoase. Prevalenta neuropatiei diabetice autonome variaza intre 17 si 40%, fiind de aproximativ 25,3% la pacientii cu diabet zaharat de tip I si de 34,3% la cei cu diabet zaharat de tip II.

Prevalenta neuropatiei diabetice, ca si incidenta, este diferit apreciata de cercetatori datorita faptului ca nu exista criterii clinice de diagnostic si este dependenta de numerosi factori.

Sudiul EURODIAB a aratat ca prevalenta neuropatiei diabetice periferice este de 28%, fara diferente importante intre cele 2 sexe dupa unii autori, alti sustinand un procent se 55% la barbati.

Factori de risc in aparitia neuropatiei diabetice

Aproximativ 60-70% din pacientii diagnosticati cu diabet zaharat dezvolta cel putin o forma de neuropatie ca urmare a hiperglicemiei cronice. Exista anumiti factori de risc ce cresc susceptibilitatea pentru aparitia leziunilor la nivelul nervilor. Corelatii semnificative s-au observat intre neuropatia periferica si varsta, durata diabetului zaharat, controlul glicemic, prezenta retinopatiei, a bolilor cardiovasculare, a fumatului si valoarea HDL-Cho .

- controlul metabolic necorespunzator, exprimat printr-o Hb A1c mai mare de 7.5%, reprezinta cel mai mare factor de risc pentru orice complicatie a diabetului, inclusiv pentru neuropatia diabetica. Alimentatia dietetica necorespunzatoare, scaderea ponderala importanta si tratamentul hipoglicemiant incorect, reprezinta factori cu rol major in determinarea severitatii neuropatiei diabetice. Mentinerea unui nivel al glicemiei cat mai apropiat de valorile normale poate preveni sau intarzia aparitia modificarilor la nivelul nervilor si vaselor de sange

- vechimea diabetului determina o crestere direct proportionala a riscului de aparitie a neuropatiei diabetice, mai ales in prezenta unui control glicemic slab. Incidenta modificarilor neurologice la nivelul membrelor inferioare creste cu durata bolii. Studiile au aratat ca neuropatia diabetica este mai frecvent intalnita la persoanele cu o durata a evolutiei diabetului mai mare de 25 de ani.

- afectarea rinichilor in cadrul diabetului duce la o alterare a functiei acestora urmata de o crestere a produsilor toxici in sange, cu consecinte negative asupra sistemului nervos.

- fumatul prin favorizarea aparitiei aterosclerozei duce la scaderea fluxului de sange catre picior si face dificila vindecarea plagilor. La fumatori apare o deteriorare a integritatii nervilor periferici

- dislipidemia, cu valoare a TG mai mare de 150 mg/dl si scaderea HDL-Cho reprezinta un factor de risc major in aparitia neuropatiei diabetice

- bolile cardiovasculare si hipertensiunea arteriala prin modificarile induse la nivelul microcirculatiei influenteaza functia sistemului nervos si favorizeaza aparitia neuropatiei.

- obezitatea, pacientii supraponderali cu IMC mai mare de 27 au un risc crescut de a dezvolta neuropatie

- varsta inaintatas- studii efectuate pe loturi semnificative de diabetici au relevat ca numarul cel mai mare de bolnavi avand neuropatie diabetica apar dupa varsta de 45 de ani, iar pe masura inaintarii in varsta neuropatia este mai severa si complicatiile apar mai frecvent.

- consumul de alcool - genereaza metaboliti cu actiune toxica asupra celulelor nervoase si produce modificari la nivel vascular prin accentuarea dislipidemiei.

- inaltimea- diabetul afecteaza cu predilectiefibrele nervoase lungi, de aceea persoanele inalte au o predispozitie mai mare in aparitia neuropatiei

- fenotipul HLA DR3/4 creste susceptibilitatea pentru aparitia diabetului zaharat de tip 1 si riscul de aparitie al neuropatiei diabetice.

Importanta cunoasterii factorilor de risc implicati in aparitia neuropatiei diabetice consta in caracterul de factor de risc poential modificabil pe care il au acestia. Majoritatea factorilor de risc tin de modul de viata si de educatia pacienului.

Renuntatea la fumat, la consumul de alcool, regimul hipolipidic, controlul greutatii corporale, urmarea tratamentului si participarea la programe de educare destinate pacientilor cu diabet zaharat poate preveni aparitia neuropatiei sau cel putin intarzia aparitia acesteia.

Patogenia neuropatiei diabetice

Patogenia neuropatiei este extrem de complexa si exista mai multe teorii, insa hiperglicemia cronica este considerata factorul primordial in declansarea, intretinerea si amplificarea modificarilor metabolice care stau la baza aparitiei leziunilor intalnite in neuropatia diabetica.

3.1 Teoria metabolica

Glucoza se metabolizeaza prin reactii succesive pana la apa si bioxid de carbon, fara sa genereze produsi toxici pentru sistemul nervos. Metabolizarea glucozei se realizeaza prin intermediul unor reactii enzimatice complexe ce presupun participarea oxigenului si insulinei in trei etape succesive.

Prima etapa presupune glicozilarea, proces care cuprinde o serie de reactii prin care molecula de glucoza este metabolizata pana la acid piruvic si care duce la formarea unei cantitati mici de energie, de numai doua molecule de ATP, insuficienta pentru cerintele normale ale organismului.

Urmatoarea etapa reprezinta intrarea in ciclul acizilor tricarboxilici ce presupune reactii enzimatice succesive prin intermediul carora fragmentul de Acetil CoA este degradat pana la bioxid de carbon si atomi de hidrogen, din a caror oxidare va lua nastere molecula de apa,concomitent cu eliberarea unei cantitati de energie inmagazinata in doua molecule de ATP.

Fosforilarea oxidativa este ultima etapa si cea mai importanta in ceea ce priveste productia de energie,unde ATP se formeaza prin oxidarea hidrogenului ce rezulta din metabolizarea acidului piruvic.Acest hidrogen este preluat de pe substrat de catre NAD(NDP) prin intermediul enzimei de hidrogenaza???, cu eliberarea a treizeci si patru molecule de ATP si apa.

3.1.1 Tulburarile metabolismului glucozei

Normal exista si o a doua cale de metabolizare a glucozei numita calea poliolilor, care este accesorie datorita afinitatii reduse a aldoreductazei fata de glucoza. La cei cu diabet zaharat unde lipseste insulina, sau nu poate actiona, acest tip de metabolizare devine important, dependent de gradul si durata hiperglicemiei cat si de rezerva enzimatica tisulara de aldoreductaza.

Hiperglicemia din cadrul decompensarilor de lunga durata, face ca glucoza sa intre in calea poliolilor fara interventia insulinei la nivelul sistemului nervos, ficat, endoteliu capilar, cristalin, intima arteriolelor, celule Schwann , acestea fiind considerate tesuturi tinta pentru aparitia complicatiilor diabetului zaharat.

