Fibroza chistica (f.c.)

FIBROZA CHISTICA (F.C.)

Sinonime: mucoviscidoza (termen folosit de autorii francezi), fibroza chistica a pancreasului (denumire incompleta), fibroza chistica a parenchimurilor glandulare etc.

Definitie. Boala initial descrisa in anul 1930 si mai clar definita in 1950 odata cu practicarea testului sudorii. Este o boala genetica autosomal-recesiva letala comuna, determinata de o gena mutanta, antrenand o disfunctie a celulelor epiteliale, disfunctie care duce la producerea unor secretii anormale si la obstruarea canalelor secretorii ale organelor implicate (este implicata o mare varietate de organe, in special plamanii si organele abdominale; este cea mai frecventa cauza de malabsorbtie prin insuficienta pancreatica exocrina).

Incidenta. Boala este mai frecventa la caucazieni. Privita in general, incidenta in populatia alba este de aproximativ 1:2500. Frecventa genei in populatie (starea de heterozigot) este foarte mare: 1:20-(21), mai mare la albi decat la rasa neagra.

Etiologie. Este o boala genetica transmisa autosomal-recesiv. Prin studii de limbaj, folosind un mare numar de markeri ADN-polimorfici, gena F.C. a fost localizata pe cromozomul 7q31, intre markerii de falcare D7S 8 si D7S 23 (KM19): gena reglatoare a conductantei transmembranoase din F.C. (CFTR). Cea mai frecventa mutatie acestei gene este o deletie ce se soldeaza cu pierderea unui reziduu de fenilalanina la pozitia 508. Aceasta mutatie a fost gasita la 68% din purtatori (si la nici un cromozom 7 din populatia martor, normala). La restul de 32% din purtatorii genei au fost gasite alte mutatii.

Defectul de baza si mecanismul patogenic. Defectul biochimic de baza in F.C. este tulburarea transportului transmembranar al Cl^-. In organele implicate in F.C. este perturbat transportul sodiului si clorului prin celulele epiteliale - sunt perturbate miscarile apei. In majoritatea tesuturilor transportul acestor doi ioni (Na⁺ si Cl^-) este diferit: in timp ce secretia clorului este un proces activ, sodiul il urmeaza pasiv prin spatiul intercelular. Concentratia intracelulara a clorului se constituie pe un "symporter" bazolateral Na-K-Cl, ducand la un gradient electrochimic al acestui ion, directionat in afara. Energia necesara este furnizata (generata) de pompa 3Na⁺/2K⁺ ATP-aza. Consecutiv, canalele deschise ale clorului situate in mucoase antreneaza o secretie rapida a clorului, urmata pasiv de efluxul sodiului prin caile paracelulare. Gena reglatoare a conductantei transmembranare (CFTR) implicata in F.C. si legatura acesteia cu transportul Cl^- au fost identificate si multe particularitati sunt deja cunoscute: defectul secretiei clorului cu diminuarea miscarilor apei care rezulta antreneaza o crestere considerabila a vascozitatii secretiilor din organele implicate in F.C. (pancreas, intestin, plaman, ficat). Singura exceptie este reprezentata de glandele sudoripare in care canalele clorului sunt implicate in transportul prin membrane al clorului in directia opusa (desi pe baza aceluiasi principiu); astfel miscarile apei nu pot avea loc din cauza faptului ca jonctiunile dintre celulele canalelor sunt foarte groase, asa incat producerea de sudoare la bolnavii cu F.C. este cantitativ normala, dar cu o concentratie mai mare a clorului si sodiului.

Fiziopatologia principalelor anomalii din F.C. Anomaliile respiratorii si digestive prezinta cea mai mare importanta.

