Imunitate de transplant

IMUNITATE DE TRANSPLANT

In prezent, transplantul de organe beneficiaza de tehnici chirurgicale bine puse la punct. Problema majora consta in dificultatea de procurare si, mai ales, in posibilitatile inca reduse de evitare sau tempetare a reactiiIor imune de reject.

Capacitatea SI de       a discrimina tesuturile proprii de tesuturile unui alt individ apartinand aceleiasi specii se sprijina pe diferentele antigenice care sunt genetic determinate. Aceste antigene denumite antigene de histocompatibilitate sunt generate de genele din complexul major de histocompatibilitate, CMH.

Ele se gasesc pe suprafata tuturor celulelor, dar exprimarea lor este variata in functie de organ. Hematiile nu au antigene de histocompatibilitate. Faptul ca antigenele de histocompatibilitate se gasesc pe suprafata leucocitelor a facut ca la om, produsii CMH sa se numeasca HLA (Human, Leukocyte Antigen).

Antigenele HLA sunt de doua clase. Antigenele din clasa 1 se exprima permanent pe suprafata tuturor celulelor. Reprezinta tinta anticorpilor si celulelor T care efectueaza expulzia grefei. Ele sunt sintetizate sub controlul locilor HLA A, B si C. Antigenele din clasa 2 sunt sintetizate sub controlul locilor D si DR. Ele se exprima doar pe unele ceIule. Regleaza raspunsul imun specific la antigenele timodependente, prin controlul asupra reactiilor imune.        Cu cat diferentele in structura HLA dintre donator si receptor sunt mal mari, cu atat fenomenele de respingere a tesutului grefat sunt mai brutale.

In functie de gradul de histocompatibilitate dintre receptor si donator, grefele se diferentiaza in:

Faptul ca grefa singenica este acceptata, in timp ce grefa allogenica si mai ales xenogenica, este respinsa, dovedeste importanta factorilor genetici, respectiv a genelor de histocompatibilitate. Reactia de reject se produce cand donatorul poseda antigene in plus fata de primitor.

In reactia de reject sunt implicati factori celulari si umorali.

Anticorpii reexistenti in sangele primitorului pot reactiona cu celulele donatorului.   Rezultatul imediat este eliminarea hiperacuta a grefei, prin depunerea plachetelor si fibrinei in vasele grefei si invazia tesuturilor invecinate cu granulocite. In cazuI rejectului progresiv, se produce infiltrarea grefei cu celule mononucleate ale gazdei. Raspunsul umoral se exercita asupra Ag HLA-ABC, iar cel celular se produce impotriva Ag HLA-D.

La om, in fenomenul de reject intervin si antigenele localizate pe eritrocite, antigene ABO, Rh, etc.

Rolul hipersensibilizarii secundare in reactia de reject.

Numeroase studii au demonstrat ca rejectul grefei este mediat de reactii alergice de tip celular. Pentru aceasta, la un primitor se fac doua grefe de piele de la acelasi donator la un interval de 0 luna. La prima gtefare se produce o reactie de tip inflamator nespecifica, cu dezvoltarea unui tesut de granulatie, in 3-7 zile se produce revascularizarea grefei, la 7 zile incep primele zile de reject, cu producerea unui edem intens, iar dupa 10-15 zile apar tromboze vasculare cu necroze consecutive. Prima grefa creeaza o hipersensibilizare ceea ce face ca a doua grefa sa fi eliminata mult mai rapid, dupa 4-5 zile se produce necroza vaselor, cu dezvoltarea unei necroze ischemice. 'Tinta' raspunsului secundar pare sa fie capilare ce participa Ia 'revascularizatie'. Fenomene asemanatoare se produc si in cazul grefarii unor organe ca rinichiul sau inima. Autogrefele sau singrefele nu prezinta aceste modificari si raman viabile, reactia inflamatorie putand lipsi.

Capacitatea de reject in raspunsul secundar poate fi transferata de Ia un individ la altul prin limfocite. Indivizii cu imunodepresie celulara tolereaza allogrefele o perioada mai indelungata.

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

ROLUL ANTICORPILOR UMORALI IN REJECTUL GREFELOR

Mecanismele imunitatii umorale au o interferenta mai complexa cu fenomenele de rejctie a grefei.      Anticorpii pot contribui la rejectul allogrefei, dar pot sa si blocheze celulele sensibilizate in actiunea de reject a grefei. Injectarea de anticorpi specifici in pielea grefata a dus la rejectul necrotic acut al unei allogrefe. Nu exista un paralelism intra Ac circulanti si reject. Mai mult, Ac circulanti pot facilita patrunderea si supravietuirea grefei.

