Aplazia medulara

APLAZIA MEDULARA

Caracterizata de prezenta unei pancitopenii insotita de un tablou hipocelular al MOH. Nu orice pancitopenie echivaleaza cu o aplazie medulara.

Un studiu clinic recent evidentiaza pt 100 de cazuri de pancitopenie, 19 cazuri de aplazie.

Pacientul cu aplazie medulara se prezinta cu pancitopenie, rareori bicitopenie, rarisim monocitopenie.

Incidenta bolii este diferita in diverse zone geografice: Astfel, incidenta medie este de 2 cazuri anual/1000 loc, fiind mult mai frecvent in Asia de S-E si extremul Orient (Vietnam, China, Indonezia, Thailanda, Afganistan), unele tari din Africa, Mexic etc. In Thailanda, in unele provincii rurale este de 6,2/1 milion loc iar in capitala 5,3/1 milion loc. Incidenta in mediul rural in tarile asiatice pare legata de consumul de orez contaminat cu substante toxice si unele ciuperci (ex: Fusarium). Se pare ca boala este mult subdiagnosticata in aceste tari.

Incidenta pe sexe este aprox egala cu 1%, existand 2 varfuri de incidenta maxima in perioada adolescentei si a primei tinereti si la adulti peste 60 ani.

La pacientii asiatici naturalizati ca americani, incidenta este egala cu cea a populatiei din America de N.

Etiologie:

Factori incriminati:

1. Toxici

• Ambientali - benzen, toluen, xilol, xilenii, HC aromatice, kerosenul, lindanul(DDT), clordanul, si solventii organici in care ei se dizolva, ar duce dupa un contact de >5 ani la aplazii medulare. Cel mai incriminat este benzenul. Muncitorii din industria lemnului, extractiva, minele de U, To sunt predispusi la aplazie medulara. Soferii(benzen), aviatorii(kerosen) au sanse mari sa dezvolte boala.
• Medicamentoase: In anii 1960 cloramfenicolul a fost pe primul loc al unei liste cu medicamente aplaziante in Franta si alte tari in care a fost utilizata in doze mari, perioade lungi, cu reluarea administrarii = idiosincrazic. Triamfenicolul, sarurile de aur (Solganal B), antitiroidienele de sinteza, metamizolul, carbimazolul, metilthiouracilul, propilthiouracilul, AINS, indometacin, ibuprofen, tranchilizantele si sedativele, antiepilepticele, somniferele, antiaritmicele pot fi de asemenea incriminate. Allopurinolul (inhibitor de uratoxidaza = hipouricemiant) si antimalaricele de sinteza - de asemenea.

Exista un organism - IAAS - care studiaza agranulocitoza si aplazia medulara: locul I - RR=29 - sarurile de Au, locul II - RR=9,6 - indometacinul, locul III - RR=7,2 - antitiroidienele de sinteza.

2. Radiatiile ionizante

Singurele cu efect direct pe celulele mieloice sunt Rx care actioneaza direct pe celulele medulare. Rx α si β actioneaza indirect si sunt mai putin incriminate. Se pare ca doze mari de Rx pot induce AM (aplazia medulara) si leucemii - exemplul tipic al exploziilor de la Hieroshima si Nagasaki. A contat doza de expunere >125 Ghi (1 Ghi = 100 razi). Riscul mare de AM este cand se atinge AL₅₀, leucemie cand doza de iradiere >9,5 Ghi. Exista autori japonezi(Tamanado) care afirma ca o iradiere brutala pe o singura grupa ganglionara poate produce o LA, o iradiere bland a pe tot corpul poate induce o LC. La 7 ani de la Cernobal a existat o incidenta maxima a LGC.

Efecrul Rx a fost constatatdin 1920 - 1930 cand radiologia determina aparitia AM la pacienti - frecventa crescuta la femei iradiate pt tumori ovariene, la barbati iradiere pt spondilita anchilopoetica. Exista probabil un efect de sumatie si conteaza doza totala cumulata (Iuri Gagarin a facut LA de la Rx si cica l-au pus intr-un avion programat sa cada cica).

3. Virusurile:

Epstein Barr poate induce HM (hipoplazie medulara) si rareori AM severe;

Hepatitice: nonA, nonB,nonC. Se stie ca AM induse de aceste virusuri sunt extrem de severe, mortale daca nu se face allotransplant medular (sdr hepatita - aplazie)

HIV

Parvovirusul B₁₉ induce PRCA (Pure Red Cell Aplazia = Aplazia Eritrocitara Pura) care este reversibila si afecteaza doar seria eritroida.

Simptomatologia clinica

Ca si in LA, diagnosticul clinic este sugerat de prezenta unuia sau mai multora dintre: sdr hemoragipar, anemic sau infectios.

