Interactiuni medicamentoase in cadrul procesului de biotransformare

Interactiuni medicamentoase in cadrul procesului de biotransformare

Procesul metabolic la nivel microzomial hepatic poate fi influentat de administrarea concomitenta a mai multor substante, in urma unor fenomene de interactiune, cunoscute sub numele de inductie enzimatica, respectiv inhibitie enzimatica.

a). Inductia enzimatica

Inductia enzimatica este un proces metabolic care consta in stimularea sintezei unor enzime cu rol in metabolizarea medicamentelor sub actiunea unei substante exogene numita inductor enzimatic. Inductia enzimatica este insotita de cresterea sintezei proteice microzomiale hepatice si la nivelul citocromului P₄₅₀ cu hipertrofia consecutiva a reticulului endoplasmic. Inductia enzimatica este un proces adaptativ la cantitatea de substrat care poate fi blocat de substante care inhiba sinteza proteica.

Inductia enzimatica este un proces metabolic care are o deosebita importanta clinica deoarece poate afecta metabolizarea substantei respective si adesea a altor substante administrate concomitent, chiar fara a prezenta inrudire structurala. Ca urmare, creste viteza de metabolizare a medicamentelor, scade concentratia plasmatica a acestora, acest fenomen putand duce la ineficacitate terapeutica sau ducand la necesitatea maririi dozei de medicament pentru a obtine acelasi efect terapeutic.

Fenomenul de inductie enzimatica este caracteristic pentru iizoenzimele citocromului P₄₅₀, dar s-a observat si in cazul unor transferaze (glutation-transferaza, UDP-glucuronil-transferaza) si reductaze si  prezinta mai multe caracteristici:

este dependent de specie - unele substante medicamentoase produc inductie enzimatica la animalele de laborator, dar nu si la om (de exemplu, tolbutamida); pot exista chiar diferente interrasiale privind fenomenul de inductie enzimatica, unele dintre ele fiind transmise genetic;

este dependent de doza administrata a substantei inductoare - fenomenul inductiei enzimatice este proportional cu cantitatea de substanta inductoare (doza) si cu durata administrarii acesteia. In general, actiunea inductoare incepe dupa administrarea primelor doze si atinge intensitatea maxima dupa cateva zile de administrare continua;

este variabil ca durata - fenomenul inductiv se mentine o perioada de timp variabila dupa incetarea administrarii substantei inductoare (zile, saptamani).

Substantele medicamentoase cu actiune inductoare enzimatica sunt numeroase si apartin la numeroase grupe farmacodinamice: hipnotice-sedative (barbiturice, glutetimida), anxiolitice (meprobamat), anticonvulsivante (fenitoina, carbamazepina), hormoni steroizi, antibiotice (rifampicina), antimicotice (griseofulvina) etc.

Administrarea unor substante medicamentoase inductoare enzimatice concomitent cu alte medicamente necesita adesea ajustarea dozei acestora din urma (in sensul maririi dozei) sau, uneori, monitorizarea concentratiei plasmatice. De aceea, se considera ca administrarea concomitenta a unei medicatii oarecare cu un inductor enzimatic este dezavantajoasa terapeutic, dar exista situatii in care asocierea nu poate fi evitata.

In cazul in care substanta inductoare enzimatica grabeste, pe langa metabolizarea altor medicamente, si propria metabolizare putem vorbi de autoinductie enzimatica, astfel incat mentinerea efectului terapeutic necesita marirea dozei (fenomen denumit toleranta prin mecanism farmacocinetic).

Exista insa si situatii in care fenomenul de inductie enzimatica are si aplicatii clinice, cum este de pilda icterul neonatal. Administrarea unui inductor enzimatic in aceasta situatie (de exemplu, fenobarbitalul) are consecinte pozitive prin cresterea activitatii UDP-glucuronil transferazei, enzima implicata in conjugarea bilirubinei. Alteori insa, efectul inductor enzimatic este deosebit de daunator, ca de pilda in porfiria hepatica, situatie in care inducerea enzimei ALA-sintetaza, implicata in sinteza hemului constituie o contraindicatie absoluta a medicatiei inductoare enzimatica.

Unele substante exogene care nu sunt medicamente (fumul de tigara, unele noxe precum hidrocarburile policiclice etc.) pot produce fenomenul de inductie enzimatica. De aceea, in cazul fumatorilor, exista medicamente la care trebuie ajustata posologia (de exemplu, teofilina).

b). Inhibitia enzimatica 

Inhibitia enzimatica este un proces care interfera cu activitatea enzimatica normala prin inhibarea unor reactii enzimatice prin impiedicarea legarii substratului, de o maniera comptitiva sau, mai rar, necompetitiva.

In general, inhibitia enzimatica are numeroase aplicatii terapeutice (medicamente antidepresive prin inhibarea MAO, antihipertensive prin inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei, asocierea antibioticelor b-lactamice cu inhibitori de b-lactamaza etc.), dar in acest paragraf va fi prezentata numai inhibarea unor enzime implicate in metabolizarea medicamentelor, fenomen care conduce la supradozarea relativa si posibilitatea aparitiei unor reactii adverse de tip toxic.

Fenomenul de inhibitie enzimatica poate fi considerat un fenomen de sens opus inductiei in procesul de metabolizare a medicamentelor. Cel mai adesea sunt afectate de fenomenul de inductie enzimatica hemoproteinele de tipul monooxigenazelor asociate citocromului P₄₅₀, implicate in metabolismul xenobioticelor, dar si in alte reactii metabolice importante.

In cazul citocromului P₄₅₀ cel mai adesea inhibitia enzimatica este de tip competitiv, la nivelul situsurilor de legare, situsuri care sunt aproape saturate la doze terapeutice. Administrarea concomitenta a doua medicamente care folosesc aceeasi cale enzimatica sau care se pot fixa pe aceleasi situsuri de legare determina aparitia unor concentratii plasmatice apropiate de doza toxica, prin inhibarea metabolizarii.

Exista multe medicamente care se comporta ca inhibitori enzimatici. Cimetidina, blocant H₂-histaminergic, inhiba metabolizarea anticoagulantelor orale, a benzodiazepinelor, a fenitoinei, administrarea concomitenta impunand ajustarea dozelor acestor medicamente.

Eritromicina, antibiotic macrolidic, inhiba metabolizarea hepatica a teofilinei, carbamazepinei, ergotaminei, astfel de asocieri facandu-se cu deosebita precautie (diminuarea dozelor) sau fiind evitate.