Anomaliile respiratorii sunt generate de reglarea defectuoasa a canalelor clorului situate pe membrana apicala a celulelor epiteliale. Rezulta desicarea secretiilor, cresterea vascozitatii mucusului si reducerea "clearance"-ului mucociliar. Intre dopurile de mucus din caile respiratorii, infectia si inflamatia opereaza un cerc vicios, infectia pulmonara devenind unica in tulburarile subiacente. Incompetenta factorilor de aparare ai gazdei, rolul unor specii bacteriene si cronicitatea infectiei, cu mare potential in producerea daunelor imunopatologice, au importanta majora (sunt obisnuit gasite in F.C. procese inflamatorii exagerate, in producerea leziunilor tisulare jucand rol factorii de aparare). Nivelul seric al IgG se coreleaza cu evolutia bolii: in fazele precoce nivelul serum-IgG este relativ scazut; pe masura ce boala progreseaza concentratiile IgG cresc, atingand valori care duc la formarea complexelor imune. Acestea activeaza granulocitele si macrofagele, facilitand eliberarea unei varietati de mediatori. Prezenta complexelor imune si elastazei granulocitare in secretiile bronsice si plasma si cantitatile mari de metaboliti ai colagenului in urina se coreleaza cu o evolutie nefavorabila (niveluri enzimatice ridicate - elastaza si mieloperoxidaza - pot fi responsabile de distrugerea tesutului pulmonar, iar complexele imune asociate probabil si cu alte mecanisme pot fi facute responsabile de unele manifestari extrapulmonare: vasculita, artrita). Factorii bacterieni pot modifica ulterior reactiile tisulare si raspunsurile imune. O particularitate remarcabila a tulpinilor de Ps. aeruginosa care colonizeaza plamanii bolnavilor cu F.C. este producerea unui mucoid polizaharid care creste aderenta germenilor la tractul respirator, avand efecte antifagocitare: a fost raportata suprimarea fagocitozei exercitata de polimorfonucleare si macrofagele alveolare, de catre exopolizaharidul microbian si exotoxina A (si alte produse ale piocianicului - elastaza si proteaze - pot compromite de asemenea si apararea gazdei si duce la distrugeri tisulare). Astfel, atat raspunsurile imune cat si cele neimune contribuie la producerea bolii pulmonare. In fazele precoce ale bolii apar mai frecvent alti germeni: stafilococul auriu si - uneori - H. influenzae, si nu piocianicul, nefiind cunoscuta aceasta "preferinta" initiala pentru stafilococ si nu pentru piocianic (a fost sugerat ca infectia stafilococica induce boala pulmonara cronica si predispune ulterior la infectiile cu Ps. aeruginosa). O data cu progresiunea bolii, infectiile cu Ps. aeruginosa devin din ce in ce mai importante si - o data cu varsta - colonizarea devine ea insasi prevalenta si exacerbarile tind sa fie mai frecvente, prezenta acestui germen devenind practic imposibil de eradicat. Colonizarea cu P. cepacia - un germen foarte rezistent - a crescut in unele centre si  a scurtat supravietuirea. A fost raportata si participarea altor microorganisme: Chlamydia si Mycoplasma (in cursul unor exacerbari pulmonare), virusul sincitial respirator adesea in relatie cu exacerbarile survenite la bolnavii colonizati cu Ps. aeruginosa (este probabil vorba de o relatie sinergica intre virusuri si bacterii explicata prin deprimare rezistentei gazdei indusa de virus).

Anomaliile gastrointestinale Potential sunt afectate toate organele abdominale cu functie secretorie, fiind aproape totdeauna compromisa functia pancreasului exocrin si a intestinului (functia hepatica este mai putin frecvent implicata). Defectul de secretie al clorului de catre celulele criptelor din intestin, are drept consecinta deshidratarea stratului de mucus, reducerea transportului si crearea riscului obstructiei luminale, ca si in arborele bronsic (unele studii au demonstrat impermeabilitatea membranelor apicale ale celulelor criptelor din intestinul subtire si rect la bolnavii cu F.C.). Malabsorbtia este foarte obisnuita (comuna) in F.C.: numai 10% din bolnavi au absorbtie normala a grasimilor. Insuficienta pancreatica este prezenta de la nastere la mai mult de 80% din bolnavi, fiind datorata afectarii secretiei de clor si bicarbonat. Este diminuata eliberarea de enzime digestive, fiind diminuate in special lipaza, colipaza si tripsina (lipaza linguala compenseaza partial deficienta de lipaza pancreatica; este o enzima rezistenta la acizi, fiind inactiva numai la un pH mai mic de 2,0-2,2 si, deci, este eficienta in stomac si duoden).

Digestia carbohidratilor nu este tulburata, fiind completata de amilaza cu alte origini, in particular din saliva inghitita. Deficientele enzimatice exocrine se accepta a fi cele mai importante cauze de malabsorbtie, dar si alti factori trebuie avuti in vedere.

In mod normal absorbtia este facilitata de formarea de micelii si migrarea acestora pe suprafata enterocitului; in F.C. stratul de mucus este mai mare, facand bariera pentru macromolecule si agregate (inclusiv micelii); si sarurile biliare joaca un rol important in formarea miceliilor, iar bolnavii de F.C. au deficienta de saruri biliare, ca rezultat al pierderii crescute de saruri biliare in scaun (nu este clara cauza cresterii fecale a concentratiei sarurilor biliare). Transportul intestinal, estimat prin determinarea timpului de tranzit oral-cecal, este de 2-3 ori mai lung in F.C. fata de normal, in relatie probabila cu comportarea anormala a mucusului (aduce beneficii asupra absorbtiei, dar faciliteaza dezvoltarea excesiva a bacteriilor).

