Leucemiile Acute

LA sunt proliferari monoclonale (boli maligne), care se produc prin actiunea unor factori leucenogeni , asupra celulelor STEM MULTI POTENTE din MOH , sau oricum asupra unor celule sus situate , actiune ce duce la oprirea diviziunii + maturatiei acestei celule , > blasti leucemici ce infiltreaza MOH , producand Ins. Medulara, prin distrugerea Hematopoiezei N.

Astfel apar cele 3 Sindroame caracteristice bolii: S. Hemoragic, S. Anemic, S. Infectios.

Ulterior blastii leucemici pot ajunge si in alte tesuturi sau organe.

Incidenta

In SUA , sin totalul care mor din cancer, 1%, mor din cauza LAM. Se REC 14 000 cazuri noi/an in SUA, incidenta fiind de 1 caz/an la 100 000 de locuitori.

Incidenta mare este in SUA, Canada, Belgia, Franta, Tari Nordice

In ROM este o incidenta medie

LAM este mai frecventa la adulti + batrani

LAL are 2 varfuri: copii < de 3 ani si adulti mai > 60 ani.

La copii apar cca 70-75 % din LA

Incidenta pe sexe este egala

Boala este grava, netratata poate duce la deces in cateva saptamani, sau luni

Prin tratament se poate obtine RP, RC, V. Tratament este dat de chimioterapie, chimioterapie + transplant medular

Etiopatogenie

Este necunoscuta. Sunt implicati mai multi factori precum:

FACTORII GENETICI

Boala LAL este mai frecventa la gemenii monozigoti care prezinta antigene HLA CW3, iar LAM la cei cu antigen HLA CW4.

Este mai frecventa la cei care au S. Ataxie-Telangectazie S. London-Down. Cei care au S. Seckel, S. Dubowitz, au o incidenta mai mare pentru LAM.

Apare unele familii unde mai multi membri din acea familie au dezvoltat acelasi tip de LA.

FACTORII VIRALI

Etiologia virala nu a putut fi demonstrata decat la leucemiile murine + aviare. Singura leucemie acuta in care are ca agent etiologic viral este Leucemia Limfocitara Cr de tip T (LLC), care este data de virusul (retrovirus) HTLV1.

Acest virus este descris in zonele endemice din Japonia, Sudul Africii, America Centrala.

FACTORII TOXICI-AMBIENTALI

Benzenul, toluenul, xilen, H. Aromatice + solventii organici , s-au demosntrat k fiind factori leucenogeni. Persoanele expuse la Thorotrast (substanta de constrast din imagistica), pot face LA.

In DRM , armata din Oc. Pacific expusa la Quinacrine, un procent din aceasta a dezvoltat LA. Un alt factori leucenogen este kerosenul. Vopselurile de par cresc incidenta la persoanele predispuse.

MEDICAMENTE

Sunt implicate 2 medicamente cloramfenicolul + fenacetina, acestea fiind responsabile de declansarea unei LA. Pentru a dezvolta LA trebuie expuneri de cel putin 5 ani la o asemenea substanta.

RADIATIILE IONIZANTE

Efectele leucenogene au fost descrise pe 3 grupe de pacienti:

pacientii barbati iradiati cu doze moderate, pentru Spondilita Anchilopoietica

supravietuitorii bombardamentelor de la H-N

femeile iradiate pentru Cancer de Col Uterin

Timpul de latenta a fost pentru cele 3 categorii de : 3 ani, 11/17 ani, 7 ani.

Studiile facute in Japonia efectuate de Tamanago + Watanabe au demonstrat k in urma bombardamentelor de la H-N sau REC 90 de cazuri de LAM si 5 cazuri de LAL.

Acest pas sugereaza implicarea RX g in LAM si mai putin in LAL , din vecinatatea centralelor nucleare.

Patogenie

Exista 2 explicatii contradictorii in aparitia LA.

sustine k actiunea factorilor leucenogeni asupra CSM -CD34+, CD38 -, HLA-DR-. Prin aceasta actiune , CS nu se mai diferentiaza si nu se mai matureaza > clona de celule blastice.

sustine interventia stimulului leucenogen la nivelul unei CS sus situate, si se face o diferentiere pe o anumita linie mieloida leucemica.