Patrunderea excesiva a glucozei in celulele acestor tesuturi determina leziuni prin doua mecanisme. Primul mecanism este reprezentat de efectul biochimic intra- si extracelular direct legat de glicozilarea neenzimatica a anumitor proteine iar al doilea este reprezentat de un efect metabolic intracelular indirect legat de devierea metabolismului glucozei pe calea neinsulino-dependenta a poliolilor.

Patrunderea glucozei in calea poliolilor este urmata de transformarea acesteia sub actiunea aldoreductazei in sorbitol, iar acesta sub actiunea sorbitol dehidrogenazei este transformat in fructoza. Transformarea intracelulara a glucozei in sorbitol si fructoza este dependenta de permeabilitatea celulara pentru glucoza si este accelerata de hiperglicemie.

Calea metabolica a poliolilor

NADPH->NAD+ NAD->NADH

GLUCOZA----- ----- -----------> SORBITOL----- ----- ----------> FRUCTOZA

Aldoreductaza Sorbitol dehidrogenaza

Metabolizarea glucozei pe calea poliolilor determina o acumulare intracelulara de sorbitol si fructoza, metaboliti care numai in cantitate mica, sunt utilizati de organite ca substrat energetic si totodata sunt foarte slab difuzibili prin membranele celulare.

Sorbitolul si fructoza sunt substante osmotic active, care acumulandu-se in celulele Schwann si axoni determina cresterea presiunii intracelulare si favorizeaza patrunderea apei in citoplasma, urmata de balonizarea celulei si perturbarea permeabilitatii celulare pentru K. Na si Ca.

Aceste modificari osmotice si electrolitice determina degenerarea axonala si demielinizarea. Secundar se produce o modificare a potentialului de oxidoreducere celulara prin utilizarea inadecvata a NADPH (nicotinamid-adenin dinucleotid) si NAD+ cat si reducerea concentratiei de mioinozitol din nerv.

Tratamentul corect al diabetului zaharat si administrarea de inhibitori ai aldoreductazei la care se adauga suplimentarea cu mioinozitol sunt argumente ce pledeaza pentru teoria metabolica a patogeniei neuropatiei diabetice.

Activarea caii poliol, secundara hiperglicemiei cronice, pare a fi veriga patogenica centrala in aparitia tulburarilor neuronale.

Produsii rezultati prin intrarea glucozei in calea poliolilor determina o serie de evenimente celulare (stress osmotic, stress carbonilic, stress oxidativ, depletie de mioinozitol si taurina, scaderea activitatii Na/K-ATP-azei, modificari ale sistemului proteinkinazei C si ale citokinelor proinflamatorii, alterari ale sistemului redox celular, disfunctie endoteliala).

Aceste modificari altereaza profund homeostazia neuronala inducand leziuni la nivel endotelial.

Alaturi de concentratiile serice crescute ale moleculelor de adeziune celulara (P-selectina, E-selectina si ICAM-1), aceste modificari au valoare predictiva pentru aparitia si/sau progresia neuropatiei diabetice,indiferent de controlul glicemic.

3.1.2 Rolul Mioinozitolului

Mioinozitolul are rol structural membranar iar reducerea concentratiei sale determina sinteza unei cantitati mai mici de fosfatidilinozitol cu rol in structura membranei neuronale. Odata cu reducerea concentratiei mioinozitolului scade activitatea Na-K-ATP-azei axonale avand ca urmare scaderea vitezei de conducere nervoasa

Mioinozitolul este sintetizat la nivel celular din glucoza-6-fosfat sub actiunea insulinei, cantitatea acestuia reducandu-se cand glucoza se metabolizeaza pe calea poliolilor.

Calea metabolica a poliolilor si mioinozitolul

NADPH->NAD+  

GLUCOZA-------------> SORBITOL → ↓ mioinozitolului → ↓ activitatii Na/k-ATP-azei

Aldoreductaza            

→ ↓ conducerii nervoase

Mioinozitolul are rol in depolarizarea membranei si transmiterea influxului nervos, iar reducerea concentratiei determina alterarea activitatii ATP-azei Na/K dependente, care la randul ei este responsabila de reducerea transportului intracelular de mioinozitol si in acest fel apare un cerc vicios cu rol in perturbarea proceselor metabolice neuronale.

Unii autori sunt de parere ca mioinozitolul si fosfatidele sale sunt necesare pentru mentinerea integritatii structurale si functionale a nervilor periferici iar in diabetul zaharat se intalneste o depletie cronica de mioinozitol.

3.1.3 Glicozilarea neenzimatica a proteinelor

Glicozilarea neenzimatica a proteinelor este un mecanism fiziopatologic cu rol important in patogeneza neuropatiei diabetice. Procesul implica un numar mare de proteine structurale si este dependent de gradul de control metabolic si de durata hiperglicemiei.

Glicozilarea presupune legarea neenzimatica a glucozei de proteine si consta in doua etape ce au ca finalitate formarea produsilor de glicozilare.

Prima etapa are ca urmare generarea unor compusi reversibili, care se desfac pe masura ce nivelul plasmatic al glucozei se apropie de normal in timpul tratamentului. Daca nivelul glucozei se mentine crescut perioade indelungate, se acumuleaza produsi de glicozilare ireversibili numiti produsi de glicozilare avansata.

Procesul de formare al produsilor de glicozilare

Transformare Amadori

Glucoza----- ----- -----> Aldimina----- ----- ------------> Ketamina

< ----- ----- ---- (instabila) (stabila)

I Produsii de glicozilare precoce rezultati in urma acestui proces nu se acumuleaza in tesuturi, ei reprezentand combinatii reversibile iar nivelurile lor variaza direct proportional cu nivelul glicemiei.

Prezenta unui nivel crescut al glicemiei pe o perioada indelungata este urmata de glicozilarea neenzimatica a proteinelor. Glucoza se leaga de grupare amino a proteinelor, inclusiv a hemoglobinei. Procesul de glicozilare a hemoglobinei se produce lent, dar continuu fiind reversibil in prima etapa, cand se formeaza aldimina, compus instabil ce poate trece din nou in glucoza.

In conditiile in care nivelul glicemiei nu revine la normal aldimina se transforma intr-un compus intermediar mai stabil, dar inca reversibil numit produs Amadori. Nivelul produsilor Amadori eate proportional cu valoarea glicemiei din ultimele 4 saptamani iar prototipul acestor produsi este hemoglobina glicozilata.

Referat: Clasificarea alimentelor permise pentru mentinerea echilibrului ponderal Document online: Trebuie inlocuit zaharul copiilor cu indulcitori?

Viteza de transformare a aldiminei in glucoza este de aproximativ 60 de ori mai mare decat cea de trecere in ketamina, care desi este un proces lent este ireversibil.

In functie de migrarea cromatografica au fost descrise mai multe subfractiuni de hemoglobina glicozilata numite A 1a, A1b, A 1c. In conditiile unei valori normale a glicemiei, hemoglobina glicozilata are o valoare de 8%, fractiunile A 1a si A 1b reprezentand impreuna 2% iar fractiunea A 1c restul de 6%.Valoare hemoglobinei glicozilate poate varia intre 6%, reprezentand un control metabolic bun si peste 15%, sugerand un dezechilibru major si prelungit (vezi tabelul 2)

Tabel Gradul de control metabolic in functie de valoarea hemoglobinei glicozilate

II Produsii de glicozilare avansata (AGE - Advanced Glycoxilation End-Products) sunt compusi stabili ce pot rezulta prin mai multe mecanisme. Unul din mecanisme implica un proces oxidativ reprezentat de autooxidarea produsilor Amadori prin care se formeaza produsi de glicozilare avansata..

