Molecule de semnal si metaboliti in deplasarea dentara

Molecule de semnal si metaboliti in deplasarea dentara

Faza initiala a deplasarii dentare ortodontice implica intotdeauna un raspuns inflamator acut, caracterizat prin vasodilatatie la nivel parodontal si prin migrarea leucocitelor din capilarele sanguine. Aceste celule migratoare produc diferite citokine, molecule biochimice locale de semnal, care interactioneaza in mod direct sau indirect, cu intreaga populatie de celule native paradentale. Citokinele, actionand ca paracrine sau autocrine, intotdeauna impreuna cu alte molecule de semnal sistemice si locale, determina sinteza si secretia a numeroase substante de catre celulele lor tinta, inclusiv prostaglandine, factori de crestere si citokine. In cele din urma, aceste celule sunt reunite in unitati functionale care remodeleaza tesuturile paradentale si faciliteaza deplasarea dentara.

Procesul inflamator acut care caracterizeaza faza initiala a deplasarii dentare ortodontice este predominant exudativ, plasma si leucocitele extravazandu-se din capilare, in zonele de solicitare. Dupa 1-2 zile, faza acuta a inflamatiei este inlocuita de un proces cronic, in principal proliferativa, implicand fibroblaste, celule endoteliale, osteoblaste si celule din maduva osoasa alveolara. In timpul acestei perioade, leucocitele continua sa migreze in tesuturi paradentale solicitate (presate) moduland procesul de remodelare.

Inflamatia cronica predomina pana la urmatoarea activare a aparatului ortodontic, cand incepe o alta perioada de inflamatie acuta, care se suprapune peste inflamatia cronica. Pentru pacient, perioadele de inflamatie acuta sunt asociate cu sensibilitatea dureroasa si reducerea functiilor (masticatiei). O reflectare a acestor fenomene poate fi gasita in fluidul gingival al dintilor in miscare, constand in cresteri semnificative temporare ale concentratiilor mediatorilor inflamatiei, precum citokinele si prostaglandinele.

Metabolitii acidului arahidonic:

Acidul arahidonic, principala componenta a fosfolipidelor membranei celulare, este eliberat datorita actiunii enzimei fosfolipazice. Acidul eliberat poate fi metabolizate pe doua cai: a ciclooxigenazei (cu ajutorul enzimelor ciclooxigenazice producand prostaglandine sitromboxani) si a lipooxigenase conducand la eliberarea de leucotriene si acid hydroxieicosatetraenoic (Sandy JR, Meikle MC. Recent advances in understanding mechanically induced bone remodeling and their relevance to orthodontic therapy and practice. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1993;103:212-22.).  Dovezi pentru implicarea acestor eicosanoide in procesul de remodelare osoasa datorat deplasarilor dentare ortodontice au fost intens publicate.

Prostaglandinele in deplasarea dentara:

Harell si colab. (Harell A, Dekel S, Bindermen I. Biochemical effect of mechanical stress on cultured bone cells. Calcif Tissue Res 1977;22 (Suppl):202-7.) sunt primii autori care au sugerat ca prostaglandinele sunt mediatori importanti ai stresului mecanic. Aceasta constatare a fost urmata de studiile lui Yamasaki si colab. (Yamasaki K, Shibata Y, Imai S, Tani Y, Shibasaki Y, Fukuhara T. Clinical application of prostaglandin E1 (PGE1) upon orthodontic tooth movement. Am J Orthod 1984;85:508-10.) care au constatat ca se produce o crestere a numarului de osteoclaste, dupa o injectie locala cu prostaglandine in tesuturile paradentale ale rozatoarelor. Aceasta asociere a fost demonstrat si de rata redusa a miscarii dentare dupa administrarea de indometacin, antiinflamator si inhibitor al sintezei de prostaglandine (Chumbley AB, Tuncay OC. The effect of indomethacin (as aspirin-like drug) on the rate of orthodontic tooth movement. Am J Orthod 1986;89:312-4.).