FENOMENUL DE FACILITARE A GREFEI

Este fenomenul ce consta in favorizarea cresterii tumorii sau supravietuirea grefelor de tesut alogenic prin anticorpi specifici. Anticorpii au fost denumiti facilitanti si se considera ca prin cuplarea lor cu antigenele de transplant, impiedica limfocitele T sa actioneze litic sau toxic asupra grefei.

TRANSPLANTUL DE ORGANE

Numeroase date actuale se bazeaza pe rezultatele destul de satisfacatoare privind allogrefele renale, incat acestea au devenit tratamentul de electie al insuficientei renale.

Acceptarea grefei renale este conditionata de compatibilitatea dintre primitor si donator in sistemul HLA si ABO.

Nerespectarea acester conditii duce la respingerea hiperacuta a rinichiului grefat. Ea se realizeaza prin anticorpi citotoxici complement-dependenti anti-A sau anti-B, existenti natural sau indusi prin imunizari anterioare. Pot fi implicati si anticorpi limfocitotoxici anti HLA la subiectii anterior sensibilizarii prin transplante mai vechi, transfuzii de sange, sarcina. Antigenele se cupleaza cu anticorpii, fixeaza complementul si se depun in peretele vaselor grefei, cu acumularea de neutrofile si distrugerea endoteliului vascular. Aceasta rejectie nu ppote fi influentata de tratamentul imunosupresiv.

Rejectia acuta a grefei renale este similara cu cea descrisa la rejectia grefei de piela.

Rejectul cronic se produce la cativa ani de la transplant. Mecanismul lui de producere nu este bine precizat. S-ar putea explica prin producerea de IgM anti-vase sanguine. S-au pus in evidenta depuneri de IgM si complement la nivelul vaselor interlobare sau arcuate. Rinichii prezinta un infiltrat inflamator cronic cu limfocite T si B. Este rezistent la terapia imunosupresoare.

La pacientii cu glomerulonefrita sau pielonefrita inainte de transplant, s-a constatat recurenta bolii care a determinat leziunea primara, prin persistenta cauzei care a determinat boala.

TRANSPLANTUL DE CORNEE

Corneea este o structura fara limfatice sau vase sanguine, de aceea transplantul are mari sanse de reusita. Contine antigene HLA A si B in concentratie redusa. Nu are antigene HLAD-DR.

TRANSPLANTUL DE MADUVA OSOASA

Se foloseste cu succes in anemii aplastice, leucemii, imunodeficiente. Este necesara o compatibilitate in sistemul HLA si ABO.

In cazul transplantului de maduva osoasa poate sa apara o reactie a grefei contra gazdei.

Reactia grefa contra gazda apare la 10-30 de zile dupa transplant,se produce prin proliferarea    celulelor T ale donatorului in tesuturile gazdei. Celulele limfoide transferate colonizeaza, recunosc si reactioneaza impotriva diferentelor Ag de histocompatibilitate pe care Ie poseda primitorul. Se adauga si un mecanism umoral care este sugerat de existenta unor depozite medulare de IgM si complement. Se manifesta clinic prin: leziuni tegumentare, semne digestive cu sindrom de malabsorbtie, hepatomegalie, splenomegalie, adenomegalie.

Prevenirea reactiei se face prin distrugerea Lt din maduva ce va fi transplantata (anticorpi anti-T cuplati prin toxine, aglutinari, centrifugari).

Transplantul altor organe (inima, plaman, ficat, pancreas), s-a bucurat de multa publicitate, iar rezultatele sunt mai putin incurajatoare. Transplantul de cord, dupa ce s-a bucurat de un adevarat succes, este limitat azi la cateva centre experimentale din lume.