Sunt implicate si procese neoxidative ce au ca rezultat formarea unor compusi intermediari dicarbonilici. metilgloxalul si 3-deoxiglucozona, formarea lor fiind mai rapida in mediul intracelular. Acesti compusi interactioneaza cu gruparile amino ale proteinelor si formeaza produsi de glicozilare avansata care sunt compusi stabili, ireversibili.

Compusii intermediari dicarbonilici sunt foarte reactivi insa ei pot fi metabolizati in organism de catre enzime specifice (2-oxoaldehidreductaza pentru 3-deoxiglucozona si glicoxilaza-1 pentru metilglioxal).

Activitatea acestor enzime cunoaste o mare variabilitate individuala, ea fiind conditionata genetic, explicand astfel vulnerabilitatea mai mare a unor pacienti de a dezvolta complicatiile cronice specifice diabetului.

Produsii de glicozilare avansata(AGE) se acumuleaza la nivelul tesuturilor, nivelul lor fiind corelat cu severitatea complicatiilor vasculare, mai ales microangiopatice.

La nivelul celulelor care nu necesita insulina pentru transportul intracelular al glucozei (neuroni, celule endoteliale) cresterea concentratiei intracelulare de glucoza este urmata rapid de sinteza AGE ce are drept consecinta perturbarea functiilor proteinelor intracelulare.

La nivelul matricei extracelulare se realizeaza legaturi covalente incrucisate intre proteinele matriceale (glicozilate) si lipoproteinele plasmatice ce duc la captarea LDL la nivelul colagenului matricei vasculare. Consecinta captarii LDL la nivelul colagenului vascular este cresterea riscului vascular.

La nivelul unor celule precum macrofagele si celulele endoteliale exista receptori specifici pentru AGE. Legarea AGE la acest nivel determina modificari la nivelul expresiei unor gene ce initiaza o cascada de evenimente locale care are drept consecinta stimularea excesiva a proliferarii celulelor vasculare si a productiei de matrice extracelulara.

La nivelul celulelor endoteliale apar modificari urmate de cresterea coagulabilitatii si adezivitatii celulelor inflamatorii la peretele vascular. Mecanismul prin care se produce acest efect pleiotopic are la baza producerea de radicali liberi ai oxigenului prin interactiunea AGE cu receptorii celulelor endoteliale. Aceste procese sunt urmate cu timpul de ingustarea si ocluzia lumenului vascular.

Prin glicozilare apar modificari de tip osmotic, dar si modificari structurale si functionale la nivelul proteinelor. Prin glicozilarea neenzimatica a tubulinei neuronale apar modificari in transmiterea influxului nervos si alterarea organitelor celulare si axonale.

Decompensarea metabolica de lunga durata are consecinte negative asupra nervilor periferici datorita glicozilarii mielinei si generarii unor produsi finali care altereaza modul de interactiune al mielinei cu macrofagele. Mielina glicozilata poate sa declanseze reactii imunologice care activeaza macrofagele producand liza mielinei, celulelor Schwann, neurofibrilelor si a xonilor.

Procesul de glicozilare neenzimatica implica un numar mare de proteine printre care si proteinele structurale cu viata lunga a caror alterare functionala este urmata de modificari in activitatea enzimelor, acizilor nucleici, a reactiilor imunologice, toate acestea avand consecinte grave asupra structurii si functionalitatii sistemului nervos periferic.

Prevenirea glicozilarii si formarii AGE cu ajutorul unor compusi precum aminoguanidina poate preveni aparitia complicatiilor cronice ale diabetului zaharat

3.1.4. Proteinkinaza C

In celulele vasculare (endoteliu, celule musculare netede vasculare, mezangiu), glucoza este transportata prin intermediul transportorului GLUT-1. Prezenta hiperglicemiei in cadrul diabetului zaharat determina cresterea numarului de transportori GLUT-1 si patrunderea unei cantitati mari de glucoza in celula vasculara.

Patrunsa in celula, cea mai mare parte a glucozei intra in procesul de glicoliza si numai o mica parte intra in calea poliolilor. In urma procesului de glicoliza rezulta o cantitate crescuta de gliceraldehida-3-fosfat ce va stimula productia de diacilglicerol (DAG)

Productia crescuta de DAG in urma glicolizei este specifica hiperglicemiei. DAG este principalul activator al proteinkinazei C (PKC), o enzima implicata in fosforilarea proteinelor la nivelul reziduurilor de serina si treonina.

Productia crescuta de DAG in conditiile hiperglicemiei duce la activarea unor izoforme diferite ale PKC (se cunosc 12 izoenzime) ce au raspunsuri diferite la hiperglicemie. S-a observat o activare preferentiala a izoformelor β ale PKC in tesutul vascular.

Efectele PKC apar prin actiunea acesteia la nivelul nucleului celulelor unde determina modificari ale transcriptiei genice, intervenind in cresterea si diferentierea celulara. PKC este implicata in special in aparitia complicatiilor vasculare din diabetul zaharat. Numeroase studii au evidentiat niveluri crescute de DAG si PKC la nivelul celulelor vasculare ale pacientilor cu diabet zaharat.

Activarea PKC determina reducerea cantitatii de Na/K-ATP-azei cu cresterea contractilitatii celulelor musculare netede vasculare.

Aceste cai sunt implicate in producerea unor efecte asupra cresterii vasculare, favorizand aparitia vaselor de neoformatie, cresterea productiei de matrice extracelulara, ocluzia vasculara, inducerea sintezei crescute de factori de crestere (PDGF=factor de crestere derivat plachetar, TGF-β= factor de crestere si transformare, VEGF-factor de crestere al endoteliului vascular, IGF-1=factor de crestere insulin-like).

Aceste efecte sunt urmate de producerea modificarilor structurale si functionale ce caracterizeaza complicatiile cronice micro si macrovasculare intalnite in diabetul zaharat.

3.1.5. Tulburari ale metabolismului lipidelor

Metabolismul lipidic are un rol important in aparitia neuropatiei diabetice. Structura si functia nervilor periferici este influentata de cantitatea de Acetil CoA. La pacientii cu diabet zaharat cantitatea de Acetil CoA este mica datorita deficitului de insulina.

Insulina poate creste de aproximativ 3 ori capacitatea de incorporare a glucozei in lipidele complexe ale nervului. La diabetici incorporarea glucozei si a acetatului in acizi grasi ai nervului este mai redusa datorita deficitului de insulina. Scaderea concentratiei lipidelor endoneurale se coreleaza cu scaderea volumului mielinei masurat prin diametrul fibrelor.