Studiile clinice si cele efectuate pe animale, de catre diversi autori au identificat rolul prostaglandinelor (PGE1 si PGE2) in stimularea resorbtiei osoase (Lee W. Experimental study of the effect of prostaglandin administration on tooth movement with particular emphasis on the relationship to the method of PGE1 administration. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1990;98:238-41.), (Leiker BJ, Nanda RS, Currier GF, Howes RI, Sinha PK. The effects of exogenous prostaglandins on orthodontic tooth movement in rats. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1995;108:380-8.), (Klein DC, Raisz LG. Prostaglandins: stimulation of bone resorption in tissue culture. Endocrinology 1970;86:1436-40.). Ei au demonstrat actiunea directa a prostaglandinelor asupra cresterii numarului osteoclastelor si capacitatii lor de a forma o granita neregulata, avand ca efect resorbtia osoasa. Ca si alti agenti care determina reborbtia osoasa, PGE2 stimuleaza, de asemenea, diferentierea celulelor osteoblastice si formarea de tesut osos nou, in vitro. Studiile au identificat, de asemenea, alti agenti, precum factorii de crestere, hormoni (parathormon), si interleukine sau alte citokine care induc productia de PGE2, avand ca efect remodelarea osoasa si deplasarea dentara (Kale S, Kocadereli I, Atilla P, As¸an E. Comparison of the effects of 1,25 dihydroxycholecalciferol and prostaglandin E2 on orthodontic tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2004;125:607-14.). Un studiu recent a evaluat efectele prostaciclinei si tromboxanului A2 in miscarea dentara ortodontica si activitatea osteoclastica la sobolani. S-a constatat ca exista o analogie in cresterea numarului de osteoclaste multinucleare si a resorbtiei osoase osteoclastice si cresterea ratei de deplasare dentara ortodontica (Gurton AU, Akin E, Sagdic D, Olmez H. Effects of PGI2 and TxA2 analogs and inhibitors in orthodontic tooth movement. Angle Orthod 2004;74:526-32.).

In cateva minute, tesuturile paradentale devin progresiv tensionate sub actiunea fortele aplicate, celulele sunt supuse actiunii altor primi mesageri, produsi de celulele sistemului imunitar si nervos. Legarea acestor molecule de semnal la receptorii membranari celulari conduce la conversia enzimatica a ATP-ului si GTP-ului citoplasmatic in adenozin 3 =, 5 =- monofosfat (AMP ciclic [cAMP]) si respectiv, guanozin 3 =, 5 =- monofosfat (GMP  ciclic [cGMP]). Aceste ultime molecule sunt cunoscute sub denumirea de mesageri secunzi intracelulari. Colorarea imunohistochimica in timpul miscarii dentare ortodontice la pisici aindicat concentratii ridicate din aceste molecule in tesuturile paradentale intinse (Sandy JR, Farndale RW. Second messengers: regulators of mechanically induced tissue remodeling. Eur J Orthod 1991;13: 271-8.).

Sistemul mesagerilor secunzi intracelulari:

Doua sisteme principale de mesageri secunzi sunt recunoscute la ora actuala-calea nucleotidelor ciclice si sistemul dual de semnalizare fosfatidil inozitol (PI) (Sandy JR, Farndale RW. Second messengers: regulators of mechanically induced tissue remodeling. Eur J Orthod 1991;13: 271-8.). Aceste sisteme mobilizeaza depozitele interne de calciu si activeaza proteinchinaza C. Activarea proteinchinazelor specifice, impreuna cu cresterea concentratiei intracelulare a calciului, ar putea declansa o serie de evenimente de fosforilare a proteinelor, care sa conduca in cele din urma la un raspuns celular. Acest raspuns poate insemna motilitate, contractie, proliferare, sinteza si secretie (Sandy JR, Farndale RW. Second messengers: regulators of mechanically induced tissue remodeling. Eur J Orthod 1991;13: 271-8.).

Calea AMPc:

Sistemele interne de semnalizare sunt cele care traduc multi stimuli externi la o gama ingusta de semnale interne sau messengerii secunzi (Sandy JR, Meikle MC. Recent advances in understanding mechanically induced bone remodeling and their relevance to orthodontic therapy and practice. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1993;103:212-22.). cAMP si cGMP sunt doi mesageri secunzi asociati remodelarii osoase (Reitan K, Rygh P. Biomechanical principles and reactions. In: Graber RM, Vanarsdall RL, editors. Orthodontics-current principles and techniques. 2nd ed. St Louis: Mosby; 1994.). Celulele osoase, ca raspuns la stimulii hormonali si mecanici, produc cAMP in vivo si in vitro. Modificarile in nivelurile de cAMP au fost asociate cu sinteza de poliamine, acizi nucleici si proteine si cu secretia de produse celulare. Actiunea cAMP este mediata prin fosforilarea unui substrat specific proteic, dar este dependent de proteinchinaze. Din contra, cGMP este considerat un reglator intracelular al ambelor mecanisme endocrin si nonendocrin (Davidovitch Z. Cell biology associated with orthodontic tooth movement. In: Berkovitz BB, Moxham BJ, Newman HN, editors. The periodontal ligament in health and disease. St Louis: Mosby; 1995.). Actiunea GMPc este mediata prin substratul proteic specific de catre proteinchinazele dependente de cGMP. Aceasta molecula de semnal joaca un rol cheie in sinteza acizilor nucleici si proteinelor, precum si in secretia de produse celulare.

Sistemul dual de semnalizare PI:

Un alt sistem mesager secund studiat pe larg in legatura cu miscarea dentara ortodontica este calea fosfoinositidului (Berridge MJ. Inositol triphosphate and diacylglycerol: two interacting second messengers. Ann Rev Biochem 1987;56:159-93.). Interesul fata de acest sistem a inceput odata cu demonstrarea unei cresteri in incorporarea fosfatului in membrana fosfolipidica celulara de catre Hokin si Hokin, in 1953 (Hokin MR, Hokin LE. Enzyme secretion and the incorporation of 32p into phospholipids of pancreas slices. J Biol Chem 1953;203:967-77.). Calea de baza este hidroliza PI 4,5 bifospfatului ca raspuns la activarea unor receptori celulari de suprafata, ceea ce conduce la formarea de inozitoltrifosfat. Aceasta reactie la randul ei, conduce la eliberarea de ioni de calciu din depozitele intracelulare. Ulterior fosforilarea inozitoltrifosfatului in (1,3,4,5) P4, care controleaza intrarea calciului in plasma membranara, prin intermediul canalelor de calciu. Inozitoltrifosfatul este un mediator al mitogenezei in tesuturile deformate mecanic, prin intermediul cresterii sintezei de ADN (Sandy JR, Meikle MC. Recent advances in understanding mechanically induced bone remodeling and their relevance to orthodontic therapy and practice. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1993;103:212-22.).

Referat: Dieta - sugestii Document online: Determinarea clorurii de sodiu din produsele din carne

Importanta conceptului de mesager secund in ortodontie:

A doua ipoteza despre mesagerii secunzi postuleaza ca celulele tinta raspund la stimulii externi, chimici sau fizici, prin transformarea enzimatica a anumitor molecule legate de membrana si citoplasmatice capabile sa promoveze fosforilarea in cascada a enzimelor intracelulare. Cresterea temporara a concentratiei de mesageri secunzi in tesuturi sau celule este privita in general ca dovada a faptului ca un prim mesager aplicat extracelular, de exemplu forta ortodontica, a stimulat celulele tinta. Literatura de specialitate include multe studii privind semnificatia cresterii concentratiilor intracelulare a mesagerilor secunzi in celulele paradentale dupa expunerea la o forta mecanica.

Vitamina D si diacilglicerolul:

Un alt factor important pentru deplasarea dentara ortodontica este de 1, 25, dehidroxichloecalciferolul (1, 25, DHCC) (Collins M, Sinclair PM. The local use of vitamin D to increase rate of orthodontic tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1988;94:278-84.), (Takano-Yamamoto T, Kawakami M, Kobayarhi Y, Yamashiro T, Sakuda M. The effect of local application of 1,25 dihydroxycholecalciferol on osteoclast numbers in orthodontically treated rats. J Dent Res 1992;71:53-9.). Acest agent este o forma biologic activa a vitaminei D si are un rol important in homeostazia calciului. O scadere in nivelul calciului seric stimuleaza secretia de parathormon, care, la randul sau, creste secretia de PO4 -3 , reabsorbtia Ca+2  de la nivel renal si hidroxilarea 25, hidroxicholecaliferol in 1, 25, DHCC. Aceasta ultima molecula s-a dovedit a fi un puternic stimulator al resorbtiei osoasa prin inducerea diferentierii osteoclastelor din precursorii lor. Este, de asemenea implicata in cresterea activitatii osteoclastelor existente. In plus, fata de activitatea de resorbtie osoasa, 1, 25, DHCC este cunoscuta ca stimulant pentru mineralizarea osoasa si diferentierea celulelor osteoblastice in mod dependent de doza (Kale S, Kocadereli I, Atilla P, As¸an E. Comparison of the effects of 1,25 dihydroxycholecalciferol and prostaglandin E2 on orthodontic tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2004;125:607-14.).