Multi bolnavi de F.C. au deficiente de acizi grasi esentiali si vitamine liposolubile (in special vitamina E). Nivelul in plasma al acidului linoleic este scazut, in timp ce nivelurile acizilor palmitic si oleic sunt crescute; deficienta de acizi grasi esentiali poate fi consecinta malabsorbtiei grasimilor, dar va fi direct corelata cu defectul de baza (deficienta de acizi grasi esentiali exista si in afara steatoreei). Deficienta de vitamina E este mai pronuntata daca exista atat insuficienta pancreatica, cat si deficienta de saruri biliare (simptomele clinice se exprima numai dupa o perioada indelungata de deficienta). Deficienta de vitamina D este rara, iar deficienta de vitamina K apare, in asociere cu boala hepatica, aportul inadecvat sau folosirea excesiva a antibioticelor.

Malnutritia - ca si deficientele celelalte - este consecinta malabsorbtiei, infectiilor si reducerii apetitului (de obicei, "cuplate"). Exista o corelatie negativa importanta intre functia nutritionala (cheltuiala de energie restanta este semnificativ crescuta). In formele severe, malnutritia poate compromite - in plus - raspunsurile imune, inscriindu-se ca un important factor de risc pentru infectie si inchizand - astfel - un cerc vicios.

Exista si o fiziopatologie a ficatului si cailor biliare (dupa varsta de 10 ani hepatomegalia este prezenta la 30% din bolnavi, dar functia hepatica este anormala numai in 10%, iar varicele esofagiene numai in 1%). Histopatologia hepatica se caracterizeaza obisnuit prin fibroza biliara focala datorata, probabil, obstructiei cailor biliare. Schimburile clor-bicarbonat si conductanta clorului au fost demonstrate in membranele canaliculare ale canalelor biliare (cu rol in formarea bilei).

Malnutritia, deficienta de saruri biliare si deficienta de acizi grasi esentiali sunt de asemenea implicate in patogenia cirozei hepatice din F.C. (mari cantitati de saruri biliare conjugate sunt pierdute cu scaunele, antrenand depletia pool-ului taurinei si predominanta conjugatelor de glicina putin solubile). La dezvoltarea cirozei mai contribuie anomaliile canalelor biliare hepatice, fapt dovedit scintigrafic si colangiografic (stricturi ale canalului biliar comun, pana la stramtorarea si "margelarea" canalelor intrahepatice). Hipertensiunea portala si hemoragiile gastrointestinale superioare sunt complicatii severe, iar insuficienta hepatica este numai ocazional cauza de moarte in F.C.

Manifestari clinice. Exista o mare diversitate de exprimare clinica, dar majoritatea manifestarilor sunt generate de obstruarea canalelor unuia sau mai multor organe glandulare de catre secretiile anormal de vascoase (ingrosate). Debutul exprimarii clinice (boala genetica, congenitala) poate fi foarte precoce, sub forma de ileus meconial. Aceasta se dezvolta din viata intrauterina ca rezultat al absentei fermentilor pancreatici in lumenul intestinal; este intarziata hidroliza intraluminala a proteinelor. Bogat in proteine, meconiul devine foarte vascos si greu (sau imposibil) de mobilizat prin miscarile peristaltice. Apare la 7-8% (chiar 10% din bolnavi), atestand gravitatea formei de boala. Este o urgenta chirurgicala. Multi bolnavi care au prezentat ileus meconial rezolvat medical sau chirurgical decedeaza in urmatoarele luni de viata prin alte manifestari grave ale bolii. Histopatologic, in ileusul meconial, glandele jejuno-ileale prezinta un intens proces de mucoza, mucusul fiind acumulat si apoi eliminat in lumenul intestinal, "ingrosand" considerabil meconiul.

Ulterior devin evidente trei manifestari cardinale ale bolii: boala pulmonara cu evolutie cronica care - exceptand ileusul meconial - este in cele mai multe cazuri manifestarea cea mai precoce, insuficienta pancreatica exocrina soldata cu diaree cronica de tip steatoreic si anomalia sudorala care - in conditii particulare de mediu (temperatura ambientala foarte ridicata) - poate antrena deshidratarea prin transpiratii profuze, cu pierderi mari de lichide de transpiratie foarte bogate in saruri (pana la coma si moarte).

Ca alte manifestari vor fi retinute apetitul excesiv, deficientele nutritionale soldate precoce cu malnutritie, prolapsul rectal, disfunctia imuna, "cor pulmonale", glicozuria, leziunile oculare etc.

1. Boala pulmonara cronica este generata de obstructie si infectii. Exacerbarile infectioase se exprima clinic prin accentuarea tusei, dispnee (in special dupa exercitiu). Cresc cantitatea, viscozitatea si purulenta sputei. Febra si leucocitoza sunt numai ocazional prezente. Se adauga oboseala, scaderea apetitului si pierderea ponderala, insotind totdeauna exacerbarile.