Intr-un nerv normal Acetil CoA este utilizat pentru sinteza de acizi grasi, pe cand tulburarea metabolica prezenta in diabet duce la formarea unei cantitati mici de Acetil CoA si la utilizarea acestuia predominant pentru sinteza de fosfolipide.

Pana in prezent nu a fost demonstrat daca modificarile acizilor grasi au importanta patogenica sau daca acestea sunt doar consecinta degenerarii axonale. Studii recente arata ca exista o relatie directa intre reducerea cantitatii de fosfolipide, cholesterol, cerebrozide si severitatea degenerarii fibrelor nervoase, precum si cu gradul decompensarii metabolice.

Acizii grasi ai cerebrozidelor din nervii pacientilor diabetici au un lant mai scurt si mai saturat decat cei din nervii normali.

Astfel se considera ca la pacientii cu diabet zaharat apar alterari structurale importante la nivelul sistemului nervos, ce fac imposibila sinteza normala de lipide avand ca substrat glucoza sau Acetil CoA.

3.1.6. Denutritia proteica

Cercetarile arata o incidenta crescuta a neuropatiei diabetice la pacientii cu denutritie proteica de lunga durata, in special la cei cu deficit ponderal important.

Analizandu-se prevalenta neuropatiei la diabetici s-a observat o frecventa de trei ori mai mare a leziunii la bolnavii cu echilibru metabolic necorespunzator si deficit proteic in alimentatie. La acesti diabetici durerile, crampele, paresteziile care apar, se mentin o perioada mai lunga de timp dupa ce glicemia a fost redusa la valori cat mai aproape de normal.

Datorita hipoproteinemiei existente la acesti bolnavi apar tulburari metabolice importante si in alte organe cum sunt ficatul si maduva osoasa care exercita o influenta negativa asupra sistemului nervos periferic.

Tulburarile metabolice care apar au repercusiuni asupra sistemelor enzimatice si PH-ului neuronal inducand modificari ale activitatii de polarizare la nivelul membranei neuronale.

3.1.7. Stresul oxidativ

Organismul utilizeaza oxigenul in cadrul metabolismului energetic si a procesului de respiratie. O mica parte din cantitatea de oxigen utilizata, aproximativ 2%, participa la formarea unor molecule cu efect distructiv numite radicali liberi sau radicali oxizi. Acestia sunt produsi fiziologic in organism in scopul realizarii unor functii biologice normale ale celulelor.

Din punct de vedere al structurii chimice, radicalii liberi sunt specii instabile ce au un electron necuplat pe ultimul strat si care preiau un electron de la alte molecule, generand alti compusi reactivi ce pot determina leziuni sau chiar distrugerea ADN-ului, distrugerea de enzime, membrane celulare, contribuind astfel la dezvoltarea unor boli sau complicatii.

In mod normal acesti compusi oxidanti sunt neutralizati de catre substante naturale antioxidante(catalaza, seleniu, superoxid dismutaza, vitamina E, vitamina C, transferina, albumina, haptoglobina, ceruloplasmina, etc)

Stresul oxidativ apare in cazul unui dezechilibru intre productia de radicali liberi si mecanismele de aparare prin factori antioxidanti. In acest caz radicalii liberi genereaza reactii biochimice in lant care duc la leziuni tisulare.

Stresul oxidativ poate fi indus de hiperglicemie prin mai multe mecanisme

- auto-oxidarea glucozei, care duce la formarea de anion superoxid ce este transformat apoi in hidrogen peroxid.eliberand radicalul hidroxil,

- cresterea activitatii protein-kinazei C (PKC),

- cresterea activitatii MAP-kinazei(Mitogen Activated Proteinkinase), ceea ce creste expresia unor efectori ai transcriptiei genice cu efecte pro-aterogene.

- cresterea expresiei NF-kβ (Nuclear Factor kappa-beta) care stimuleaza transcriptia genelor inflamatorii si a moleculelor de adeziune vasculara (VCAM-1).

- activarea caii poliolilor,

- reducerea mecanismelor antioxidante de aparare (inhiba activitatea superoxid dismutazei si scade capacitatea antioxidanta totala a plasmei),

Acizii grasi polinesaturati sunt deosebit de sensibili la atacul radicalilor liberi, rezultand hidroxiperoxizi lipidici care exercita efecte toxice directe asupra celulelor endoteliale datorita capacitatii de a modifica fluiditatea membranelor si de a le creste permeabilitatea, ceea ce poate antrena lezarea si ruperea membranelor celulare.

3.2 Teoria vasculara

Si afectarea mirovasculara a fost propusa ca posibila cauza de neuropatie diabetica, hipoxia si scaderea fluxului sanguin endoneural fiind considerate elemente patogenice caracteristice, mai ales in formele de neuropatie hiperalgica si in mononeuropatii.

Sistemul arteriolar al nervilor periferici are rol nutritiv si ia nastere din arterele principale sau musculare invecinate. Indiferent de originea lor, aceste arteriole se anastomozeaza pe traiect longitudinal in interiorul nervului, generand o circulatie colaterala.

Prin urmare, ocluzia unei artere nutritive sau a ramurilor sale intraneurale nu poate realiza singura ischemia. Aceasta poate sa apara doar in cazul obstructiei unui trunchi arterial important sau a unui numar mai mare de vasa vasorum.

Microangiopatia diabetica

Leziunile de microangiopatie sunt specifice diabetului zaharat. Acestea sunt localizate atat pe ramurile intraneurale cat si pe cele perineurale unde exista modificari precum hialinizarea, reducerea calibrului vascular, subtierea peretilor sau depozitarea de fibrina si trombocite in vasa nervorum.

Mecanismul fiziopatologic implicat in aparitia paraliziilor izolate este reprezentat de obstructia unei artere nutritionale a nervului. Aceste leziuni au prognostic bun deoarece in urma tratamentului zona vasculara obstruata se poate recanaliza.

Leziunile de microangiopatie diabetica se coreleaza din punct de vedere al extinderii cu severitatea neuropatiei ceea ce sugereaza un proces vascular specific diabetului zaharat, iar localizarea endoteliala a angiopatiei este cauza principala a leziunii nervului.

Teoria vasculara este sustinuta si de alterarile trombocitare din diabetul zaharat complicat cu neuropatie, unde prin studii histologice ale nervilor periferici s-a demonstrat prezenta de ocluzii ale arteriolelor prin depozite de fibrina si trombocite.

La pacientii cu diabet zaharat s-a observat o crestere a sintezei de prostaglandine(PG) la nivelul trombocitelor datorata unui exces de acid arahidonic precum si hiperactivitatea unor enzime implicate in sinteza fosfolipazei A2, ciclooxigenazei(COCS) si tromboxansintetazei.

Hiperglicemia inhiba sinteza de prostaglandine si induce formarea malonilaldehidei care favorizeaza sinteza TX A2, derivat labil, dar cu efect proagregant si vasoconstrictor de durata.

La nivelul membranei trombocitare apar modificari datorate glicozilarii neenzimatice, asemanatoare cu cele de la nivelul eritrocitelor, care favorizeaza agregarea trombocitara. Datorita hiperglicemiei apar modificari functionale la nivel endotelial care diminua eliberarea de factori antiagreganti si vasodilatatori, simultan cu cresterea sintezei factorului von Willebrand.