Kale si colab. (Kale S, Kocadereli I, Atilla P, As¸an E. Comparison of the effects of 1,25 dihydroxycholecalciferol and prostaglandin E2 on orthodontic tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2004;125:607-14.) au comparat efectele administrarii locale de 1, 25, DHCC si PGE2 asupra deplasarii dentare  ortodontice la soareci,raportand ca ambele molecule amelioreaza semnificativ deplasarea dentara, comparativ cu grupul de control. In acest studiu, 1, 25, DHCC s-a dovedit a fi mai eficient decat PGE2 in modularea turnover-ului osos in timpul deplasarii dentare, deoarece a echilibrat fenomenele de apozitie si resorbtie osoasa. Alt studiu care a incercat sa determine efectul 1, 25, DHCC in formarea de os alveolar in timpul miscarii dentare este cel al lui Kawakami si colab. (2004) (Kawakami M, Takano-Yamamoto TT. Local injection of 1,25- dihyroxyvitamin D3 enhanced bone formation for tooth stabilization after experimental tooth movement in rats. J Bone Miner Metab 2004;22:541-6.). Cercetatorii au observat cresteri semnificative ale ratei apozitiei de minerale asociata unei suprafete crescute a osteoblastelor in zonele de tensiune ale ligamentului parodontal pentru dinti supusi unor injectii repetate cu 1, 25, DHCC. Ei au ajuns la concluzia ca aplicatiile locale de 1,25 (OH) 2D3 ar putea favoriza restabilirea tesuturilor dentare de suport in special osul alveolar, dupa treatmentul ortodontic (Kawakami M, Takano-Yamamoto TT. Local injection of 1,25- dihyroxyvitamin D3 enhanced bone formation for tooth stabilization after experimental tooth movement in rats. J Bone Miner Metab 2004;22:541-6.).

Fortele ortodontice sunt aplicate la pacientii care pot avea profiluri biologice substantial diferite. Vitamina D3 exemplifica acest lucru. Este un participant activ, impreuna cu PTH si calcitonina, in reglarea homeostaziei calciului. Cu toate acestea, nivelul sau in sangele pacientilor ar putea favea valori care oscileaza in limite largi, ca urmare a variatiilor de varsta, sex si a ratei sale de sinteza si hidroxilare. Mai mult decat atat, formele active de vitamina D3 sunt adesea consumate ca suplimente alimentare. Evident, cresterea concentratiei acestuia in jurul celulelor paradental in timp ce acestea sunt supuse actiunii fortelor ortodontice pot declansa reactii sinergice din partea celulelor, conducand la miscarea rapida a dintilor. Raspunsuri similare s-ar putea sa apara atunci cand alte semnale apar in timpul tratamentului ortodontic. Este vorba despre factori proprii pacientului locali sau sistemici, cum ar fi citokinele si hormonii sau de factori externi, cum ar fi drogurile si curentii electrici.

Interactiunile citoschelet matrice extracelulara:

Celulele reprezinta motoarele modelarii  si remodelarii tesuturilor si cele mai multe tipuri de celule sunt sensibile la sarcinile mecanice. Acest fapt reprezinta fundamentul stiintific al ortodontiei (Melsen B. Biological reaction of alveolar bone to orthodontic tooth movement. Angle Orthod 1999;69:151-8.). Raspunsurile celulelor dentare si paradentale la solicitarile mecanice aplicate implica interactiunea intre elemente structurale intra- si extracelulare si mesageri biochimici. Aplicarea unei forte mecanice este transdusa dinspre matricea extracelulara intinsa (ECM), catre citoschelet prin suprafata proteica celulara. Moleculele matricii extracelulare implicate in acest proces includ colagenul, proteoglicanii, laminina si fibronectina. Transductia are loc prin legarea ECM la moleculele de adeziune celulara (integrine) si la alti receptoricelulari de suprafata. Adeziunea ECM la acesti receptori poate induce reorganizarea citoscheletului, secretia de citokine stocate, activarea ribozomala si transcriptia genica (Sandy JR. Signal transduction. Br J Orthod 1998;25:269-74.), (Kerrigan JJ, Mansell JP, Sandy JR. Matrix turnover. J Orthod 2000;27:227-33.).