Prin culturi din sputa va fi identificat germenele cauzal, iar culturile cantitative sunt de folos pentru evaluarea severitatii infectiilor (aplicarea probelor ADN la identificarea microorganismelor are avantajul specificitatii, inlatura interferarea antibioticoterapiei anterioare si ofera posibilitatea identificarii bacteriilor in culturi mixte, polimorfe). Anomaliile radiologice pot reflecta extinderea procesului inflamator, iar leziunilor histologice sunt caracteristice.

Eseu: Lista completa a E-urilor si alimentele in care se gasesc Eseu: Determinarea grasimii din smantana prin metoda acidobutirometrica

De asemenea, testarea functiei pulmonare: cel mai " demn de incredere" mijloc de detectare a exacerbarilor este scaderea volumului expirator fortat pe sec (FEV1) si a capacitatii vitale (in formele usoare si intermediare, anomaliile radiologice se coreleaza cu functia pulmonara, dar in boala avansata aceasta corelatie este nesemnificativa, deoarece - in acest stadiu - anomaliile radiologice sunt atat de severe, incat modificarile ulterioare sunt abia detectabile, functia pulmonara devenind cel mai bun ghid pentru atestarea severitatii procesului pulmonar.

S-a dat si un scor (Shwachman si Kulczyski) de evaluare, cu 4 parametri: activitatea fizica a copilului (capacitatea de efort), examenul fizic obiectiv, starea nutritionala si radiografia toracica; scorul devine mai valoros daca se adauga si cel de al 5-lea  parametru: functia pulmonara.

2. Manifestarile digestive:

a) Insuficienta pancreatica exocrina este sursa celor mai importante manifestari digestive, fiind responsabila de sindromul de malabsorbtie, cu diaree cronica de tip steatoreic si malnutritie consecutiva. Pentru evidentierea insuficientei pancreatice se folosesc teste directe si indirecte. Dintre testele directe citam: examinarea lichidului pancreatic, obtinut prin tubaj duodenal.

Secretia pancreatica este scazuta, are pH-ul scazut si viscozitate crescuta. Enzimele pancreatice sunt absente (lipaza, amilaza, tripsina si chemotripsina) Se constata de asemenea lipsa de raspuns la stimularea cu secretina (de remarcat ca, si in mod normal, pana la varsta de 6 luni nu exista amilaza pancreatica). Uneori poate fi demonstrata in lichidul pancreatic (duodenal) prezenta unei proteine anormale care precipita in etanolbenzol ( in parti egale), fiind insolubila in apa. Ca teste indirecte se practica determinarea tripsinei in scaun prin testul "filmului cu gelatina".

Pentru interpretarea acestui test se va avea in vedere ca numai 50% din copiii sub varsta de 4 ani "realizeaza" digestia filmului cu gelatina si in mod normal; de asemenea, testul poate fi fals-negativ in atrezia cailor biliare, boala Hirchsprung si in constipatia cronica de alte cauze. Testul este fals-pozitiv dupa administrarea de laxative sau antibioticoterapie orala prelungita. Cea mai fidela metoda este insa dozarea tripsinei si chemotripsinei in scaun. Sunt sugestive valori de 20 u/gram de scaun pentru tripsina si 30 u/gram de scaun pentru chemotripsina.

Proba de digestie poate pune in evidenta grasimi neutre (dovedesc absenta lipazei pancreatice) si fibre musculare nedigerate (prin deficienta de tripsina). Afectarea digestiei duce la steatoree de 4-5 grame/zi. Testele de absorbtie a vitaminei A si testul de absorbtie a lipiodolului sunt mai putin folosite in prezent. Testul cu D-xiloza este normal in mucoviscidoza.

b) Sindromul de malabsorbtie, steatoreea pancreatica, congenitala, diareea cronica cu scaune steatoreice reprezinta cea de-a doua manifestare digestiva redutabila a bolii. Survine obisnuit dupa aparitia manifestarilor respiratorii conducand la malnutritie.

c) Malnutritia este cvasiconstanta si precoce: poate fi deja constituita la varsta de 2 (3) - 8 saptamani; este tipica triada: hipoproteinemie, edeme si anemie feripriva. Este greu de "recuperat" chiar daca aportul nutritional reprezinta 120-140% din normalul varstei, incluzand atat aportul energetic (furnizor de energie: grasimi si carbohidrati), cat si cel proteic (aproximativ 6 grame proteina pe kilogram de greutate corporala). Remarcabil este ca suplimentarea "agresiva" (dar in limitele tolerantei) si sustinuta a aportului nutritiv amelioreaza nu numai starea de nutritie, ci si functia pulmonara: la un bolnav cu F.C. care se afla in stare de stres catabolic cronic, orice noua infectie pulmonara altereaza metabolismul proteic ("increta" de proteine poate fi asigurata doar de o suplimentare importanta). Este posibil ca - de aparitia malnutritiei - sa fie responsabila numai partial afectarea pancreasului (insuficienta pancreatica exocrina).