• In AM se instaleaza initial sdr hemoragipar care este destul de bland: epistaxisuri moderate, gingivoragii moderate care nu reclama transfuzii; alteori, un ciclu menstrual prelungit nejustificat, hemoragii vaginale recente pot atrage atentia pacientului si medicului de familie. HDS, hematuriile, apar rareori la debutul AM. Hemoragiile retiniene sau meningee(accident gravissim) se instaleaza numai in cazurile severe sau foarte severe de boala. Uzual, la examenul clinic medular se remarca micro si macropetesii pe fetele laterale ale gambelor si dorsale ale antebratelor, si echimoze mici. Rareori exista o dispozitie in harta geografica la nivelul abdomenului si membrelor. Sdr hemoragipar apare la debut in 41% din cazuri.
• Sindromul anemic apare la 14-17% din bolnavi ca simptom initial, iar asocierea sindromului hemoragipar si a sdr anemic apare in 7% din cazuri. Consta in tegumente si mucoase palide, astenie fizica progresiva, tahicardie, palpitatii; crizele anginoase apar doar in sindroamele severe instalate la batrani. Auscultatia cordului la batrani deceleaza sufluri pluriorificiale care isi schimba sediul.
• Sindromul infectios apare tardiv si in special in cazurile f severe de boala, manifestate prin sindrom febril prelungit, cauzat de o infectie cu diferiti germeni, ciuperci sau mixte. Instalarea sindromului infectios presupune efectuarea diverselor culturi inaintea chimio si antibioterapiei. Cand sdr este amenintator de viata se face antibioterapia in asociere. Daca printr-o astfel de antibioterapie (ex: cefalosporine de generatia a III-a sau a IV-a si aminoglicozid), febra nu dispare in 3 zile, se asociaza un antifungic. Nu trebuie eliminata ipoteza germenului oportunist: toxoplasma gondii, pneumocistis carini.

Examene paraclinice si de laborator:

1. Hb este scazuta, existand in general un sindrom anemic moderat sau grav;
2. Reticulocitele scazute -» anemia este hiporegenerativa sau aregenerativa (<40.000/mm³ in formele severe si <20.000/mm³ in formele foarte severe);
3. Trombocitele scazute, <20.000/mm³ in formele severe si foarte severe;
4. Granulocitele scazute, <500/mm³ in formele severe si <200/mm³ in formele foarte severe;
5. Celule precursoare <1% in formele severe si foarte severe;
6. Frotiu sangvin periferic: pancitopenie si linfocitoza;
7. MOH saraca, cu cresterea componentei grase la >70% fata de normal(50%). Exista rare insule de eritropoieza normala, acele cazuri avand prognostic bun, putand raspunde la terapia de baza. Daca ele nu exista -» marker de prognostic negativ.
8. Punctia medulara este insuficienta, se face punctie - biopsie osoasa (minim 1 cm de MOH) pt un diagnostic complet si corect.
9. Frotiul de sange medular: se examineaza atent fiecare serie pt a incerca sa incadram gradul HM. Se examineaza atent si marginile lamei, franjurile, in cazurile de sdr mielodisplazic sau leucemie acuta aleucemica, existand celule blastice tinere care nu au ce cauta in maduva unui bolnav de AM.
10. GOT, GPT crescute in sdr de aplazie - hepatita;
11. Hiper γ-globulinemie in AM autoimune;
12. Testul cu sucroza (+) sugereaza Hb-uria paroxistica nocturna;
13. RMN al scheletului axial evidentiaza la T₂ o zona de luminozitate, ceea ce sugereaza cresterea componentei grase la nivelul maduvei osoase hematogene;
14. Sideremie normala sau crescuta la pacientii cu program transfuzional (care pot face si hemocromatoza secundara). Acestora li se administreaza chelator de Fe (dexferal, desferoxamina).

Referat: Clasificarea alimentelor permise pentru mentinerea echilibrului ponderal Document online: Trebuie inlocuit zaharul copiilor cu indulcitori?

Diagnostic pzitiv

Pacient cu anamneza care evidentiaza un contact prelungit sau intens de durata scazuta cu un factor incriminat, aflat la prima tinerete sau >60 ani, cu unul sau mai multe sdr, pancitopenie cu limfocitoza, MOH saraca cu componenta grasa >70%.

!!! AM idiopatica este de obicei autoimuna 75% si doar in 25% din cazuri se identifica cauza. La acest pacient nu vom gasi niciodata adenopatii, spleno-, hepato-megalii sau alte semne ale unei boli sistemice.

Diagnostic diferential

1. Cu sdr mielodisplazic - pancitopenie in sangele periferic si maduva osoasa hipercelulara. In plus, exista cazuri cu MOH hipocelulara -» cautam franjurile sa gasim blasti, care trebuie sa fie <10%.
2. LA, formele aleucemice - pancitopenie, fara blasti in sangele periferic, maduva bogata, fara celule adipoase.
3. Hairy cell leukemia - pancitopenie cu splenomegalie (gradul III, IV, V), cu neutropenie si celule paroase (=Ly cu prelungiri fine) care se vad in sangele periferic la ME sau la microscopul cu contrast de faza. MOH prezinta infiltratii importante cu celule de acelasi fel = celule paroase.
4. Tabloul hematologic generat de neoplasme sau metastaze in MOH - pancitopenie, MOH saraca, infiltrata cu celule metastatice dispuse in cuiburi.