Rolul mecanotransductorilor in transformarea fortelor mecanice in semnale biochimice a fost studiat intens in ultimii ani (Sandy JR, Meikle MC. Recent advances in understanding mechanically induced bone remodeling and their relevance to orthodontic therapy and practice. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1993;103:212-22.), (Sandy JR. Signal transduction. Br J Orthod 1998;25:269-74.), (Kerrigan JJ, Mansell JP, Sandy JR. Matrix turnover. J Orthod 2000;27:227-33.) (Waddington RJ, Embery G. Proteoglycans and orthodontic tooth movement. J Orthod 2001;28:281-90.), Din cele 3 componente ale citoscheletului - microfilamente, microtubuli si filamente intermediare, microfilamentele sunt cele mai in masura sa detecteze aceste schimbari. Majoritatea subunitatilor proteice ale microfilamentelor sunt reprezentate de actina. In afara de aceasta molecula, existai multe alte proteine asociate, cum ar fi miozina, tropomiozina, vinculina si talinul. Fasciculele de microfilamente se termina la nivelul unor site-uri speciale ale membranei celulare, formand complexe jonctionale cu ECM, cunoscute sub numele de contacte focale, adeziuni focale, sau adeziuni plachetare (Sandy JR, Meikle MC. Recent advances in understanding mechanically induced bone remodeling and their relevance to orthodontic therapy and practice. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1993;103:212-22.).

Rolul moleculelor de adeziune celulara in transductia semnalului a primit o atentie deosebita. Explorarile acestei probleme au aratat ca celula cu proprietati de legatura cu proteinele ECM depinde de prezenta secventei peptidice Arg-Gly-Asp (RGD). O familie de proteine integrale, cunoscuta sub numele de integrine, este prezenta pe membrana celulara, conectand citoplasma si nucleul la ECM, recunoscand aceste site-uri RGD. Integrinele se leaga la fibronectina extracelulara si la talinul intracelular, pentru a oferi o cale semnalului de transductie (Waddington RJ, Embery G. Proteoglycans and orthodontic tooth movement. J Orthod 2001;28:281-90.). Un studiu recent a identificat expresia integrinelor (in special subunitatea∙αVβ3) in osteoclastele asociate resorbtiei osoase si in odontoclastele asociate resorbtiei radiculare (Talic N, Evans CA, Daniel JC, George A, Zaki AM. Immunohistochemical localization of αVβ3 integrin receptor during experimental tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2004;125:178-84.). Mai mult, aceste investigatii au demonstrat de asemenea prezenta integrinei in resturile epiteliale ale lui Malassez din ligamentul parodontal. Intracelular, microfilamente de actina si vinculina se leaga la complexul talin-integrina. Aceste detalii oferi o imagine importanta asupra mecanismelor care stau la baza modificarilor de forma ale celulelor si ECM ca raspuns la fiecare forta mecanica, citokina, factori de crestere, sau neurotransmitatori, care conduc la schimbari ale sistemului de atasare si expresiei fenotipului celular.

Rolul matricii extracelulare:

ECM este in primul rand o colectie de proteine fibroase incastrate intr-un gel polizaharid hidratat (Kerrigan JJ, Mansell JP, Sandy JR. Matrix turnover. J Orthod 2000;27:227-33.). Aceasta componenta importanta a tesutui contine, in principal macromolecule cum ar fi colagenul si glicozaminoglicanii (GAG), secretati la nivel local de catre celule, cum ar fi fibroblastele, osteoblastele si condroblastele. In ECM, GAG se leaga printro legatura covalenta de o proteina formand proteoglicanul. GAG si moleculele de proteoglican formeaza un gel similar substantei fundamentale, in care sunt incorporate alte fibre, cum ar fi colagenul. Acest gel permite difuzarea substantelor nutritive si hormonilor, intrucat colagenul intareste matricea. Rolurile ECM sunt de a oferi un cadru fizic pentru celulele care sa fie responsabile pentru productia si functiile acestora ca mediu de reglare a identitatii celulare, pozitiei, proliferarii si destinului acestora. Toate tesuturile conjunctive din organism sunt supuse unei remodelari constante prin sintetizarea si degradarea componentelor macromoleculare ale matricii lor extracelulare (Kerrigan JJ, Mansell JP, Sandy JR. Matrix turnover. J Orthod 2000;27:227-33.). Ligamentul parodontal este considerat a fi una dintre tesuturile cele mai active din organism din punct de vedere metabolic. Sodek (Sodek J. A comparison of the rates of synthesis and turnover of collagen and non-collagen proteins in adult rat periodontal tissues and skin using a microassay. Arch Oral Biol 1977;22:655-65.) a demonstrat ca timpul de injumatatire pentru turnovererul colagenului matur in ligamentul parodontal este de 2 zile, comparativ cu 5 zile la nivelul gingiei, 6 zile pentru osul alveolar si 15 zile pentru piele.