Adaosul de enzime pancreatice, fara alte masuri nu amelioreaza semnificativ malnutritia, sugerand posibilitatea ca bolnavul sa nu dispuna de capacitatea de a utiliza enzime exogene (de import). Lipsa eficientei terapeutice scontate a adaosului de fermenti pancreatici s-ar datora unui pH duodenal diferit al bolnavilor cu F.C. fata de martorii sanatosi.

In F.C. pH-ul duodenal este acid, desi aciditatea gastrica nu este diferita de a copilului sanatos. Hiperaciditatea secretiilor din duoden ar putea fi explicata printr-o secretie pancreatica saraca nu numai in enzime, ci si in bicarbonat de sodiu. Utilizarea eficienta a fermentilor pancreatici ar putea fi ameliorata prin adaos de bicarbonat de sodiu sau alte medicamente cu actiune antacida (antacide conventionale) sau - si mai bine - cimetidina. S-a postulat, de asemenea, ca malnutritia ar fi tributara maldigestiei lipidelor (in absenta lipazei pancreatice), dar scurcircuitarea absorbtiei obisnuite a acestora prin inlocuirea cu trigliceride cu lanturi medii (MCT) nu amelioreaza evident malnutritia.

Exista in F.C. un deficit de acizi grasi esentiali (nivel scazut al acidului linoleic seric) secundar malabsorbtiei, scaderii aportului oral (diete sarace in lipide), ca si scaderii productiei acelor acizi grasi care sunt sintetizati endogen in ficat (afectata in F.C.). Scaderea nivelului acidului linoleic induce oprirea cresterii chiar in prezenta unui aport adecvat, favorizeaza steatoza hepatica si mareste sinteza de prostaglandine cu efect delator asupra functiei pulmonare, prin bronhoconstrictie.

d) Alterarea cresterii in F.C. este nu numai consecinta malabsorbtiei ci si a bolii respiratorii severe.

e) Afectarea hepatica consta initial in icter colestatic si/sau hepatomegalie. Icterul poate aparea insa foarte tarziu, iar catre sfarsitul evolutiei volumul ficatului scade. Obisnuit nu exista semne evidente de afectare hepato-biliara. La varstele mai mari apare ciroza biliara cu hepatosplenomegalie si hipertensiunea portala. Dovedirea suferintei hepatice prin utilizarea testelor hepatice conventionale este inoperanta, caci nu exista nici un test hepatic specific - alterat in F.C. Valoarea transaminazelor, nivelul bilirubinei serice, reactia cu timol, electroforeza proteinelor serice (proteinograma, in general) pot fi normale. Prelungirea timpului de protrombina poate fi consecinta nu numai a alterarii hepatice ci si a malabsorbtiei vitaminei K liposolubila.

Totusi sindromul hemoragic este o manifestare comuna in F.C. O valoare particulara a fost acordata - pentru diagnostic - gamaaminopeptipdazei. Dozarea radioimuna a acizilor biliari - desi seducatoare - nu furnizeaza date foarte exacte, deoarece absorbtia intestinala (alterata in F.C.) se asociaza tulburarii insasi a metabolismului acizilor biliari. Cea mai obiectiva metoda de evaluare a alterarilor hepatice ramane biopunctia hepatica. Exista leziuni specifice si nespecifice.

Leziunile hepatice specifice sunt reprezentate de ciroza biliara Bodian si de prezenta dopurilor de mucus in caile biliare hepatice si extrahepatice (PAS pozitive). Clasic, ciroza Bodian devine evidenta la varste mai mari. Leziunile hepatice nespecifice se intalnesc inca de la varsta de sugar si sunt variate ca severitate: fibroza spatiilor porte, proliferarea de neocanalicule biliare (uneori lipsita de lumen, cu aspect pseudoatrezic), infiltrat cu mononucleare in spatiile porte. Pot fi confundate cu cele din hepatita neonatala (mai ales daca se asociaza staza biliara) din atrezia biliara extrahepatica sau din sepsis. Steatoza hepatica este de asemenea o leziune nespecifica, secundara maldigestiei pancreatice si malabsorbtiei, consecutiva atrofiei vilozitare prezente intr-un mare procent.

f) Apetitul excesiv.

3. Functia si disfunctia imuna in F.C.. Caracteristici: tendinta plamanilor de a fi colonizati cu germeni mucoizi (mai ales Pseudomonas Aeruginosa). Global, exista o hipogamaglobulinemie, este suspectat si un defect de "prezentare" a antigenelor.

