Medicamentele antidepresive, mecanismul de actiune al antidepresivelor - clasificarea medicamentelor antidepresive

Antidepresivele sunt medicamente eficace in tratamentul psihozelor afective, fiind capabile sa amelioreze dispozitia afectiva alterata in depresii.

Simptomele depresiei includ componente emotionale si biologice. Simptomele emotionale sunt: apatie, pesimism, durere morala, sentimente de vinovatie, iar cele biologice sunt reprezentate de: incetinirea gandirii, scaderea libidoului, anorexie, tulburari de somn.

Exista 2 tipuri de sindrom depresiv:

depresii unipolare care sunt la randul lor reactive si endogene (cu componenta familiala). Depresia reactiva este frecventa, aproximativ 75% din totalul depresiilor, nu are componenta ereditara, este asociata cu evenimente personale si se insoteste de agitatie si anxietate.

Depresia endogena (melancolia) are componenta ereditara importanta, nu este asociata cu evenimente declansatoare..

depresii bipolare, cand depresia alterneaza cu mania.

Mecanismul de actiune al antidepresivelor

Conform teoriei monoaminelor propusa in 1965, depresia este rezultatul deficitului monoaminergic functional la nivelul sistemului nervos central (scad monoaminele cerebrale noradrenalina si serotonina, precum si transmiterea sinaptica la nivelul creierului). Studii biochimice efectuate pe pacienti depresivi nu confirma in totalitate ipoteza monoamnergica.

Desi ipoteza monoaminergica in forma sa simpla nu poate explica in totalitate patogenia depresiilor, eficacitatea clinica a medicamentelor antidepresive este corelata cu potentialul de inhibare o recaptarii Na si/sau a serotoninei in neuronii centrali. Aceste medicamente actioneaza inhiband transportorul membranar specific care asigura trecerea noradrenalinei din fanta sinaptica in terminatiile adrenergice. Antidepresivele triciclice (ADT) inhiba atat recaptarea neuronala a noradrenalinei cat si a serotoninei, in timp ce antidepresivele atipice impiedica selectiv recaptarea serotoninei. Inhibarea recaptarii neuronale a noradrenalinei si serotoninei creste disponibilul monoaminelor cerebrale in creier, care este scazut in depresie.

Se considera ca ameliorarea simptomelor emotional afective apare ca urmare a amplificarii transmisiei serotononergice, in timp ce simptomele biologice sunt diminuate datorita facilitarii transmiterii sinaptice noradrenergice. Se pare ca la efectul antidepresiv ar contribui si procesul de down-regulation al receptorilo si al receptorilor 5-HT₂ cerebrali, produs de unele ADT.

Pe langa efectul lor asupra recaptarii monoaminelor cerebrale majoritatea ADT actioneaza si asupra receptorilor muscarinici, histaminergici si serotoninergici; blocarea receptorilor muscarinice este responsabila de efectele adverse M-colinolitice pe care le au majoritatea ADT.

Clasificarea medicamentelor antidepresive

1. Antidepresive triciclice (ADT)
2. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)
3. Inhibitorii de monoaminoxidaza (IMAO)
4. Antidepresive atipice si tetraciclice

1. ANTIDEPRESIVE TRICICLICE  (ADT)

ADT sunt structural asemanatoare cu fenotiazinele, structura lor chimica difera de cea a fenotiazinelor prin prezenta unui atom in plus in nucleul central.

Efecte farmacologice

1. Efectul antidepresiv

La omul normal administrarea ADT provoaca sedare, confuzie, anxietate, incoordonare motorie, hipotensiune arteriala si tulburari de vedere.

In cazul bolnavilor depresivi, ADT determina ameliorarea dispozitiei afective, efect vizibil la bolnavii depresivi dupa un tratament de 2-3 saptamani. Sunt inlaturate inhibitia, apatia si pesimismul dureros caracteristice depresiei. In unele cazuri tratamentul prelungit poate produce inversarea dispozitiei afective, cu trecerea spre manifestari maniacale.

Unele ADT au efect sedativ si anxiolitic care poate fi util in depresiile cu note anxioase. Efectul sedativ este mai pregnant la inceputul tratamentului si uneori apare ca si efect advers.