Remodelarea ECM reprezinta o parte integranta in deplasarea ortodontica dentara determinata de fortele exercitate asupra dintelui si transmise tesuturilor inconjuratoare parodontale. Este acceptat faptul ca celulele liniei osteoblastice, parcurgand etapele maturarii formeaza osul alveolar. Proteinele sintetizate inaintea mineralizarii, cum ar fi sialoproteinele osoase, au rol in atasarea osteoblastului si in coordonarea depunerii de minerale. Proteinele secretate ulterior, cum ar fi osteocalcinul, au un posibil rol important in prevenirea hipomineralizarii prin interactiunea cu osteopontinul si prin recrutarea osteoclastelor (Bartold PM, Narayanan AS (eds). Biology of periodontal connective tissue. Chicago: Quintessence; 1998.). Studii recente de immunolocalizare au sugerat ca se produce o schimbare de profil a proteoglicanilor ligamentului parodontal, cu o crestere a immunodetectiei epitopilor condroitin-6 sulfatului in zonele de compresie din apropierea suprafetei osului alveolar in cazul deplasarii dentare (Bartold PM. A biochemical and immunohistochemical study of proteoglycans of alveolar bone. J Dent Res 1990;69:7-19.), (Smith AJ, Singhrao SK, Newman GR, Waddington RJ, Embery G. A biochemical and immunoelectron microscopical analysis of chondroitin sulphate rich proteoglycans in human alveolar bone. Histochem J 1997;29:1-9.). Multe enzime au fost implicate in remodelarea ECM, inclusiv serinproteaza, aspartatproteaza si cisteinaproteaza (Waddington RJ, Embery G. Proteoglycans and orthodontic tooth movement. J Orthod 2001;28:281-90.). Studii recente au publicat date privind metaloproteinazele matriceale (MMP)-colagenaze, gelatinaze, stromolizin si MMPs matriceale de tip membranar alaturi de inhibitorii lor TIMP (tesut inhibitor al MMPs), sugerand ca aceste enzime joaca un rol major inremodelarea matricii extracelulare (Kerrigan JJ, Mansell JP, Sandy JR. Matrix turnover. J Orthod 2000;27:227-33.), (Reynolds JJ, Meikle MC. Mechanisms of connective tissue matrix destruction in periodontics. Periodontology 2000 1997; 14:144-57.), (Apajalahti S, Sorsa T, Railavo S, Ingman T. The in vivo levels of matrix metalloproteinase-1 and -8 in gingival crevicular fluid during initial orthodontic tooth movement. J Dent Res 2003;82: 1018-22.), (Holliday LS, Vakani A, Archer L, Dolce C. Effects of matrix metalloproteinase inhibitors on bone resorption and orthodontic tooth movement. J Dent Res 2003;82:687-91.), (Takahashi I, Nishimura M, Onodera K, Bae JW, Mitani H, Okazaki M, et al. Expression of MMP-8 and MMP-13 genes in the periodontal ligament during tooth movement in rats. J Dent Res 2003;82:646-51.), (Bolcato-Bellemin AL, Elkaim R, Abehseia A, Fausser JL, Haikel Y, Tenenbaum H. Expression of mRNAs encoding for alpha and beta integrin subunits, MMPs, and TIMPs in stretched human periodontal ligament and gingival fibroblasts. J Dent Res 2000;79:1712-6). Holliday si colab. (Holliday LS, Vakani A, Archer L, Dolce C. Effects of matrix metalloproteinase inhibitors on bone resorption and orthodontic tooth movement. J Dent Res 2003;82:687-91.) au raportat inhibarea deplasarii dentare de catre TIMP, oferind astfel o dovada pentru legatura mecanica intre activitatea MMP si productia de peptide Arg-Gly-Asp (RGD).