Durata de viata a trombocitelor este influentata de hiperglicemie atat direct cat si prin intermediul modificarilor peretelui vascular, favorizand in acest fel aderenta, agregarea si distructia trombocitara cu aparitia in exces a tromboxanului A2 cu efect vasoconstrictor important.

Disfunctia trombocitara din diabetul zaharat decompensat poate sa fie determinat si de modificarile proteinelor si lipidelor sangvine, anomalii hormonale, complexe imune circulante.

Acumularea fibrinogenului, fibrinei glicozilate si a produsilor de degradare glicozilati atat in peretele vascular cat si in tesuturi determina proliferarea celulelor musculare netede si stimuleaza fagocitoza.

Aceste modificari apar ca urmare a unor alterari functionale ce induc adezivitate si agregabilitate trombocitara crescuta la care se asociaza modificari ale capilarelor, ca in final sa apara tromboze microvasculare cu rol in degenerescenta neuronala.

3.3 Autoimunitatea

La unele grupe de pacienti cu neuropatie diabetica, mai ales la cei cu neuropatie proximala sau cu afectare motorie predominanta, se pare ca intervine si un mecanism autoimun. In urma cercetarilor efectuate, anticorpii antifosfolipidici (PLA) au fost identificati la 88% din cazurile de neuropatie diabetica, comparativ cu 32% la diabeticii fara neuropatie si cu 2% in lotul de control.

De asemenea, anticorpii antigangliozidici 1(GM1) au fost izolati la 12% din pacientii cu polineuropatie distala simetrica. Cu toate acestea interventia autoimunitatii in patogeneza neuropatiei diabetice se afla inca in studiu.

3.4 Factorii de crestere

Separat de factorii metabolici, vasculari si imunologici se pare ca in patogenia neuropatiei diabetice intervin si deficientele unor factori de crestere neuronala /neurotrofinele (NGF, factorul neurotrofic ciliar, neurotrofina 3), factorii de crestere insulin-like (IGF-1).

Scaderea sintezei factorului de crestere neuronal(NGF) este implicata in deficitul functional al fibrelor mici, cu rol in transmiterea senzatiilor dureroase si termice. Neurotrofina 3 asigura functia normala a fibrelor lungi. Desi insulinodefienta reduce nivelele serice ale IGF-1, nu se stie exact modul in care acest fenomen intervine in patogenia neuropatiei diabetice.

Productia insuficienta a unor factori de crestere sau sinteza excesiva a unor citokine proinflamatorii determina modificari structurale ale celulelor Schwann. Citokinele intervin in transmiterea semnalelor dintre celulele Schwann si componentele matricei extracelulare cu rol in regenerarea si remielinizarea neuronala dar si in protectia anti-apoptotica.

Integrinele sintetizate in exces la nivelul celulelor Schwann intervin in producerea unor leziuni neuronale experimentale ce mimeaza foarte bine modificarile intalnite in neuropatia diabetica la om. VEGF initial descoperit ca si factor de crestere specific endotelial, se pare ca ar avea si un efect direct asupra neuronilor si celulelor gliale, stimulandu-le cresterea si supravietuirea.

3.5. Teoria neurotoxinelor

Exista teorii, inca nedemonstrate, care sustin ca perturbarile metabolice din cadrul diabetului zaharat duc la aparitia unor neurotoxine implicate in aparitia neuropatiei periferice. In acest sens au fost propuse mai multe substante, principalul fiind aloxanul, un inhibitor puternic al gruparilor sulfhidril(SH) care ar putea induce neuropatie periferica intr-un stadiu precoce.

Deoarece nici teoria metabolica si nici cea vasculara nu explica in totalitate patogenia neuropatiei diabetice, se considera ca exista o completare reciproca la fiecare diabetic, putand sa intervina si alti factori cum sunt cei imunologici, iar in unele situatii se asociaza si denutritia proteica.

Neuropatia diabetica este considerata rezultatul mai multor modifcari metabolice ce conduc spre scaderea vitezei de conducere nervoasa si aparitia unor leziuni histologice caracteristice, precum disjunctia axo-gliala, atrofia axonala si demielinizarea segmentara.

4. Fiziopatologie

Din punct de vedere fiziopatologic, mecanismul prin care pacientii cu diabet zaharat dezvolta leziuni la nivelul sistemului nervos este inca necunoscut. Actualmente sunt discutate mai multe mecanisme si mai multi factori care ar putea sa determine aparitia neuropatiei diabetice

- cresterea concentratiei intraneuronale de glucoza produce metabolizarea acesteia si pe cai alternative-calea poliolilor, care determina cresterea concentratiei intracelulare de sorbitol si fructoza. Metabolizarea glucozei pe calea poliolilor limiteaza functionalitatea celulelor nervoase inca din fazele precoce. Consecintele acestei alterari metabolice sunt

- dezechilibru osmotic cu influx crescut de apa si efluxul unor osmoefectori cum sunt mioinozitolul si taurina si reducerea eficientei ATP-azei Na-K dependente cu accentuarea hiperosmolaritatii intracelulare

- accentuarea stresului oxidativ si ,,pseudohipoxie,, prin dezechilibrul complexului NADH/NAD

- cresterea emiterii de produsi finali de glicozilare avansata

- alterarea microcirculatiei endoneurale, prin disfunctie endoteliala si ingrosarea membranei bazale, cu ischemie consecutiva ce accentueaza si producerea de radicali liberi

- cresterea producerii de DAG si activarea PKC,un mesager secundar important pentru mai multe procese metabolice care intervin in cresterea permeabilitatii capilare

- activarea caii hexozaminelor datorita excesului de fructozo-6-fosfat ce are drept consecinta activarea unor factori de transcriptie nucleari si cresterea sintezei de TGF-β1 si a inhibitorului activatorului plasminofenului(PAI-1)

- deficitul unor AG esentiali(mai ales ω6) cu consecinte asupra metabolismului unor prostaglandine si alterari ale hemoreologiei

- deficitul unor factori neurotrofici- NGF, neurotrofina-3 si insulin growth factor(IGF) si alterarea consecutiva a transportului neuronal

- alterari imunologic inflamatorii evidentiindu-se autoanticorpi pentru anumiti nervi si prezenta de infiltrat inflamator la nivelul nervilor

- accentuarea glicarii structurilor lipidice si proteice neuronale

- alterarea, genetica sau dobandita, a productiei de proteoglicani care sunt componente sructurale de baza ale membranei neuronale

- scaderea productiei de oxid nitric (NO) mediator major al functiei endoteliale.

5 Anatomie patologica

Anatomo-patologic se descriu leziuni difuze degenerative pe toate componentele sistemului nervos cauzate de tulburarile metabolice sau de angiopatia diabetica. In cursul evolutiei diabetului zaharat cei mai afectati sunt nervii periferici, iar dintre acestia , cei de la membrele inferioare, sural si tibial anterior.