ALERGIA LA PENIClLINA

Se coreleaza cu urmatoarele aspecte:

1.          25% din reactiile adverse la medicamente sunt de natura alergica, dintre acestea 90% sunt cauzate de peniciline;

2.          frecventa reactiilor alergice la peniciline, in populatia generala, variaza intre 1-10%;

3.          penicilina reprezinta o cauza frecventa, 75% din cazurile de moarte prin soc anafilactic;

4.          incidenta reactiilor anafilactice la penicilina este de 0,04%, iar a celor cu evolutie letala de 0.002%;

5.          riscul aparitiilor reactiilor adverse este crescut la pacientii cu antecedente alergice;

6.          modul de administrare influenteaza de asemenea, aparitia reactiilor alergice, administrarea locala si parenterala determinand ai frecvent reactii decat cea orala;

7.          frecventa cea mai mare a anafilaxiei se intalneste la grupul de varsta cuprins intre 20-48 de ani, desi se poate intalni la toate varstele.

Mecanismul patogenic

Molecula de penicilina are o greutate moleculara mica (300 daltoni) si este alcatuita dintr-un nucleu 6 aminopenicilinic (nucleu beta lactimic si thiazolidina).

Penicilina determina sensibilizarea numai dupa ce este catabolizata in organism. Metabolitii au rol de haptene, devenind imunogeni dupa legarea cu proteinele tisulare. Gruparea determinanta antigenica este nucleul 6 aminopenicilaminic. S-a stabilit existenta unui determinant haptenic major-benzilpeniciloic, precum si un alt grup de etabolitu, denumiti determinanti haptenici minori: penicilinatii, penicil amina, acidul penicilinic, acidul peniciloic, etc.

In cazul reactiei de tip anafilactic, anticorpii formati sunt de tip reagine IgE. Aparitia anafilaxiei dupa prima administrare de penicilina este explicata dupa sensibilizarea organismului prin urme de penicilina, prezenta in hrana (lapte, carne), vaccinuri, in care penicilina este folosita pentru neutralizarea bacteriilor prin laptele de mama sau prin contaminare pe cale respiratorie in timpul expunerii profesionale.

Tipuri de reactii imune declansate de peniciline.

Penicilina poate produce leziuni de tip alergic prin mai multe mecanisme, de la caz la caz, sau chiar la acelasi subiect sa produca leziuni prin mai multe mecanisme, simultan.

1. Reactia de tip anafilactic imediata, ce apare la mai putin de 30-60 minute de Ia administrarea drogului, care determina urticarie/angioedem sau anafilaxie. Are la baza aparitia imunoglobulinelor de tip IgE formate fata de determinantii minori. Declansarea reactiei prin IgE aparute fata de determinantul major, este rara, probabil prin aparitia concomitenta de IgG fata de acelasi determinant, ceea ce determina blocarea anticorpilor.

2. Reaetii anafilactice in 2 timpi (bifaziee), prima se deelanseaza imediat dupe administraTes drogului, tar eea de a

doua dupe 1-8 ore, .

3. Urticaria cu debut rapid, dupe 2-36 de ore de la administrate, eu d durata de 1-5 zil_. Se piesupune ea este declansata de IgE aparute rata de determinantul antigenic major. Aparitia unui titru crescut de IgG, coincide au' vindeearea clinics a reaetiei urticariene.

4. Reaetii urticariene cu debut tardiv, la 8-21 de zi1e dupe administrarea penicilinelor si cu durata de 1-5 z11e. Are acelasi mecanism ca si in eazul urticarial eu debut rapid. '

5. Leziuni urticariene generalizat_ si/sau angioedem si artralgii aparut_ la' 2-15 saptamini dup_ ad_inistrarea de peniciline, s-au descris in legatura cu _pariti_ de 19E fats de determinantii minori.

Secundar administrarii de peni6ila pot spare: eruptii maculo-papulare (corelate cu aparitia de IgG si IgM fata de determinantul major); anemia hemolitiea cu test COOMBS pozitiv (descrisa la pacientii ae au primit penieilina intravenos mai mult de 0 saptamina), hemoliza extravasculara Cprin aparitia de IgG fats de penieilina absorbita de catre membrana eritrocitara.

Penicilina naturala, aa si penicilinele de semisinteza (meticilina), slot responsabile de aparitia unei nefrite de tip interstitial, de cresterea valorilor series a enzimelor de colestaza, de efectele toxice asupra ficatului (in special oxaeilina). Intreruperea a'dministrarii de oxacilina determine normalizarea valorilor seriee a acester en2ime.

Testarea alergiei Is penicilina prin teste eutanate.