Fiziopatologie

In momentul declansarii bolii , exista in organism 10¹² celule blastice. Aceste celule blastice monoclonale invadeaza MOH declansand Hematopoieza N, > Ins. Medulara, exprimata clinic prin cele 3 sindroame: H, A, I.

Cu timpul celulele blastice se descarca in sangele periferic putandu-se duce si spre alte tesuturi + organe. Ex: LAM 5 -apare spleno+ hepatomegalie.

Tot in LAM , insuficienta medulara se observa la examenul HP prin infiltratul cu blasti leucemici.

Orice medic practician incearca un tratament de inductie al LA, dand o remisiune completa(disparitia simptomelor, normalizarea sangelui periferic, normalizarea nr de blasti din MOH la mai putin de 5%). REMISIUNEA COMPLETA VINDECARE ! ! !!!!!

In 75-85% din cazurile de LA , infiltratul medular apare la momentul diagnosticului peste 50%, iar in 2% din cazuri , el este sub 5 %.

Obtinerea RC presupune scaderea procentului sub 5%, dar numarul de celule blastice leucemice scade de la 10¹² la 10⁹ sau chiar 10⁶ (1 g celule blastice in org).

In RC , rar pot exista un grup de celule care poate o recidiva la oricare moment la bolii, producand niste Xantoame -SNC, meningele CRBL, rinichi, testicul, ovar.

Profilaxia LAM, LAL se face cu Methotrexat sau Cytosar. RC la LAL este de ani, iar la LAM este de luni-2 ani. Exista si RC care se face pe toata viata si este echivalenta cu vindecarea.

S-a constatat k in LA  exista participarea unor oncogene cum ar fi: R-RAS, K-RAS, RAR-alfa(LAM 3), fms, TAX I, proteina P53.

In mod normal , procentul blastilor din MOH este sub 5%.

Spunem LA dak avem minim 20% blasti leucemici in MOH.

6-19% -sindrom mielodisplazic.

Clasificare

Clasificarea Franco-Americano-Britanica (FAB) a LAL

q      LAL 1

Este LAL a copilului mic cu procent de 95% RC

Populatia limfoblastica este omogena cu blasti de mici dimensiuni , atingand rar 2x*diametrul limfocitului mic

Cromatina nucleara fina, heterogena

Citoplasma putina slab bazofila

Nucleu regulat cu nucleol de talie mica

N/C crescut

Bazofilie variata

q      LAL 2

Referat: Clasificarea alimentelor permise pentru mentinerea echilibrului ponderal Document online: Trebuie inlocuit zaharul copiilor cu indulcitori?

Este LAL a adultului tanar cu procent de RC de 80%

Populatie heterogena de limfoblasti de forma + dim diferite, limfoblastii fiind  de dimensiuni mari de depasesc de 2x diametrul unui limfocit mic

Cromatina nucleara este fina, omogena

Citoplasma este mai bogata

Nucleul este de forma neregulata (ancosa), -forma unui rinichi, nucleoli vizibili

Bazofilie mare , importanta

q      LAL 3----(BURKITT)-varianta cea mai severa

v    Limfoblastii sunt de dimensiuni mari - 15-25 m diam

v    Cromatina nucleara este densa

v    Citoplasma este abundenta  cu numeroase vacuole

v    Nucleul este mare, rotund sau ovalar, cu nucleoli bine individualizati

v    Bazofilie intensa

Limfoblastii sunt asemenea cu cei din limfomul malign african Burkitt, -translocatia 8-14. Este o boala foarte grava, supravietuirea la un 1 este rara. 