Molecule asociate mecanotransductiei:

Mecanismul din spatele reactiei celulare la fortele mecanice este de mare interes pentru deplasarea ortodontica dentara. Transductia semnalului se poate produce prin receptori, care constituie canale prin care plasma traverseaza membrana. Atunci cand interactioneaza cu un stimul, acesti receptori sunt activati si semnale sub forma de miscari de ioni spre interiorul sau in afara celulei, produc schimbari in potentialul electric. Aceste modificari, la randul lor, permit semnalului sa se propage intracelular. Complexitatea de celule de semnalizare este in continua modificare prin legatura fizica dintre structurile citoskeletale si ECM, realizata prin intermediul moleculelor de adeziune celulara, precum integrinele. Intinderea produsa de fortele mecanice in ECM produce o schimbare in forma celulara si promoveaza eliberarea de molecule de semnal din celulele afectate. Aceste molecule se leaga cu complexele de adeziune celulara si se declanseaza multe raspunsuri celulare  (Sandy JR. Signal transduction. Br J Orthod 1998;25:269-74.).

Studii histochimice si imunohistochimice au demonstrat ca, in fazele timpurii ale deplasarii dentare ortodontice, fluidele din ligamentul parodontal se deplaseaza iar celulele si ECM suntintinse. In zonele in care tensiune sau compresia apar sub influenta aparatelor ortodontice, sunt eliberati neurotransmitatorii vasoactivi din terminatiile nervoase  distorsionate. In ligamentul parodontal, cele mai multe terminatii sunt localizate linga peretii vaselor sanguine. Prin urmare, neurotransmitatori eliberati interactioneaza mai intai cu celulele endoteliale din capilarele sanguine. Ca raspuns, celulele endoteliale exprima receptori, la care se leaga leucocite circulante, stimuland migrarea lor prin diapedeza din capilarele sanguine. Aceste celule migratoare secreta multe molecule de semnal, inclusiv citokine si factori de crestere, dintre care unele ar putea fi clasificate ca mediatori inflamatorii, care stimuleaza liniile celulare din ligamentul parodontal si oasele alveolare sa-si remodeleze ECM. Aceasta forta care induce remodelarea faciliteaza miscarea dentara in zonele in care osul a fost resorbit (Davidovitch Z. Tooth movement. Crit Rev Oral Biol Med 1991;2:411-50.).

Poate efectul cel mai direct al fortelor ortodontice asupra celulelor paradentale apare la nivelul site-urilor de adeziune focala. Toate celulele paradental, cu exceptia leucocitelor migratoare, trebuie sa fie atasat la ECM inconjuratoare. Acest atasament este esential pentru supravietuirea celulara. Fortele ortodontice, care intind sau comprima ligamentul parodontal au efecte profunde asupra celulelor intinse mecanic (din zonele de tensiune), cum poate fi observat histologic. In astfel de situatii, celulele din site-urile de tensiune ale ligamentul parodontal devin alungite si cat mai curand sunt atasate la ECM. In timpul acestei faze, citoscheletul lor transmite fortele mecanice direct la nucleu. Cu toate acestea, celule intinse continua sa reactioneze prin incercarea de a-si redobandi forma normala, mai scurta. Acest obiectiv este realizat prin detasare si reatasarea celulelor la propria ECM. O reactie similara poate fi observata in site-urile de compresie ale ligamentului parodontal, in cazul in care celulele isi asuma o forma rotunda in primele ore de tratament, dar isi regasesc forma normala 2 sau 3 zile mai tarziu. Se poate, prin urmare, concluziona ca  combinatia dintre focarele de atasare ale ECM si citoscheletul nuclear, care actioneaza la unison in manipularea sarcinilor mecanice, este omologul biologic mai puternic al ortodontului. Cu toate acestea, la pacientii tratati ortodontic, acest mecanism poate fi adesea afectat de factori, cum ar fi neurotransmitatorii, citokinele, substantele nutritive si drogurile. Amploarea acestor interactiuni poate vari functie de pacient si aceasta variabilitate biologica este deseori reflecta in calitatea si ritmul tratamentului.