Infectii congenitale teratogenice

INFECTII CONGENITALE TERATOGENICE

Agentul: CITOMEGALOVIRUS (1:500)

Manifestari esentiale

retard al dezvoltarii intrauterine;

microcefalie, retard mintal;

hidrocefalie, convulsii;

calcifieri intracraniene;

corioretinita, atrofie optica;

icter cu BD

hepatosplenomegalie;

trombocitopenie.

Riscul la fat

- 0,5-2% din nou-nascutii vii au infectie congenitala;

- 10% din copiii infectati au simptome la nastere.

Comentarii:

- 25% din copiii cu microcefalie au infectie congenitala cu citomegalovirus.

Cultura celulara pe fibroblasti umani permite de a pune in evidenta un antigen precoce, aproximativ in 48 ore.

Tehnica reactiei lantului polimerazei permite sa se obtina un raspuns in interval echivalent.

In mod ideal, cele 2 tehnici sunt realizate simultan pentru optimizarea rezultatelor diagnostice

Citomegalovirusul (CMV) apartine familiei Herpesviridae.

Genomul sau este constituit dintr-un ADN de 230.000 de perechi de baze; analiza moleculara a diferitelor suse de CMV a permis demonstrarea unei omologii nucleotidice de 80% intre aceste suse, comparate cu susa de referinta.

CMV are ca tinte principale celulele cu distribuire ubiquitara (celule epiteliale si endoteliale), leucocitele circulante si unele celule parenchimatoase specializate (neuroni, celule hepatice sau ale tractului digestiv).

Dupa contaminare, diseminarea se efectueaza pe cale hematogena.

Infectia cu CMV este caracterizata printr-un ciclu lung de replicare virala si o multiplicitate a "locurilor" de latenta.

Infectiile secundare prin reactivarea genomului endogen sunt posibile "incepand" cu aceste locuri de latenta.

Reinfectia printr-o noua susa este de asemenea posibila.

Infectia cu CMV este mult mai raspandita decat se credea in anii '90. Astfel, in Franta de exemplu, 40-50 % din adultii tineri sunt seropozitivi pentru CMV si deci aproximativ 50% din femeile insarcinate sunt seronegative, dar risca sa faca infectia.

Primoinfectia cu CMV survine la 0,5-2% din femeile seronegative, asimptomatica in 90% din cazuri. Atunci cand este simptomatica, infectia cu CMV se manifesta printr-un sindrom gripal febril si o limfocitoza.

Infectia materno-fetala

Transmisia infectiei cu CMV se face prin pasaj transplacentar al celulelor infectate in cursul unei viremii materne.

In caz de primoinfectie materna, infectia este transmisa la fat in 40-50% din cazuri.

Posibilitatea transmisiei infectiei la fat de catre femei deja imunizate este dovedita.

Prezenta de anticorpi materni circulanti diminua nivelul de transmisie a infectiei, care nu survine decat la 0,5 - 3% din cazuri.

Varsta gestationala in momentul primoinfectiei nu joaca nici un rol fata de nivelul de transmisie a infectiei, dar este importanta fata de severitatea infectiei fetale si neonatale.

Datele de epidemiologie arata ca infectia cu CMV este cea mai frecventa dintre infectiile virale congenitale (!).

Diagnosticul infectiei materno-fetale cu CMV poate fi suspectat in fata unor semne prezente la mama sau la fat (ecografic!). Depistarea sistematica in cursul sarcinii ar fi foarte utila, dar ea este departe de a fi generalizata, chiar in tarile avansate.

Diagnosticul de primoinfectie materna se bazeaza, de rutina, pe aparitia de IgM, de IgG si o crestere a nivelului IgG la 2 prelevari la interval de 15 zile.

Masurarea "aviditatii" IgG, diferentiind astfel infectiile vechi de infectiile recente a ameliorat considerabil performantele sero-diagnosticului.

Diagnosticul interesarii fetale cu CMV se bazeaza pe punerea in evidenta a virusului in lichidul amniotic.

Amniocenteza va fi efectuata incepand cu saptamana a 18-a de amenoree si la 1 luna dupa data prezumtiva a infectiei, cu scopul de a evita rezultatele fals negative si dupa ce s-a controlat absenta viremie materne

Cultura celulara pe fibroblasti umani permite de a pune in evidenta un antigen precoce, aproximativ in 48 ore.

Tehnica reactiei lantului polimerazei permite sa se obtina un raspuns in interval echivalent.

In mod ideal, cele 2 tehnici sunt realizate simultan pentru optimizarea rezultatelor diagnostice.

Ecografia fetala cauta semnele de interesare ale SNC si permite depistarea:

unei microcefalii;

a calcifierilor periventriculare;

a dilatatiei ventriculare;

a hipoplaziei crebeloase.

Se pot, de asemenea, sa se puna in evidenta calcifieri hepatice sau intestinale, zone hiperecogene intra-abdominale, colectii lichidiene diverse (pleurale, pericardice), mai rar un retard al cresterii intrauterine.