Clasificarea Franco-Americano-Britanica (FAB) a LAM

o      LAM0

Este fara diferentiere

Nu exista granulatii, si corpi Auer

Diagnostic strict prin imunofenotipare

o      LAM1

Este cu diferentiere minima sub 10%

Sub 10% blasti dieferentiati cu fine granulatii azurofile

Cromatina fina

o      LAM2

q      Putin diferentiat

q      Exista 10-20% celule blastice diferentiate , cu granulatii

q      Se evidentiaza corpi Auer

o      LAM3

v    LAM promielocitara(PM)

v    Exista promielocite de dimensiuni mai mari + mieloblasti in % mari

v    Prezenta unor granulatii dispuse in gramezi (gramezi de sticksuri aruncate)

v    Prezenta de granulocite + corpi Auer

v    Prezinta si CID

o      LAM4

LA mileomonocitara (MM)

Prezinta mieloblasti + celule monocitoide

Prezinta corpi Auer

o      LAM5

LA monocitara pura (M)

Proliferare de celule monocitoide

>80%-LAM 5a-mieloblasti

<20%-LAM 5b-promonocite

prezinta corpi Auer + granulatii

o      LAM6

ERITROLEUCEMIA

Prezinta populatii de megaloblasti + eritroblasti

o      LAM7

LA cu MegaCarioblasti

Prezinta populatie blastica heterogena , unii de talie mica , altii de talie mare

Prezenta plaketelor pe Suprafata blastilor , a nucleilor liberi , sau a fragmentelor de megacariocite in sangele circulant sugereaza diagnosticul de LAM 7

Pronostic bun- LAM 1, 2, 3

Pronostic sever- LAM 4, 5, 6, 7

Tablou Clinic

Se prezinta cele 3 sindroame: A, H, I. De obicei ele apar impreuna, dar nu e obligatoriu. Pentru diagnostic este necesar 2 dintre ele.

SINDROMUL ANEMIC

Paloare

Astenie

Tahicardie

Dispnee de efort

Palpitatii

Pacientul este palid mai ales in LAM. La batrani sindromul anemic este grav sau sever, cu crize de AP , cu sufluri care isi schimba sediul. In LAL sindromul nu este atat de exprimat, iar anemia este mai putin severa la debut.

SINDROMUL HEMORAGIC

Este caracterizat prin  petesii, echimoze, rar apar HDS + hematurie. Pot apare hemoragii mucoase: epistaxis, gingivoragii, metroragii. Pacientul prezinta ozena.

Dak apare hemoragie meningeala , aceasta este grava. Dak avem <20 000 T/mm3-iminenta, necesita administrare de masa trombocitara, dak < 5 000/mm3-sigura.

Simptome patognomonice:

Stare de agitatie

Anxietate

Cefalee occipitala

Hemoragii retiniene

Echimoze abdominale + toracice, macro + micropetesii, echimozele sunt in forma de harta geografica.

SINDROMUL INFECTIOS

Nu apare obligatoriu la debut, este mai frecvent in LAM. Pacientul prezinta dureri osoase(coaste , stern, oase late), datorate infiltrarii periostului cu blasti leucemici. Durerile osoase apar numai in LAL.

Se produc infectii grave de obicei cu germeni G-, streptococi, stafilococi-rezistenti la Meticilina, enterococi , rezistenti la cefalosporine de gen III, IV.

Sunt implicati si virusi precum v. Citomegalic, v. Rujeolic, v. Varicelic. Sunt afectate in special:

q      Aparatul digestiv- greturi, varsaturi

q      Aparatul respirator

q      Aparatul uro-genital

q      Tegumentele- infiltrat cutanat(leucemia cutis), aparitia Sindromului Sweet, sindrom paraneoplazic care precede LAM cu 6-18 luni.  

Examenele paraclinice + laborator

SINDROMUL ANEMIC

q      Anemie severa , normocitara, normocroma

q      Prezinta granulocitopenie

q      Frecvent apare trombocitopenie

q      Pe sangele periferic- hiatus leucemis- lipsa formelor de trecere dintre celulele blastice si celulele adulte. Sunt celule anormale cu N/C crescut.

q      Blastii sunt celule mari , cromatina dispusa reticular, nucleolii sunt vizibili, citoplasma redusa cantitativ.

q      Blastii cu nucleu neregulat , cromatina fina , nucleoli numerosi , granulatii azurofile , sau prezenta de corpi Auer in citoplasma > LAM.

q      Blastii care prezinta cromatina dispusa heterogen , in blocuri mari , cu 1-2 nucleoli, cu absenta granulatiilor , > LAL.