Testele cutanate reprezinta metoda de 0 inalta acuratete in

determinarea rolului reactiei de tip 1 (cu prezenta de IgG) oa mecanism alergic la administrarea de peniciline. Sa realizeaza prin inoculates cutanata de determinanti antigenici majori:

penicilail polfli2in (2PL) - comercializat sub denumirea de PRE­PEN (cancentratie 6 x 10 M); saD de determinanti minori: penieilin G (concentratii 100, 1000, 10000 U/ml). Testele cutanate nu slot lipsite de risc.

Un test la penicilin G este considerat pozitiv daca reactia cutanata aparuta in 15-20 minute are un diametru mal mare de 5mm saD mal mare de 3 ori dealt a martorului. Testele eutanate nu sint indicate imediat dupa 0 reactie de tip anafilactic.

Efectuarea testelar cutanate _ermite evaluarea riscului aparitiilor reactiilar de tip anafilactio. Slot indicate la pacientii ce necesita tratament eu penicilina sau derivati

de semisinteza si care au prezentat reactii adverse la administrarile anterioare. Un raspuns negativ din partes aoestora la _dministrarea cutanata de Pre-pen arata un rise a1 reactii1or adverse mat mie de 5%. Obtinerea unor tste negative Ia administrarea de determinanti antigenici minori Brats un rise al

sau anafilaxie. Are la baza

tip IgE formate fatC).de

reactiei prin IgE aparute' fats rara., probabil. prin aparitia aeelasi determinant, eeea ce

reactiilor adverse sub 1%.

Pozitivarea teste lor cutanate la pacientii eu reaetii adverse in antecedente indica existents anticorpilor de tip IgE. fata de peniclina. Constitute o contraindicatie relativa pentru utilizarea penicilinei sau a altor antibiotice beta lactamice. In situatia in care administrarea penicilinei este 'obligatorie (endocardita cu streptococus viridans, neurosifilis, infectii severe cu  pseudomonas sau meningococi), se incearca desensibilizarea bolnavului. .

Testarea sensibilitatii la peniciline de rutina, ea nu are valoare de durata;

corect. iceasta ar trebui efectuata administrari.

Toate penicilinele preduc aceleasi reactii CB si benzil­penicilina, deoarece taste reactiile alergice sint indreptate

!mpotriva nucleolui 6aminopenicilinie, coroun tuturor . Cefalosporinele au 0 greutate moleculara red_sa 5i poseda;

de asemenea, un inel beta lactamic. 5% din pacientii ce primesc tratament cu cefalosporine prezinta riscul aparitiei urticariei, anafilaxiei, febrei, eozinofiliei si a bolii serului. Incidenta reactiilor alergice la pacientii ce nu sint alergici la penicilina este de 2%, iar a  celor alergici este mai mare de ??%.

de aceea la acestia din urma trebuie efectuate teste cutanate cu cefalosporine. Nu trebuie efectuata pentru un prognostic anterior fiecarei.

BIB L lOG R A FIE

Berceanu St, Paunescu E. - B10LOG1A S1 PATOLOGIA IHUNITATII, Editura Academica, Bucuresti, 1981.

. Boros I., Moroianu I., Paunescu E.. - DICTIONAR ENCICLOPEDIC DE IMUNOLOGIE. Editura Stiintifica si Enciclopediea, Bueuresti, 1981.

3. Me. Connell I. Mumre A., Waldman H. - THE IMUNE SYSTEM; A COURSE ON THE MOLECULAR AN CELLULAR BASIS OF IMMUNITY, Ed. II, Editurs BLACWELL, Oxford, 1981.

4. Graziano M. Frank, Lemanske F. Robert Jr. - CLINICAL

IMMUNOLOGY, Ed. WILLIAMS; WILKINS, Baltimore, 1989.

5. Mesrobeanu I., Berceanu St. - IMMUNOLOGIE, IMUNOCHIHIE,

IMUNOPATOLOGIE, Editura Academics, Bucuresti, 1975.

6. Moraru I. - IMUNOLOGIE, Editurs HedieaIa, Bucuresti, 1982.

7. Popeseu E. - MECANISME IMUNE IN MEDICINA INTERNA, Editura

Stiintifica 51 Enciclopedica, Bucuresti, 1986.

S. Saragea M. - TRATAT DE FIZIOLPATOLOGIE, vol. II, Editura Academica, 1887.

9. Yoiculescu C, Radu H. - ANTIBIOTICELE S1 IMUNITATEA, Editura           MedicaIa, 1988.