Unele ADT au proprietati psihotone si psihostimulante util in depresiile cu inhibitie psihomotorie.

2. Efectele vegetative

ADT au importante efecte de tip M-colinolitic si -adrenolitice.

Efectele vegetative sunt mai pronuntate la aminele tertiare, de intensitate redusa la aminele secundare si nu apar la antidepresivele atipice.

3. Toxicitatea cardiaca

ADT in doze mari deprima miocardul, scazand forta de contractie si prelungind conducerea atrioventriculara a impulsurilor. De asemenea pot produce aritmii ventriculare grave.

Pe ECG in mod caracteristic produc aplatizarea sau inversarea undei T, prelungirea intervalelor PR si QT.

Toxicitatea cardiaca se manifesta cu precadere la bolnavii cu tulburari cardiace preexistente, astfel incat folosirea antidepresivelor la bolnavii cardiaci impune foarte multa prudenta.

Farmacocinetica

ADT se absorb bine dupa administrarea orala insa biodisponibilitatea lor variaza datorita fenomenului primului pasaj hepatic.

Se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si se distribuie larg in tesuturi. Epurarea lor se face mai ales prin metabolizare hepatica, compusii rezultati in urma metabolizarii fiind activi. Metabolizarea hepatica prezinta variatii interindividuale mari, ceea ce explica diferentele mari in concentratiile plasmatice pentru aceeasi doza de medicament. Timpul de injumatatire este lung, ceea ce permite administrarea lor in doza unica in tratamentul cronic.

Tratamentul antidepresiv se face in mod obisnuit pe cale orala, in 2-3 prize, ultima doza fiind administrata la distanta de ora de culcare. Efectul antidepresiv se instaleaza lent, dupa 2-3 saptamani.

Indicatii clinice:

1. Depresii reactive
2. Depresii endogene
3. Depresii bipolare (faza depresiva a psihozei maniaco-depresive)
4. Obsesii / fobii
5. Dureri cronice rebele (nevralgii severe, nevrita diabetica, zona Zoster, adjuvante in cancer)
6. Enurezis nocturn
7. Ticuri
8. Tulburari anxioase paroxistice (atacul de panica, agorafobia, stari anxioase posttraumatice)
9. Tulburari psihice obsesional compulsive
10. Sindrom de deficit de atentie la copii (encefalopatie infantila sechelara)
11. Fobia scolara
12. Narcolepsie

Reactii adverse:

- M-colinolitice: xerostomie, tulburari de vedere, constipatie, retentie urinara

- Hipotensiune arteriala ortostatica

- Sedare, oboseala

- Agitatie, insomnie.

- Efecte cardiotoxice la doze mari, actiune deprimanta miocardica de tip chinidinic, tulburari de conducere, blocuri atrioventriculare, aritmii

- Tahicardie

- Tremor

- Inversarea dispozitiei afective cu trecerea spre manifestari maniacale

Referat: Zaharul hotul vietii sau criminalul alb Lucrare: Fibrele alimentare - sursele de fibre (celuloza) - clasificarea lipidelor, glucidelor, glucido-lipidelor si a fibrelor alimentare

- Modificarea pragului convulsivant

Contraindicatii:

Glaucom cu unghi inchis

Adenom de prostata

Varstnici (prudenta)

Boli cardiace

Hipotensiune arteriala

Nu se asociaza cu IMAO

Nu se asociaza cu ISRS!

Intoxicatia acuta:

Este o intoxicatie relativ frecventa, se produce mai ales in scop suicidar. Doza letala este in jur de 2 g. Intoxicatia acuta se manifesta initial prin fenomene de excitatie, tulburari motorii extrapiramidale, convulsii tonico-clonice, febra, tulburari cardiace, dezechilibru hidro-electrolitic, coma. Moartea se produce prin deprimarea respiratorie si colaps circulator.

Tratamentul este simptomatic si consta in administrarea de Diazepam i.v., Lidocaina, Propranolol sau alte antiaritmice, reechilibrare hidro-electrolitica. Pentru combaterea fenomenelor M-colinolitice se poate administra fizostigmina, insa aceasta la randul ei are toxicitate mare, raportul risc beneficiu fiind discutabil.