Neuropatia diabetica pare sa fie de origine ischemic-hipoxica ca urmare a ocluziei vasa-vasorum prin hialinizare PAS pozitiva. Aceasta se datoreaza depunerii de mucopolizaharide la nivelul arteriolelor si capilarelor, cu proliferare endodeliala si ingrosarea membranei bazale vasculare. Teoria este sustinuta de studii histologice pe sectiuni seriate la nivelul muschiului sural care evidentiaza materialul hialin.

Leziunile nervilor periferici se datoreaza demielinizarii segmentare, care este tipica pentru neuropatia diabetica, la aceasta adaugandu-se degenerari axonale, proliferari ale celulelor Schwann, fibroza interstitiala neurala si chiar edem al placii motorii la diabeticii fara demielinizare segmentara.

Au fost efectuate studii pe pacienti cu o durata de evolutie a diabetului zaharat in medie de 20 de ani. In urma studiilor histologice care au fost efectuate pe material bioptic sau necroptic au fost evidentiate leziuni nervoase extrem de variate prezente la toate categoriile de nervi.

Cele mai caracteristice modificari histologice intalnite in diabetul zaharat sunt:

- scaderea densitatii fibrelor nervoase amielinice(fibre subtiri) precum si aspecte de degenerescenta valleriana a acestora. Leziunile sunt mai accentuate in periferie si progreseaza catre centru.

- de-a lungul unui nerv apar procese de demielinizare segmentara cu extensie variabila, asociate cu procese de degenerare axonala, cu evolutie centripeta. Pe sectiune la nivelul nervului acest proces de degenerare corespunde cu reducerea numarului de mansoane mielinice. Reducerea mielinei este urmata de inlocuirea de tesut cu aspect fibros. Aceste leziuni sunt prezente mai ales in formele de neuropatie hipoalgica.

- paranodal sau de-a lungul neuronului se pot inregistra si procese regenerative anarhice, intalnite mai des la pacienti prezentand tipul de neuropatie hiperalgica(disestezica). Durerile sunt produse de descarcarile nervoase spontane din fasciculele de regenerare.

- studiul zonelor paranodale importante in transmiterea influxului nervos si raspunzatoare de scaderea vitezei de conducere nervoasa, indica modificari importante la acest nivel. Cel mai adesea apar procese de demielinizare si remielinizare paranodale, disfunctie axo-gliala, manifestata prin pierderea structurilor de legatura ansele e mielina intrerupte la nivelul nodurilor Ranvier si axolema, care mentin in mod normal integritatea structurala a aparatului nodal.

Celulele Schwann prezinta modificari variate, mergand de la hipertrofie (excesul de apa atras de sorbitol si fructoza) si procese vacuolare , pana la distructia lor totala.

Studiile de microscopie optica efectuate au evidentiat la nivelul axonilor dezintegrarea organitelor tubulare si axoplasmei concomitent cu aparitia de vezicule si formarea de vacuole, iar in stadii avansate ruperea membranei axonale.

Pana in prezent nu se cunoaste care este leziunea primara, demielinizarea sau degenerescenta axonala, insa este demonstrat ca leziunile celulei Schwann stau la baza neuropatiei diabetice, fiind intalnite la toate componentele sistemului nervos periferic.

6. Clasificarea neuropatiei diabetice

Datorita existentei unei afectari nervoase extrem de variabile si a numeroase criterii de diagnostic (clinic, neurofiziologic, anatomopatologic) este dificila clasificarea neuropatiei diabetice in functie de un anumit criteriu. In practica se utilizeaza frecvent o clasificare descriptiva:

I Polineuropatia clinica generalizata

- polineuropatia simetrica distala

- neuropatia diabetica dureroasa acuta

- polineuropatia vegetativa

II Polineuropatia subclinica

- somatosenzitiva si motorie

- vegetativa

III Mononeuropatiile

- craniene sau periferice

IV Mononeuropatiile multiple(multiplex)

- proximale motorii,distale(membre inferioare),truncale

V Modificari neurologice centrale

VI Alterarea controlului nervos al contrareglarii

7. Manifestari si forme clinice de neuropatie diabetica

Manifestarile clinice in cadrul neuropatiei diabetice sunt variate si depind de tipul de afectare a sistemului nervos, somatic sau vegerativ.

Neuropatia diabetica somatica are ca simptome caracteristice durerile la nivelul membrelor, parestezii, crampe, furnicaturi, astenie musculara, etc. Semnele afectarii nervoase somatice sunt reprezentate de abolirea R.O.T (rotulian, achilean, stiloradial, bicipital), hiperestezie cutanata, graf-kinestezie, hiposensibilitate la rece, atrofie musculara, pareza.

Neuropatia vegetativa prezinta numeroase forme de manifestare in functie de organul sau sistemul afectat. Forma vegetativa se poate caracteriza prin prezenta de anomalii pupilare, neuropatie cardiaca, neuropatie vasomotorie (hipotensiune ortostatica), neuropatie digestiva (diskineziile esofagiene, gastropareza, diareea, constipatia, incontinenta fecala ), neuropatie uro-genitala (disfunctii vezicale, disfunctii sexuale), hipoglicemii neanuntate sau/si disfunctii sudorale (transpiratie gustativa, anhidroza picioarelor).

Din punct de vedere clinic se pot distinge mai multe forme de neuropatie diabetica.

7.1 Polineuropatia distala simetrica

Aceasta forma de neuropatie este cel mai des intalnita in practica medicala. Tabloul clinic este dominat de tulburarile de sensibilitate(hiperestezie sau hiposensibilitate) chiar daca pacientul prezinta frecvent si semne de afectare vegetativa(hipotensiune, tahicardie, anhidroza cutanata distala, pupile miotice cu reactie intarziata la lumina, etc.).

Simptomele senzoriale debuteaza la nivelul degetelor de la picioare si sunt variabile. Pot sa apara sub forma de senzatii de furnicaturi, dureri spontane sau sub forma de arsura intensa, intepaturi, strivire, crampa. Initial, simptomele sunt localizate pana la nivelul gleznei ("in soseta"), avand o evolutie centripeta, progresand catre gambe, coapse si, mai rar, catre regiunea abdominala. Membrele superioare sunt mult mai rar afectate.

Sensibilitatea dureroasa este uneori excesiva si declansata de stimuli minimi, in mod normal nedurerosi (disestezie). De exemplu, atingerea picioarelor de catre pijama sau cearsaf este resimtita de pacient ca fiind dureroasa.

Simptomele se agraveaza in timpul noptii(datorita predominantei tonusului parasimpatic, modulator al perceptiei dureroase). Disestezia poate aparea uneori in mod paradoxal, in cazurile in care sensibilitatea dureroasa(la o intepare, de exemplu) este profund afectata (anestezia dureroasa).

Aspectul pielii picioarelor este variabil, de la pielea uscata (denervarea glandelor sudoripare) la aspectul pseudo-inflamator (degete hiperemice, uneori umede, cu pielea lucioasa).