EXAMENUL MOH-MEDULOGRAMA

v    Se face prin punctie medulara aspirativa sau punctie-biopsie osoasa(cu ajutorul unor ace speciale)- fragmentul extras de L 1cm min, care sa contina MO rosie.

v    Se examineaza min 100 de celule non eritropoietice, exprimandu-se procentul de blasti in MOH.

v    Procentul este intre 20-90%

v    MO este hipercelulara , cu aspect monomorf datorita infiltratiei cu blasti leucemici. Seriile celulare normale sunt mult reduse , din cauza Ins. Medulare.

REACTII CHITOCHIMICE + CITOENZIMATICE

Acestea servesc la diagnosticul diferential intre LAM si LAL , si la diferentierea de tipuri de LAM /LAL.

Reactia PAS-(Periodic Acid Shiff):

+ in LAL 1, 2

+ in LAM 6-datorita existenatei glicoforinei in membrana celulara.

- in LAM 3, LAL 3

Reactia fosfatazelor acide-este + in 80% din limfoblastii leucemici , in special de tip T.

Reactia esterazelor cu Naftol AS sau ASD-acetat (NASDA) este pozitiva in LAM 1+4+5.

Reactia peroxidazei

+ in LAM 1+2+3

- in LAM 4+5+6+7

- in LAL

IMUNOFENOTIPAREA

Se utilizeaza pentru identificarea antigenelor specifice fiecarui tip de leucemie acuta.

q      LAL-T-markeri-CD2+, CD3+, CD5+, CD7+

q      LAL nonB, nonT- CD9+, CD10+(antigen CALLA), CD19+, CD20+, DR

q      LAL tip B-CD19+, CD20+, CD22+

q      LAM-CD11a+, CD13+, CD33+

EXAMENUL CITOGENETIC

v    Inversia CR3 in LAM1

v    Translocatia 8-21 in LAM2

v    Translocatia 15-17 in LAM 3

v    Inversia 16 in LAM4 + alte anomalii ale CR 16

v    Aberatia CR 11g23-LAM5

v    LAM6---5-7-8

v    LAM7-inversie 3 sau translocatie 3 cu 3 sau 9 cu 12

ALTE EXAMENE

o      LDH seric crescut in formele intens tumorale

o      Electroforeza este N

o      Acid uric seric crescut

o      Lizozin seric + umoral crescut

o      VSH crescut

o      Apare K+P crescute, Ca scazut

o      Rx cord-pulmon :P-A

tumore mediastinala tip Burkitt

sindromul de cava superioara cu cianoza, staza jugulara, dispnee, ortopnee, somnolenta coma

sindromul Claude- Bernard- Horner(compresiunea simpaticului cervical), cu enoftalmie, ptoza palpebrala, mioza

o      Rx osos-(LAL)-benzi clare metafizare

o      LCR-blasti in cazul meningitei leucemice

o      CT/RMN CRBL-determinari cerebrale de boala

Diagnostic +

Pacient tanar sub 3 ani , sau batran peste 60 ani, care prezinta cele 3 sindroame (la debut nu este obligatoriu toate, suficient doar unul), dureri osoase, si care la examenul sangelui periferic prezinta hiatus leucemis si MOH este infiltrata peste 20% cu blasti leucemici.

Diagnostic diferential

LAM

LAL

Sindroame mielodisplazice , in care clinic este asemanator , dar infiltratul cu blasti este sub 20%, in MOH

Aplazia medulara, in care pacientul are pancitopenie, anemia este aregenerativa, blastii lipsesc atat in sangele periferic cat si MO

Reactiile leucemoide, leucocitoza, formula leucocitara deviata la stanga, aspectul MO este normal, iar in sangele periferic nu exista blasti

LAL

LAM, clinica este asemanatoare, numai k imunofenotiparea, stabileste diagnosticul

RAA, unde avem dureri osoase, articulare, febra, MOH este N

Mononucleoza infectioasa + Sindr. Mononucleozice, unde avem sindrom febril, sindromul anemic poate fi absent, nu exista sindrom hemoragic, MOH este N, Reactia Paul Bunnel este +

Limfoamele limfoblastice cu descarcare leucemica tip B, T

Metastazele medulare a unor cancere, in care avem pancitopenie, iar la MOH -cuiburi de celule metastatice foarte asemanatoare cu cel hematopoietice.