Interactiuni medicamentoase

ADT pot intra in competitie cu alte medicamente pentru locurile de legare pa albumine, ceea ce poate creste concentratia formei libere a ADT si toxicitatea acestora. Astfel pot interactiona cu fenilbutazona, fenitoina, aspirina si fenotiazinele. Concentratia formei libere poate fi modificata prin interactiuni la nivelul procesului de metabolizare hepatica; astfel unele medicamente cum sunt barbituricele, carbamazepina sau fumul de tigara reduc eficacitatea ADT, in timp ce fenotiazinele inhiba metabolizarea ADT si cresc toxicitatea acestora.

Nu se asociaza cu medicamente M-colinolitice sau deprimante miocardice din cauza potentarii efectelor.

Reprezentanti

a) Amine tertiare

IMIPRAMINA (Antideprin⁺)  drj.25 mg

Este o amina tertiara derivat aminodibenzilic. Inhiba recaptarea de noradreanalina si serotonina, are efect sedativ, M-colinolitic si efect α₁-adrenergic periferic.

CLOMIPRAMINA (Anafranil^®)  drj. 10 si 25 mg.

Amina tertiare cu 2 grupari metil atasate la atomul de azot. Inhiba in special recaptarea neuronala a serotoninei.

TRIMIPRAMINA (Surmontil^®) cpr.25 mg si 100 mg., f.25 mg/ml

Are efecte atropinice si -adrenolitice marcate. De asemenea produce sedare accentuata si efect anxiolitic.

AMITRIPTILINA (Amitriptilina ⁺)  cpr. 25 mg.

Prezinta efecte antidepresive, anxiolitice si vegetative accentuate.

DOXEPINA (Doxepin⁺)  drj.25 mg.

Compus triciclic asemanator amitriptilinei. Are si efecte antihistaminice fiind folosita sub forma de unguent in dermatozele pruriginoase.

b) Amine secundare

NORTRIPTILINA (Nortriptilina⁺)  drj.10 mg.

Este preferata la persoanele in varsta avand mai putine efecte secundare.

MAPROTILINA (Ludiomil^®)  cpr. filmate 10 mg, 25 mg si 100 mg

Este un compus tetraciclic asemanator desipraminei. Inhiba selectiv recaptarea noradrenalinei. Are efect sedativ marcat util in depresiile insotite de agitatie. DESIPRAMINA (Pertrofan^®)

Este un metabolit al imipraminei cu efecte anticolinergice reduse. Provoaca rar hipotensiune ortostatica. Se prefera la varstnici.

AMOXAPINA (Moxadil^®)

Pe langa efectul antidepresiv are si efect antipsihotic, fiind folosita in depresiile insotite de manifestari psihotice. Produce hipotensiune ortostatica si tulburari extrapiramidale.

2. INHIBITORII SELECTIVI AI RECAPTARII SEROTONINEI (ISRS)

Sunt cele mai prescrise antidepresive la ora actuala. Se mai utilizeaza si in tulburari anxioase, atac de panica, tulburari obsesiv-compulsive

Aceasta grupa de antidepresive nu provoaca reactii adverse de tip M-colinolitic si cardiovasculare. De asemenea toxicitatea lor acuta este mult mai mica decat a ADT riscul intoxicatiilor acute fiind mic.

Eficacitatea lor este comparabila cu a ADT si IMAO in tratamentul depresiilor de intensitate moderata fiind inferioare acestora in tratamentul depresiilor severe.

Farmacocinetica: Se absorb bine pe cale digestiva, au T1/2 lung. Efectul antidepresiv apare dupa 2-4 saptamani de tratament. Se elimina renal.

Reactii adverse:

Greata, insomnie, scaderea libidoului, disfunctii sexuale

Creste agresivitatea, creste violenta (la fluoxetina)

Nu se asociaza cu IMAO pentru ca provoaca "sindromul serotoninic" manifestat prin tremor, hipertermie, colaps, rigiditate musculara, cu evolutie grava, chiar letala.