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

Ecografia joaca, deci, un rol primordial in recunoasterea celor mai multe leziuni induse de CMV, dar uneori ridica problema indicarii unui RMN la fat care poate da detalii diagnostice, inclusiv ischemia parenchimatoasa

La nastere, diagnosticul de infectie congenitala cu CMV este pus pe baza excretiei urinare a virusului de catre nou-nascut in primele 10-15 zile de viata.

90% dintre nou-nascuti sunt asimptomatici, dar risca sa dezvolte ulterior sechele in 10% din cazuri. In mod deosebit, surditatea este gasita in 7% din cazuri, de la o surditate usoara unilaterala la o surditate bilaterala profunda. Retardul mental si microcefalia survin in 2-7% din cazuri.

Invers, infectiile simptomatice survin la 10% din nou-nascuti infectati, 5% avand o forma generalizata, clasica "boala cu incluzii citomegalice" si 5% o forma mai usoara sau atipica.

Semnele clinice cele mai frecvente sunt:

hepato-splenomegalia;

purpura petesiata cu trombocitopenie frecventa;

icter;

microcefalie (prezenta in formele grave, dar nu si in formele mai putin severe);

retardul cresterii intrauterine.

Anomaliile neuro-radiologice trebuie cautate in toate cazurile.

Principala complicatie oculara este corioretinita, care trebuie depistata, cu perseverenta !

In sfarsit, surditatea este handicapul cel mai frecvent, care poate afecta pana la 60% din copii.

Mortalitatea poate atinge 30% in formele severe.

Viitorul pe termen lung a formelor simptomatice este foarte rezervat, in studiile mai vechi, 90% din supravietuitori prezentand un retard psiho-motor cu microcefalie si surditate.

Tratament

Ganciclovirul, nucleosid sintetic analog cu 2'-desoxiguanina, activ asupra virusurilor din grupul herpes, este un antiviral virustatic foarte putin absorbit (mai putin de 10%), ceea ce explica utilizarea sa pe cale venoasa !

El este activ dupa metabolizarea sa de fosfodiesteraza UL 97 "exprimata" in toate celulele infectate, indiferent care ar fi faza de activitate a virusului, si care converteste Ganciclovirul intr-un derivat monofosfat transformat secundar de catre kinasele celulare in ganciclovir trifosfat, forma activa a produsului.

Efectele indezirabile cele mai frecvent comunicate sunt:

- hematologice (leuco-neutropenie, trombocitopenie, anemie)

si

- digestive (greturi, varsaturi, diaree, dureri abdominale).

Efecte teratogene au fost puse in evidenta la iepure si soarece, in doze apropiate de cele utilizate in terapeutica umana.

Au fost comunicate efecte si asupra gonadelor nou-nascutilor de sex masculin.

Aceste efecte limiteaza utilizarea acestui medicament la femeia insarcinata

Merita de subliniat experienta lui Jackz-Aigrain E. si Serreau R. care, in colaborare cu grupul CMV al Institutului de Puericultura din Paris, au urmarit 37 nou-nascuti prezentand o infectie congenitala simptomatica, tratati intre 1989 si 1999. Tratamentul cu ganciclovir a fost initiat in medie la 7 zile de viata, posologia variind de la 10 la 15 mg/kg/zi in doua perfuzii intravenoase de o ora, pe o durata variabila (10 zile-6 saptamani).

Tratamentul a fost bine tolerat; in special trombocitopenia, daca a existat, s-a corectat rapid.

Efectele indezirabile au fost foarte limitate (cateva cazuri de neutropenie profunda sau de tulburari digestive).

Prognosticul la distanta a acestor copii tratati a ramas rezervat.

In cazul diagnosticului stabilit in perioada antenatala, bilantul, indeosebi prin imagerie, permite sa se stabileasca un prognostic.

Daca semnele neurologice sunt importante, prognosticul este sumbru si poate fi propusa o intrerupere medicala a sarcinii.

Daca nu exista semne ecografice, sarcina trebuie supravegheata.

Probabil in acest context poate sa se discute un tratament antenatal, utilizand Valaciclovir, ester L-vanilic al Aciclovirului, transformat rapid si aproape in intregime in aciclovir si valina la om, sub actiunea enzimatica a hidrolazei.

Biodisponibilitatea Aciclovirului rezultat din Valaciclovir este de 54% si deci mai buna decat cea a preparatului Aciclovir.

Aciclovirul este un inhibitor specific al ADN polimerazei virusurilor herpetice.

Toleranta Aciclovirului este buna si efectele indezirabile sunt rare in lotul mentionat: tulburari digestive si cutanate, si cu totul exceptionale tulburarile neurologice si psihiatrice.

Datele utilizarii la femeia cu sarcina recomanda Aciclovirul si nu Valaciclovirul

Rezultatele observatiilor pe mai multe sute de femei tratate cu Aciclovir in primul trimestru de graviditate (farmacovigilenta laboratoarelor Wellcome) nu au pus in evidenta o crestere a riscului malformatiilor congenitale.