In unele cazuri, in care sunt afectate si fibrele groase, mielinizate, sensibilitatea vibratorie este diminuata, iar simtul modificarii pozitiei degetelor este afectat. Pot aparea grade variate de atrofie si hipotonie musculara, iar in cazurile severe ataxie senzoriala.

7.2 Neuropatia diabetica acuta

Neuropatia diabetica acuta este o forma caracteristica diabetului zaharat dar mai rar intalnita in practica medicala. Aceasta forma se instaleaza acut, cu dureri intense in membrele inferioare, urmate rapid de pierdere progresiva in greutate(casexie neuropata).

Neuropatia diabetica acuta se asociaza cu insomnie, depresie psihica, iar la barbat cu impotenta. La examenul histologic din biopsia muschiului sural se evidentiaza procese de degenerare axonala.

7.3 Neuropatia diabetica hiposenzitiva

Forma hiposenzitiva a neuropatiei diabetice reprezinta cea mai frecventa forma de neuropatie subclinica. Aceasta este prezenta mai ales la pacientii la care apar ulcere trofice soldate cu amputatii de extensie variabila.

Pacientii diabetici cu aceasta forma de neuropatie sunt asimptomatici. Examenele paraclinice, insa, evidentiaza o scadere sau chiar disparitia sensibilitatilor dureroasa , termica si vibratorie. Testarea functiilor vegetative indica, de asemenea, o alterare variabila.

Pacientii cu acest tip de neuropatie prezinta cel mai mare risc pentru aparitia leziunilor cutanate, pe care nu le constata decat vizual.

In absenta durerii, aceste leziuni sunt deseori neglijate de pacient timp de mai multe zile sau chiar saptamani, cand, datorita suprainfectiei, se prezinta la medic. De cele mai multe ori prezentarea la medic se face intr-o etapa ce a depasit posibilitatea unui tratament medical conservator.

7.4 Neuropatia motorie proximala a membrelor inferioare

Aceasta este o forma mai rara a neuropatiei, caracterizata prin amiotrofia unor grupe musculare.

Debutul poate fi acut sau subacut, cu astenie musculara si topirea muschilor ileopsoas, cvadriceps, adductorul coapsei, uneori a muschilor gluteali sau gastrocnemieni, precum si a muschilor paravertebrali lombari.

7.5 Mononeuropatiile

Mononeuropatiile afecteaza frecvent nervii cranieni, au origine vasculara ischemica, cu atingere predominant motorie, asimetrica.

Debutul este acut cu localizare cel mai des proximala. Aceasta forma de neuropatie are o evolutie spontana favorabila.

7.6 Neuropatiile truncale

In cazul acestor neuropatii debutul se instaleaza acut sau progresiv, cu durere abdominala sau truncala. Sunt afectate mai ales radacinile nervoase T3 si T1 Neuropatiile truncale apar in general dupa varsta de 50 de ani, dupa o perioada mai lunga de evolutie a diabetului.

8. Complicatiile neuropatiei diabetice periferice

Dintre complicatiile cronice ale diabetului zaharat cele de la nivelul piciorului au cea mai mare pondere. Complicatiile asociate neuropatiei includ calusurile, hiperkeratoza, edemul neuropat, ulcerele neuropate, gangrena, piciorul Charcot.

8.1. Calusul

Calusul reprezinta o zona de hiperkeratoza marcata, densa, aparuta ca raspuns fiziologic la traumatismele mici si repetate. La pacientii cu polineuropatie diabetica distala diminuarea sensibilitatii, frecventa crescuta a micilor traumatisme, precum si deformarea picioarelor cu distributia anormala a punctelor de greutate la nivel plantar, contribuie la formarea calusului care favorizeaza aparitia ulcerelor.

8. Hiperkeratoza plantara

Hiperkeratoza este o leziune frecvent asociata cu prezenta calusului, se observa mai ales in zona calcaneeana, precum si la nivelul zonelor laterale ale plantei. Se insoteste frecvent de fisuri ce pot reprezenta poarta de intrare pentru infectiile microbiene.

Tegumentele uscate si pierderea parului datorita afectarii inervatiei simpatice. Tegumentele uscate se insotesc de prurit care favorizeaza aparitia leziunilor de grataj ce reprezinta poarta de intrare pentru germeni si factor favorizant pentru aparitia ulcerelor.

8.3. Hematoamele subunghiale

Hematoamele sunt datorate traumatismelor sau folosirii de incaltaminte inadecvata. Acestea apar ca o zona de culoare neagra sau rosie-violacee inchisa. Prezenta unei asemenea leziuni arata cat de severa este pierderea sensibilitatii si apare in contextul neuropatiei periferice.

8.4. Ulcerul neuropat

Ulcerul trofic apare frecvent la pacientii cu neuropatie diabetica. Studiile efectuate la Cabinetul de Picior Diabetic al Institutului N.C. Paulescu au aratat ca 69.6% din ulcerele de la nivelul picioarelor sunt de etiologie neuropata si 3.5% din manifestarile asociate neuropatiei periferice sunt ulcere.

Localizarea ulcerelor trofice poate fi plantara sau la nivelul gambei, in treimea inferioara a acesteia. Malperforans plantar este clasicul ulcer neuropat, profund, penetrant, nedureros, inconjurat de calus, localizat la nivel plantar, la nivelul zonelor de presiune crescuta.

Ulcerele neuropate pot avea si alte localizari, cum ar fi fata dorsala a articulatiilor interfalangiene, zonele laterale si mediale ale degetelor, zona calcaneeana.

Incidenta acestei leziuni este mica daca diagnosticul este corect si tratamentul aplicat este adecvat.

8.5. Piciorul Charcot

Osteoartropatia diabetica sau artropatia Charcot este o forma de manifestare a neuropatiei sistemului nervos vegetativ ce se asociaza cu tulburari senzitive caracteristice neuropatiei periferice somatice (fig 4 anexe).

Artropatia Charcot se caracterizeaza prin deformarea piciorului ca urmare a neuropatiei diabetice, care induce relaxare musculara si ligamentara. Aceste modificari au drept consecinta prabusirea boltei plantare, cu aparitia de modificari secundare la nivelul piciorului.

Neuropatia insotita de deformarea picioarelor creste riscul de aparitie al ulcerelor de 12 ori, in comparatie cu cresterea de 1,7 ori determinata doar de neuropatie. Artropatia Charcot este frecvent intalnita la pacientii cu neuropatie diabetica si alcoolica, fiind consecinta unei neuropatii somatice si autonome in prezenta unui flux sangvin adecvat.

Pe langa leziunile de osteoliza, in patogenia modificarilor scheletului piciorului intervin si leziunile de osteoporoza, scurtarea falangelor si hiperostoza la nivelul epifizei distale a oaselor metatarsiene (fig 2 anexe).

Toate aceste modificari duc la schimbarea aspectului piciorului care devine plat, mai scurt si mai gros, cu tendinta la eversiune si rotatie externa, degetele fiind in flexie si adductie, uneori cu aparitia halus valgus bilateral. Se realizeaza astfel aspectul de picior Charcot.