Reprezentanti

FLUOXETINA (Prozac^®) caps. 20 mg

Antidepresiv lipsit de efect sedativ. La ora actuala este cel mai  Are si efecte euforizante fiind folosit si ca substanta de abuz. Poate produce eruptii cutanate care impun oprirea medicatiei.

FLUVOXAMINA (Fevarin®) cpr. 50 si 100 mg

SERTRALINE (Zoloft caps.50 mg

PAROXETINE (Seroxat®) caps.100 mg

Toti acesti compusi sunt antidepresive de ultima generatie fara efecte M-colinolitice, sedative si toxice cardiace. Se administreaza in doza unica zilnica, avand T _1/2 lung.

3. INHIBITORII DE MONOAMINOXIDAZA (IMAO)

Sunt o grupa de antidepresive inrudite cu amfetaminele care inhiba monoaminoxidazele. Au efect antidepresiv de intensitate medie, care apare la 2-3 saptamani dupa inceperea tratamentului. La ora actuala, sunt in mare parte inlocuite de celelalte clase de medicamente antidepresive in tratamentul depresiilor, datorita efectelor secundare.

MAO este o enzima care se gaseste in majoritatea tesuturilor organismului, localizata intracelular in mitocondrii. Exista doua izoenzime: MAO-A si MAO-B. MAO are doua functii principale:

- in terminatiile nervoase presinaptice, MAO regleaza concentratia intracelulara de noradrenalina si serotonina, nefiind implicata in inactivarea neurotransmitatorilor eliberati in fanta sinaptica.

- produce inactivarea monoaminelor endogene sau exogene, de exemplu tiramina.

MAO-A are ca substrat principal serotonina si este responsabila pentru efectul antidepresiv al acestei clase de medicamente. MAO-B dezamineaza feniletilamina, ambele enzime actionand asupra noradrenalinei si dopaminei.

Exista compusi de generatie noua care inhiba selectiv MAO-A. Refacerea activitatii enzimatice dureaza 2 saptamani, dupa sinteza de noi molecule de enzima.

IMAO nu au actiune specifica, actionand si asupra altor enzime, unele dintre acestea fiind implicate in metabolizarea altor medicamente, ceea ce explica numeroasele interactiuni medicamentoase ale acestei clase de medicamente.

La omul normal IMAO determina cresterea activitatii motorii, hiperexcitabilitate si euforie.

La pacientii depresivi, IMAO determina ameliorarea dispozitiei afective, dupa un interval de latenta de 2-3 saptamani.

Reactii adverse.

hipotensiune ortostatica

fenomene M-colinolitice. Sunt mai putin exprimate decat in cazul ADT.

crestere in greutate

stimulare SNC: tremor, neliniste, insomnie, convulsii la doze mari

leziuni hepatice

Interactiuni medicamentoase si alimentare

Interactiunile medicamentelor din aceasta clasa cu alte medicamente sau cu alimentele au limitat mult utilizarea lor terapeutica.

Reactia la cas este consecinta inhibitiei MAO si apare la consumul unor alimente care contin tiramina (amina biogena produsa in timpul procesului de fermentatie). Astfel de alimente sunt: branzeturile fermentate, vinul rosu, berea etc. In mod normal tiramina este metabolizata de catre MAO in peretele intestinal si in ficat, cantitati minime ajungand in circulatia generala. Datorita inhibitiei MAO dupa administrarea IMAO, tiramina nu mai este metabolizata, astfel incat cantitati mari ajung in circulatia generala determinand raspunsuri severe hipertensive, cefalee, in cazurile grave chiar hemoragie cerebrala. Pentru producerea acestor crize hipertensive grave sunt suficiente 10 mg de tiramina.

Administrarea unor simpatomimetice indirecte (amfetamina, efedrina) in timpul tratamentului cu IMAO produce de asemenea crize hipertensive severe.

Episoade hipertensive severe, hiperexcitabilitate si insomnie se produc si daca se asociaza IMAO cu ADT in tratamentul depresiilor.