Evolutie

Diera in functie de gravitatea bolii si de momentul aplicarii terapiei. O AM severa este mortala in absenta terapiei iar o AM moderata poate supravietui mai multi ani sau zeci de ani. Putem evalua o evolutie a AM:

De bun augur:

• Supravietuirea >3 luni,
• Are cateva insule de hematopoieza la biopsie,
• Nu necesita transfuzie sau este necesara mai tarziu,
• Daca este autoimuna,
• Daca este diagnosticata corect si este tratata imediat,
• Daca este congenitala si se face allotransplant.

De rau augur:

• Daca intra in caracteristicile AM severe sau foarte severe,
• Daca etiologia este toxica.

Complicatii

• Hemoragice: cea mai severa este cea meningee (<1% din cazuri), necesita administrarea de masa trombocitara. Americanii recomanda masa trombocitara la valori <5000/mm³ si pacientilor cu allotransplant. Daca administram >40 U masa eritrocitara sau >10 U masa trombocitara, exista riscul ca allotransplantul sa nu prinda.
• Sdr anemic se poate agrava, necesitand transfuzie. La batrani nu se administreaza masa eritrocitara sub 9% iar la tineri sub 7%. Tot in ideea transplantului NU se administreaza >40 U masa eritrocitara -» pericol de reject de grefa.
• Infectioase - bacteriene, virale, fungice, cu germeni oportunisti. Un sindrom febril impune cautarea caii de infectie, culturi, antibioterapie in asociere. (cefalosporine de generatia a III-a sau a IV-a + aminoglicozide). Injectam un antifungic la >72 h de febra. Biseptol - pt prevenirea infectiei cu Pneumocistis carinii (saptamani sau luni). Pt candidoza bucala se face gargara cu bicarboat. (Leucomax, Leucogel) Administrarea masei granilocitare nu este recomandata deoarece exista G-CSF si GM-CSF obtinuti prin inginerie genetica. Se administreaza subcutanat ca orice seringi preumplute, administrare zilnica si indelungata - 2 saptamani sau 1 luna.

Tratament

1. Simptomatic:

Sindrom anemic -» masa eritrocitara (maxim 40 U), eritropoietina (eventual pt a stimula CFUE - singura celula progenitoare cu receptori pt eritropoietina).

Sindrom infectios -» antibiotice in asociere.

2. Specific - 20% din cazur fiind autoimune, se administreaza imunosupresoare:

• Globulina antitimocitara SUA
• Gloulina antilimfocitara (antiglobulina) EU

12 mg/kgc - adult

15 mg/kgc - copil

80% din cazuri raspund favorabil, cu ameliorarea calitatii vietii si supravietuiri indelungate.

• Ciclosporina A in doze mari; in general, in ultimul timp exista progrese si la doze moderate. 1cps = 50mg - Doza recomandabila de intretinere este 800mg. S-au obtinut rezultate bune la 400-500 mg/zi
• ATG + Ciclosporina A sau ALG + Ciclosporina A -» procentul de remisiuni creste pana la 90%.
• Ciclofosfamida - 45mg/kgc, 4 zile la rand - tratament lansat de americani.
• Pana nu demult in SUA, EU si in prezent in Asia se utiliza tratamentul cu antiandrogeni de sinteza - Norandrolon = Oximetolona cpr de 50 mg, 3 cpr/zi a la longue; Fluoximesterona 3x10 mg/zi a la longue. Genereaza fenomene de masculinizare. Aparitia unei tumori hepatice si a peliozei hepatice a scazut mult utilizarea lor. Danazol (in Romania) - cpr de 50mg. Merge mai bine la hipoplazie decat la AM.
• Allotransplantul medular - recomandat mai ales in AM congenitale (aplazia Fanconi si cea din diskeratoza congenitala).

Aplazia medulara Fanconi

Apare in boala Toni Debre Fanconi, la maxim 10 ani de la diagnosticarea bolii; se instaleaza in timp. Bolnav picnic, cu ptoza viscerala, anomalii de degete (care sunt egale), pete "café au lait" pe tegumente, aberatii cromozomiale (endoreduplicari), intelect normal, are microcefalie, alte anomalii scheletice.

Diskeraoza congenitala

Exista anomalii cromozomiale, dismorfisme si agenezie unghiala, alopecie si dispozitie anormala a pilozitatii, hipogonadism, statura normala, inteligenta redusa. AM se instaleaza in timp.

Aplazia eritroida pura

Se limiteaza la seria rosie, apare frecvent in infectia cu parvovirus B₁₉. Se poate asocia si cu tumori timice -» prin ablatia lor se vindeca si PRCA.

Se mai intalneste in sdr Nezeloff - sdr imunodeficientei congenitale unde exista o infectie perpetua cu parvovirus B₁₉. Sunt cunoscute si crizele de aplazie eritroida din unele anemii hemolitice acute, stari tranzitorii in care seria eritroblastica se reface a.i. tabloul initial in care eritroblastii lipsesc este inlocuit de o etapa tranzitorie in care apar eritroblasti giganti pt ca apoi tabloul sa se normalizeze.