4. Anomalia sudorala este cea mai constanta manifestare a F.C.; se poate solda in conditii ambientale favorizante cu transpiratii abundente, pierderi masive hidroelectrolitice si "instalarea" unui sindrom de deshidratare cu neta predominanta a pierderilor saline, mergand pana la toxicoza de exicatie si sindromul de deshidratare acuta prin pierderi insensibile, respectiv prin transpiratii. Este in acelasi timp cel mai valoros test de diagnostic. Prin metoda cantitativa cu pilocarpina testul sudorii demonstreaza, obisnuit, cantitati de clor in sudoare de peste 60 mEq/l si cantitati de sodiu de peste 65-70 mEq/l. Se va tine seama de varietatile normale corelate cu varsta.

5. Noi probleme in F.C. Mai buna cunoastere a bolii, dovezile referitoare la raspandirea bolii (mai mare decat s-a evaluat cu mai multi ani in urma), achizitii recente in controlul terapeutic si - in special - cresterea sperantei de viata au generat noi probleme, una dintre acestea fiind F.C. la adolescent si adult.

Complicatii.

a) Complicatii respiratorii. Hemoptizia apare la 5 % din bolnavi, cu precadere la cei cu boala respiratorie mai severa. Principalul declansator ("trigger") este exacerbarea infectiei pulmonare. Localizarea poate fi anevoioasa: clinic bolnavul poate el insusi localiza locul sangerarii (senzatie de plenitudine si durere).

Arteriografia nu este totdeauna de folos. Bronhografia este cea mai eficienta metoda de localizare. Permite - in plus - aspirarea surplusului de sange si - mai ales - hemostaza prin agenti vasoconstrictori si tamponare; vasopresiunea "in bolus", simplu i.v. sau in perfuzie continua poate stopa sangerarea.

Pneumotoraxul este consecinta aparitiei unor leziuni pleurale si a obstructiei cailor respiratorii cu secretii vascoase: scurtarea acuta (brusca) sau subacuta (mai lenta) a respiratiei, cianoza si durerea toracica sunt semnele comune de prezentare.

Drenajul toracic ("sifonajul") poate induce rezolutia, dar pot aparea recurente fiind necesara, in aceste cazuri sau cand revarsatul aeric este masiv, introducerea unor agenti chimici in cavitatea pleurala sau "bandarea" chirurgicala a pleurei parientale. Transplantul pulmonar postpleurectomie este o alternativa.

Aspergiloza alergica bronhopulmonara apare numai in unele cazuri. Este datorata agentului Aspergillus fumingatus care colonizeaza plamanii si induce IgG si IgE-anticorpi. Testele cutanate pentru Aspergillus sunt pozitive la 10% din bolnavi. Prezenta infiltratelor pulmonare variabile, eozinofilia si prezenta anticorpilor IgG si IgE-specifici sunt sugestive dar greu de deosebit de cele ale bolii insasi.

Nivelurile anticorpilor IgG pentru Aspergillus se coreleaza strict cu functia pulmonara. Corticoterapia zilnica 1-5 luni urmata de schema alternanta (la doua zile) timp de 6 luni este eficienta.

Hipoxemia si hipercapnia subsecventa sunt mai accentuate pe masura ce boala functionala respiratorie progreseaza, putand fi catva timp asimptomatica. Hipoxemia produce cefalee matinala prin scaderea nocturna a saturarii in oxigen. Exercitiul induce hipoxie tisulara la bolnavii cu boala avansata; FEV sub 60-65% se coreleaza cu riscul aparitiei hipoxiei. Hipoxemia (saturatie O₂ sub 85-90%) se trateaza prin suplimentarea cu oxigen dar beneficiul pe termen lung al oxigenoterapiei nu este dovedit. Recurenta perioadelor de hipoxie poate produce sau agrava hipertensiunea pulmonara sau "cor pulmonale" (in ultima eventualitate scurteaza simtitor durata supravietuirii in F.C.)

b) Complicatii gastrointestinale. Ileusul meconial este manifestare de "prezentare" a bolii in aproximativ 10% din cazuri fiind de fapt o complicatie de tip obstructie a F.C., cu debut foarte precoce. Apare mai frecvent in familiile care sufera de F.C. S-a speculat ca bolnavii care "fac" ileus au un halotip diferit; evolutia ulterioara a bolii nu este diferita de cea a bolnavilor care n-au dezvoltat ileus meconial.

Mortalitatea in aceasta complicatie a scazut considerabil in ultimii 20 de ani, ca urmare a folosirii unor tehnici chirurgicale eficiente, supravietuirea crescand de la 55% la 96%.

O alta complicatie de tip obstructie intestinala, aparand mai tarziu in viata, este sindromul echivalent al ileusului meconial sau sindromul de obstructie intestinala distala (denumire mai corecta). Este consecinta unui impact datorat mucusului ingrosat, comparabil aceluia din ileusul meconial. Cea mai comuna manifestare este durerea abdominala. Apare la 20% din bolnavi dupa o anumita varsta si exclusiv la cei cu insuficienta pancreatica exocrina (exista legatura cu malabsorbtia unor substante nutritive), dar nu apare in alta forma de insuficienta pancreatica exocrina, independenta de F.C..