Indicatiile tratamentului cu aciclovir in timpul graviditatii sunt indicatii de sfarsit de sarcina pentru a trata infectiile materne severe (herpes sistemic, complicatiile pulmonare ale varicelei). In timpul acestor tratamente, toleranta femeilor cu sarcina a fost buna si nu a fost constatat nici un efect indezirabil la nou-nascuti.

Eficacitatea acestui medicament in reducerea transmiterii materno-fetale a CMV si a gravitatii suferintei fetale ramane inca de evaluat.

Agentul: HERPES SIMPLEX (1:100.000)

Manifestari

hidrocefalie, microcefalie, retard mintal;

corioretinita;

surditate.

Daca infectia survine in trim. III

retard al dezvoltarii ponderale;

vezicule;

aplazia cutis.

Riscul la fat

- 25% risc de avort in primele 20 de saptamani.

Comentarii

- la 95% din nou-nascutii cu boala herpetica contaminarea se face in timpul dupa nastere.

VARICELA (1-5:25.000)

Manifestari

hipoplazia extremitatilor;

atrofie corticala;

leziuni ale pielii;

anomalii oculare.

Riscul la fat

- riscul malformatiilor este, in general, mic el avand totusi o importanta in primele 20 saptamani.

RUBEOLA (<1:100.000 ?)

Manifestari

pierderea auzului;

retard mintal;

malformatii cardiace;

cataracta, microftalmie, glaucom;

retard al dezvoltarii;

trombocitopenie;

hepatosplenomegalie;

leziuni osteolitice metafizare.

Riscul la fat

- "sansa' de malformatie este de 80% in primul trimestru;

40% risc de malformatie in saptamaniile 13-14

SIFILISUL

Manifestari Mai tardive

retard al cresterii intrauterine;         -anemie hemolitica;

hidrops;            -dinti Hutchinson;

uveita anterioara si posterioara; - nas 'in sa';

hepatosplenomegalie;                       - rash maculopapular;

periostita la oasele lungi.                  -osteocondrita;

-cheratita interstitiala.

Riscul la fat

-netratat, riscul infectiei este de 75-95% din totalul cazurilor.

TOXOPLASMOZA (1:4000

Manifestari Mai "tardive"

retard al dezvoltarii fetale;               -surditate;

hidrocefalie, hidroanencefalie;                     -microcefalie;

microcefalie, surditate, convulsii -QI scazut.

calcifieri periventriculare;

microftalmie, anoftalmie;

corioretinita, cataracta;

hepatosplenomegalie, icter.

Riscul la fat

- riscul infectiei este de 40% dar numai 15% dezvolta forma severa a bolii, iar 20% boala de gravitate medie.

BOLI MATERNE : 3,5 % din anomaliile grave

Diabetul zaharat (malformatiile nu au specificitate, cu exceptia sindromului de regresie caudala: agenezia scheletului sacro-coccigian, displazie a extremitatii inferioare a maduvei spinarii, cu atrofia si hipotonia membrelor inferioare, relaxarea sfincterelor);

Fenilcetonuria;

Hipertermia;

Anoxia (insuficienta de hematoza, anemiile grave, tulburari circulatorii ale placentei).

MEDIUL UTERIN : procentaj necunoscut

Deformatii: presiune intrauterina, oligohidramnios

Picioare in 'ciomag";

Torticolis;

Dislocatie congenitala de sold;

Hipoplazie pulmonara;

Paralizia nervulul VII.

'Dezordini': "benzi' amniotice, amputatii congenitale, gastroschizis, porencefalie, atrezie intestinala.

Gemelaritatea : gemeni 'legati', atrezie intestinala, porencefalie.

AGENTI Al MEDIULUI : procentaj necunoscut

Substante policlorinate;

Ierbicide;

Mercur;

Alcool (risc 30-50 % la femeia alcoolica):

retard al cresterii intrauterine;

microcefalie;

retard mintal;

paralizie cerebrala;

unghii hipoplazice.

Radiatiile (ochi, sistem nervos)

MEDICAMENTE : procentaj necunoscut:

Talidomida;              Antibioticele (S, T);

Diethylsibestrol;                  D-Penicilamina;

Fenitoin;                               Acidul valproic;

Warfarina;                Antitiroidienele;

Medicatia citostatica;          Hormonii steroizi.

Vitamina A;             

ETIOLOGII NECUNOSCUTE (neprecizabile ?) ~ 60 % din anomaliile grave:

Poligenice:

Anencefalia/Spina bifida;

Cheilo-gnato-palatoschizis;

Stenoza hipertrofica de pilor;

Malformatii congenitale de cord;

Boala Hirschprung .

Sindromul Vater, asemanator anomaliei Poland, cu hernie diafragmatica + anomalii vertebrale, eso-traheale, renale si ale radiusului.

Sindromul DiGeorge

Sindromul Pierre Robin

Sindromul Williams cu facies de spiridus si hipercalcemie + stenoza aortica supravalvulara si stenoza de artera pulmonara.

Sindromul Prune-belly (sindromul Eagle-Barett)

defect al peretelul abdominal (prin absenta musculaturii abdominale);

testicule absente din scrot;

anomalii urologice.