Asocierea IMAO cu petidina determina hiperpirexie, agitatie si hipotensiune arteriala severa, coma; mecanismul de producere al acestei reactii nu este cunoscut.

In timpul tratamentului cu IMAO nu se consuma alcool. In general pe durata tratamentului cu IMAO nu se recomanda folosirea altor medicamente.

Reprezentanti

TRANILCIPROMINA

Compus chimic inrudit cu amfetamina; are efect antidepresiv si stimulant psihomotor de tip amfetaminic.

FENELZINA este asemanatoare are efecte de durata mai lunga.

MOCLOBEMIDA (Aurorix^®)  cpr. 100 si 150 mg.

Este un derivat de benzamida care inhiba selectiv MAO-A. Reactiile adverse sunt mai reduse decat in cazul celorlalte IMAO, interactiunile medicamentoase de asemenea putin importante.

4. ANTIDEPRESIVELE ATIPICE

Reprezinta un grup heterogen de compusi cu proprietati asemanatoare ADT, fata de care prezinta unele avantaje:

reactii adverse mai rare, sunt mai bine suportate ca ADT

toxicitate acuta mai redusa

debutul efectului este mai rapid, perioada de latenta mai mica

sunt eficace la pacientii care nu raspund la ADT sau IMAO

Nu au mecanism de actiune comun, unele inhiba recaptarea neuronala a monoaminelor.

Antidepresivele atipice pot fi impartite in doua categorii:

compusi cu structura non-ciclica, actioneaza similar ADT prin blocarea recaptarii noradrenalinei. Nu influenteaza recaptarea serotoninei. (Nomifensina, Venlafaxina)

Medicamente care nu influenteaza recaptarea neuronala a monoaminelor cerebrale, avand mecanism de actiune necunoscut. (Mianserina, Trazodona, Bupropionul)

Reprezentanti

VENLAFAXINA (Efectin^®))  cpr. 37,5 mg si 75 mg.

Nu are efect sedativ, hipotensiv, actiuni anticolinergice si deprimante miocardice. Debutul efectului antidepresiv este mai rapid fata de ADT.

TRAZODONA (Trittico^®) cpr. retard 75 si 150 mg.

Actioneaza prin mecanism necunoscut. Are efect sedativ marcat util in depresiile insotite de insomnie.

MIANSERINA (Lerivon^®)  cpr.10, 20, 30 si 60 mg.

Compus cu proprietati antidepresive marcate si efect mai rapid decat ADT. Nu este cardiotoxica, efectele secundare sunt mai reduse. Poate produce inversiune afectiva .

BUPROPIONUL (Wellbutrin^®)  cpr. retard 100 mg si 150 mg.

Actioneaza prin mecanism necunoscut. Pe langa starile depresive se foloseste si in tratamentul dependentei la nicotina ca suport al renuntarii la fumat. Modifica pragul convulsivant. Ca reactii adverse poate produce febra, tahicardie, hipotensiune ortostatica, convulsii.

LITIUL

Cation monovalent utilizat ca medicament antimaniacal si pentru realizarea stabilitatii comportamentale in cazul psihozei maniaco-depresive.

La omul normal dozele terapeutice nu modifica comportamentul.

La bolnavii cu psihoza maniaco-depresiva amelioreaza tulburarile afective si previne recaderile.

Mecanismul de actiune nu este cunoscut.

Indicatii terapeutice:

faza maniacala a psihozei maniaco-depresive, asociat cu neuroleptice si benzodiazepine

manie

adjuvant in depresii asociat cu antidepresivele

Dozajul trebuie individualizat existand variatii mari ale concentratiei plasmatice pentru aceeasi doza.

Reactii adverse:

- tremor, ataxie, disartrie, afazie

- tulburari psihotice la doze mari

- scade functia tiroidiana

- leziuni renale

- edeme

- bradicardie

- eruptii acneiforme

- administrat la mamele care alapteaza trece in lapte si provoaca la nou-nascut letargie, cianoza, hepatomegalie.

Se administreaza oral sub forma de saruri: carbonat de litiu.

Preparate:

CARBONAT DE LITIU⁺ cpr. 250 mg si 450 mg.