Hipertensiunea portala si insuficienta hepatica pot fi considerate de asemenea complicatii ale bolii.

Tratamentul

Este variat (in corelatie cu multitudinea si diversitatea implicarilor) si complex.

A.     Tratamentul manifestarilor pulmonare cuprinde:

1. Drenaj postural si percutie toracica (tapotaj toracic) vizand curatirea (clearance-ul) mucusului vascos care se acumuleaza in caile respiratorii. Postural, se folosesc 9 pozitii diferite ale corpului in care bolnavul este pus, dimineata in special (sau cel putin o data pe zi). Vom reda 6 din aceste pozitii:

a)     Patul inclinat la 18° prin ridicarea capatului de pat dinspre picioare; bolnavul este pozitionat in decubit ventral (pe burta), cu o perna sub torace si una sub abdomen, avand capul in jos.

b)     Se da patului aceeasi inclinare; bolnavul este pus in decubit lateral stang, cu capul in jos si genunchiul drept flectat; intre coapse este pusa o perna.

c)      Se procedeaza in acelasi mod, dar bolnavul este asezat in decubit lateral drept, cu bratul drept de-a lungul capului.

d)     Patul va fi inclinat la 14°. Bolnavul, usor inclinat lateral stang, cu bratul respectiv de-a lungul capului si gamba stanga flectata, este plasat la marginea stanga a doua perne situate in dreptul capului, toracelui si feselor.

e)     Bolnavul sta in sezut la marginea dinspre picioare a patului (care nu se inclinat); tine capul si toracele bine flectate inainte si o perna situata anterior pe care o prinde bine cu mainile, "imbratisand-o"

f)      Patul este neinclinat. Bolnavul sta in sezut, cu toracele rezemat de o perna asezata in spatele sau, catre partea "cefalica" a patului; toracele este usor "lasat pe spate", capul flectat inainte iar cu mainile bolnavul isi prinde genunchii.

2. La unii bolnavi este de folos ca tapotajul sa fie precedat de inhalarea bronho- dilatatoarelor.

3. Episoadele de exacerbare acuta a tusei, a producerii de sputa, dispnee sau febra vor fi tratate cu antibiotice oral sau parenteral, depinzand de intensitatea manifestarilor acute sau cronice, fiind totodata marita frecventa procedurilor fizice pulmonare. Selectarea antibioticelor se face pe baza rezultatelor culturilor bacteriologice efectuate din sputa si a sensibilitatii germenilor (unii copii cu F.C. avansata sunt infectati cu H. Influenzae, S. Aureus sau Ps. Aeruginosa);

Cele mai folosite antibiotice (sau chimioterapice) orale sunt Trimetoprimul 8-20mg/kgc/zi asociat cu o sulfamida (obisnuit, Sulfametoxazol) 40-200 mg/kgc/zi, in 2-3 prize (dupa divizare) Cloramfenicolul 50 mg/kgc/zi divizat in 3-4 prize. Pentru calea i.v., un antibiotic adecvat este Tobramicina 3-5 mg/kgc/zi in 4-6 prize sau Nafcilina 150 mg/kgc/zi, in 4 prize, sau Ticarcilina 200-300 mg/kgc/zi, divizata in 4-6 prize. Uneori trebuie folosite doze mai mari de aminoglicozide pentru a atinge un nivel seric adecvat (bolnavii cu F.C. au rate crescute pentru clearance-ul acestor medicamente). Asocierea unui aminoglicozid cu penicilina sintetica este obisnuita.

4. Digitalicele si diureticele sunt numai ocazional recomandate (bolnavii sever afectati pot avea un grad de insuficienta cardiaca ventriculara stanga).

5. Terapia bronhodilatatoare (Teofilina 4-6 mg/kgc/doza, in 3-4 administrari pe zi) poate fi de folos la unii bolnavi.

6. Terapia antihistaminica intermitenta este indicata la bolnavii cu F.C. care prezinta atopie (exista o incidenta crescuta a atopiei la bolnavii cu F.C.); antihistaminicele pot insa sa creasca vascozitatea secretiilor din cailor respiratorii.

7. Oxigenoterapia este adesea indicata, pentru a fi mentinuta la un nivel acceptabil tensiunea oxigenului in sangele arterial, in cursul exacerbarilor acute. Bolnavii sever afectati pot beneficia de administrarea "cronica" a oxigenului la domiciliu, in special noaptea (aceasta recomandare este insa controversata; ar micsora raspunsul centrilor respiratorii la conditiile de hipoxemie cronica). Se constata chiar disparitia cefaleei recurente "de dimineata", o data cu initierea terapiei cu oxigen.

8. Asistenta nutritionala contribuie la succesul antibioticoterapiei, alaturi de kinetoterapie prin facilitarea evolutiei bolii pulmonare fiind mult influentata de starea nutritionala a bolnavului.