Dupa aparitia acestor modificari, indiferent de echilibrul metabolic, leziunea progreseaza producand deformarea articulatiei tibiotarsiene, modificarea configuratiei scheletului osos al piciorului si aparitia ulcerelor trofice.

8.6.Gangrena diabetica

Conform definitiei gangrenei diabetice data de profesorul Bacanu, aceasta ,,este o complicatie a diabetului zaharat caracterizata prin aparitia necrozei, localizate de cele mai multe ori la nivelul piciorului, consecutiva modificarilor irigatiei sanguine si troficitatii nervoase, predominand unul sau altul din aceste procese, carora li se suprapune uneori infectia" (fig 3 anexe)

Factori de risc pentru gangrena diabetica (adaptat dupa dr Lichiardopol)

- prezenta neuropatiei diabetice forma hiposensitiva

- prezenta deformarilor articulare si a piciorului plat in cadrul artropatiei Charcot

- prezenta unor suprasolicitari la nivelul zonelor de presiune plantara crescuta

- absenta pulsului la nivelul arterelor pedioase si tibiale posterioare, cu indice oscilometric scazut sau absent in treimea inferioara a gambei

- scaderea elasticitatii tesuturilor datorita procesului de glicozilare a colagenului si ingrosarea pielii cu limitarea sub 30 grade a flexiei dorsale a halucelui

- capul metatarsienelor proeminent si inadecvat acoperit de tesut moale

- tentinta la formare de calus

- prezenta actuala sau anterioara a unor leziuni cutanate(flictene, unghie incarnata, micoze subunghiale)

Forme clinice de gangrena

Din punct de vedere al caracteristicilor clinice se pot deosebi doua forme de gangrena diabetica, de tip neuropat si de tip ischemic. Gangrena de tip neuropat se caracterizeaza prin :

- leziuni intinse dar nedureroase, de tip umed sau uscat;

- tegumente cianotice cu temperatura normala sau crescuta;

- deformari ale piciorului si degetelor cu zone hipertrofice

- atrofia muschilor interososi.

- hipoestezie tactila, algica si vibratorie, ROT absente,

- turgescenta venoasa, edeme, puls arterial prezent

Gangrena de tip neuropat poate avea caracter umed sau uscat, fiecare forma avand caracteristici specifice

- Gangrena umeda extensiva se instaleaza brusc, in urma suprainfectarii unei leziuni declansate( taietura, intepatura, etc) la un pacient prezentand un grad variabil de afectare nervoasa si/sau vasculara.

Pacientul este febril, starea generala alterata iar local procesul inflamator se caracterizeaza prin tumefierea labei piciorului, cu aparitia de zone cu sfaceluri si treneuri de limfangita.

- Gangrena uscata este o forma care apare mai frecvent, pe fondul de ischemie cronica progresiva. Fara o leziune de continuitate evidenta, halucele, sau mai rar, unul din degetele de la picior, sau in zona calcaneana, tesuturile capata o culoare vinetiu-negricioasa, care se poate insoti de dureri intense(daca inervatia somatosenzitiva este prezenta) sau lipsita de dureri(cand sensibilitatea este mult diminuata datorita neuropatiei somatosenzitive)

O forma particulara de gangrena uscata este ulcerul trofic, care apare de regula la pacientii cu circulatie periferica buna, dar cu semne de neuropatie diabetica avansata.

9. Investigatii paraclinice

Diagnosticul de neuropatie poate fi stabilit pe baza simptomelor clinice pozitive si a semnelor neurologice la care se adauga rezultatele investigatiilor paraclinice.

- viteza de conducere nervoasa motorie, cu valori normale peste 48 m/s, este redusa la pacienti diabetici cu neuropatie manifesta clinic datorita demielinizarii segmentare, fiind imbunatatita cu corectarea hiperglicemiei.

- viteza de conducere nervoasa senzitiva este redusa si la diabeticii care nu au semne clinice de neuropatie fiind importanta si in diagnosticarea neuropatiei autonome a aparatului cardiovascular. Scaderea acestei viteza este ireversibila.

- latenta distala, cu valori normale de 2-4 ms este un indicator al functionalitatii placii neuromotorii. La cei cu neuropatie clinica valorile sunt crescute la 4-6 ms, fiind un semn de neuropatie diabetica in stadiu avansat.

- electromiograma evidentiaza modificari de tip miogen si neurogen, cu activitate motorie spontana, potentiale mici de fibrilatie, scurtarea duratei potentialelor musculare si polifazice, reducerea frecventei potentialelor in timpul contractiei musculare.

- termometria cutanata se realizeaza cu ajutorul unui termometru cutanat la nivelul tegumentelor bratului, antebratului si piciorului, bilateral si simetric. Bolnavul este investigat intr-o camera cu temperatura aproape constanta de 23 grade Celsius.

10. Tratamentul neuropatiei

Tratamentul neuropatiei diabetice este complex si are ca principal obiectiv mentinerea echilibrului metabolic. Tratamentul poate fi profilactic, simptomatic sau etiopatogenic.

Tratamentul profilactic consta in depistarea precoce a subiectilor cu risc de a dezvolta diabet zaharat prin identificarea modificarilor vitezei de conducere inca din faza subclinica. La acesti pacienti se recomanda asigurarea unui control metabolic bun.

Tratamentul dietetic intervine in mentinerea echilibrului glicemic si a unei greutati normale, cu obligatia ca pacientul sa consume 1,5-2 g /kgcorp proteine de origine animala pentru a preveni denutritia proteica cu rol in patogenia neuropatiei diabetice.

Tratamentul hipoglicemiant este eficient doar daca glicemia nu depaseste 8 mmol/l (145 mg/dl) si de cele mai multe ori se poate realiza doar prin tratament cu insulina. Folosirea medicatiei orale biguanide si sulfonil uree nu realizeaza un echilibru metabolic corespunzator. In plus, sulfamidele hipoglicemiante au potential toxic neurogen.

Tratamentul simptomatic este indicat in forma hiperalgica a neuropatiei diabetice. Se incepe tratamentul cu analgezice precum acid acetilsalicilic, indometacin iar in caz de insucces se utilizeaza carbamazepina ( Tagretol, Stazepin) de 3 ori/zi cate 200 mg sau antidepresive triciclice de tip imipramina, amitriptilina.

Mai pot fi utilizate cu succes stimularea electrica transcutanata (TENS), electro-acupunctura sau tratamente locale cu Capsaicina, unguent pe baza de extract de ardei iute.

In forma hipoalgica se utilizeaza ionizari ale membrelor inferioare cu xilina 1 % si vitamina B1, iar balneofizioterapia are rol benefic de cele mai multe ori.

Mai recent utilizate sunt Milgamma, un derivat de vitamina B1 si Thiogamma (acid α lipoic), acestea avand eficienta dovedita in tratamentul neuropatiei diabetice.

In neuropatia vegetativa tratamentul este adaptat in functie de tipul de manifestare clinica prezenta. Spre exemplu in hipotensiunea ortostatica se utilizeaza dihidroxiergotamina in doze mari, cortizonice si ciorapi elastici, in gastropareza diabetica poate fi utilizat metoclopramidul.