9. Transplantul cardiopulmonar este o metoda terapeutica de exceptie.

10. Perspective terapeutice:

a.     Dezvoltarea rapida a cunoasterii fiziopatologiei F.C. va genera probabil noi posibilitati de diagnostic si tratament, intr-un viitor nu foarte indepartat.

b.     Indicatori sensibili de evaluare a activitatii bolii vor facilita o terapie optima.

c.      Tratamentul la domiciliu va reduce necesitatea spitalizarii, contribuind la o mai buna calitate a vietii.

d.     Diagnosticul prenatal prin tehnologia ADN si screening-ul  postnatal vor scadea incidenta bolii.

e.     Terapia genica a devenit o posibilitate si va avea abilitatea corectarii defectului de baza.

f.    Tratamentul complicatiilor a fost expus "cu ocazia" abordarii acestora.

B. Tratamentul manifestarilor digestive. Se refera la:

1. Tratamentul malabsorbtiei:

a.     extractele pancreatice administrate la mese: microsferulele enterice rezistente la acidul gastric au ameliorat considerabil activitatea enzimatica in duoden (in locul unor mari cantitati de pulbere, numai 2-3 capsule la mese sunt suficiente pentru corectarea malabsorbtiei).

b.     La multi bolnavi, malabsorbtia nu poate fi corectata prin acest tratament, probabil din cauza deficientei de saruri biliare si a barierei de mucus care limiteaza absorbtia. Suplimentarea cu taurina amelioreaza absorbtia grasimilor.

2. Tratamentul malnutritiei:

a.     Cresterea aportului energetic. Dificil de realizat, dar caloriile aditionale au efecte bune asupra starii nutritionale si functiei pulmonare. Aceste rezultate sunt controversate. Se suplimenteaza cu 30-50% aportul energetic pentru compensarea pierderilor si cresterea necesitatilor.

b.     Grasimile vor furniza in dieta 40% din sursa energetica zilnica si acizii grasi esentiali vor insuma 2-5%. Nu se recomanda MCT, fiind preferati acizii grasi polinesaturati (digestibilitate superioara).

c.      Pentru suplimentarea calorica se folosesc polimerii de glucoza.

d.     Este necesara suplimentarea cu vitamine, preferabil sub forma solubila.

e.     Oligoelementele (in particular zincul) sunt recomandate numai sugarilor mici cu insuficienta cresterii sau in cazul alimentatiei parenterale.

f.       Este complicata administrarea nutrientilor enterici.

g.      Alimentatia pe sonda nasogastrica in cursul noptii este un procedeu eficient, dar suplimentarea continua cu enzime pancreatice este "o problema", fiind necesara uneori dieta elementala. Nu toti bolnavii suporta sonda nasogastrica (faciliteaza in unele cazuri refluxul gastroesofagian cu risc potential de aspiratie).

h.     Procedee chirurgicale: gastrostoma (pentru introducerea directa a alimentelor); jejunostomia (adesea bine tolerata, dar este necesara perfuzia continua); proceduri chirurgicale recurente si anestezie; fistula abdominala. Sunt procedee mai rar folosite.

i.       Nutritia parenterala este dificila; in practica, este recomandata la bolnavii cu depresarea apetitului si malnutritie severa.

Tratamentul complicatiilor: S-au facut referiri la descrierea acestora.

Prognosticul s-a ameliorat considerabil. Durata vietii (speranta de viata) a crescut in ultimele trei decenii, in medie de la aproximativ 1 an, la aproximativ 25 de ani (H.J.Neijens et.al., 1990). Prognosticul vital este conditionat in cel mai important mod de calitatea tratamentului antiinfectios al manifestarilor pulmonare si folosirea celor mai adecvate forme de enzime pancreatice.

Sunt considerate elemente de prognostic bun depistarea precoce la sexul masculin, mentinerea unei greutati corporale cat mai apropiate de normal, implicarea unui singur aparat sau sistem in momentul prezentarii copilului la medic, aspectul radiografiilor pulmonare in primul an de la prezentarea la medic (sau de la diagnosticarea bolii).

La sexul feminin, cresterea necorespunzatoare in greutate sau pierderea ponderala, implicarea de la inceput a mai multor aparate sau sisteme (pulmonar si gastrointestinal, de exemplu), ileusul meconial la nastere (da cea mai mare mortalitate),  aspectele pulmonare anormale in primul an de la prezentare, hipoproteinemia cu edeme aparute precoce - sunt elemente de prognostic rau. Exista sperante pentru prelungirea vietii prin transplant cardiopulmonar, dar - in prezent - aceasta este o metoda terapeutica de exceptie. Familia va fi informata ca boala netratata duce la bronsiectazie, "cor pulmonale", malnutritie severa si moarte.