FIBROZA CHISTICA DE PANCREAS - fiziopatologie, diagnostic, tratament

FIBROZA CHISTICA DE PANCREAS

Aspecte generale

Cea mai frecventa afectiune ereditara letala la rasa alba:

1: 3000 cazuri noi / an

transmitere AR

purtatorii sunt in majoritate asimptomatici

Cele mai frecvente mutații la rasa alba

ΔF508

1: 30 persoane de rasa alba

reducerea pierderii de apa in epidemiile de holera cand se estimeaza ca mutația ar fi aparut in Europa de Nord

G542X, G551D, N1303K, W1282X

Afectarea pulmonara cronica

> 90 % cazuri

infectii respiratorii cronice

cauza principala de deces

Insuficienta pancreatica exocrina

debutul > 6 luni

prezenta la 90-95 %

Fiziopatologie

Defect genetic:

reglatorul de transport transmembranar (CFTR)

controleaza sinteza proteinei cu rol de canal de clor

reglata prin AMP ciclic

Fiziopatologie - plamanul

Plamanul este aparent normal la fat si la nou-nascut - exceptie dilatatia glandelor submucoase.

Infectia bronho-pulmonara cronica postnatal precoce colonizarea cu flora patogena + reactia inflamatorie; evolutie marcata de recurenta infectiilor si inflamatiei.

Fiziopatologie intestinul

Defectul genetic - CFTR

scaderea secretiei intestinale de Cl^- si de apa

insuficienta pancreatica - scade absorbtia intestinala

factori mecanici, inflamatia, stricturi, hipervascozitate

Ileus meconial - la nou-nascut

Obstructie intestinala joasa - ulterior

Fiziopatologie - pancreasul

Vascozitatea secretiilor cu obstructia canalelor excretoare

impiedica secretia enzimelor in lumen

favorizeaza pancreatita prin autodigestie pancreatica

Insuficienta pancreatica

debutul > 6 luni

prezenta la 90-95 %

Fiziopatologie - ficatul

Ciroza bilara

obstructia canaliculelor biliare

hipervascozitatea bilei

malnutritie cu steatoza hepatica

congestie hepatica secundara BPO

Litiaza biliara

15 - 20 % dintre adolescentii cu FKP

frecventa la cei cu IP

exces de mucus si malabsorbtia acizilor biliari

Tablou clinic - manifestari clinice la nou-nascut

Manifestari digestive

obstructie intestinala la nastere

ileus meconial (7-10%)

volvulus

atrezie intestinala

perforatie intestinala

peritonita meconiala

eliminare intarziata meconiu (>48 h)

icter colestatic prelungit

Tablou clinic - manifestari clinice sugar si copil

Manifestari respiratorii

Tuse conica / recurenta

Bronsiolita trenanta la sugar

Wheezing recurent

Astm bronșic atipic

Pneumonii recurente

Pneumotorax, hemoptizii

Hipocratism digital

Sinuzita recurenta

Polipoza nazala

Manifestari digestive

Steatoree

Malabsorbtie L, P, G

Carente vitamine liposolubile

Falimentul cresterii (apetit pastrat)

Sangerare digestiva

Invaginatie ileocecala, prolaps rectal

Dureri abdominale recurente

M eteorism, flatulenta

Aorexie fara steatoree evidenta

Reflux gastro-esofagian la sugar

Tablou clinic - manifestari genito-urinare

Sex feminin

Fertilitatea este mentinuta, dar de obicei scazuta

Caracterele sexuale secundare apar cu intarziere

Amenoree deficitel nutritionale / boala pulmonara severa

Sex masculin

Infertilitatea explicata prin absența canalelor deferente.

Asocierea frecventa cu testicul ectopic si / sau hidrocel

Formele clinice

Corelatie intre mutatia specifica si forma clinica

Formele clinice - pe baza relatiei genotip - fenotip

1. severitate crescuta

2. severitate medie

3. fenotip variabil

Examenul fizic

Aparat respirator

tahipnee, tiraj, wheezing

tuse seaca / expectoratie

hipersonoritate

raluri bronsice

torace in butoi

hipocratism digital

cianoza

Rinita

polipoza nazala

Aparat digestiv

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

falimentul cresterii

steatoree

malabsorbtie lipide, proteine, glucide

tegumente uscate (carenta vit A)

cheiloza (carenta vit B)

distensie abdominala

HSM

prolaps rectal

tumefactii glande salivare

Testul sudorii - Di Sant' Agnese 1953 - Iontoforeza cantitativa cu pilocarpina - dozarea Cl

Valori

normale Cl < 40 mEq/L

semnificative pentru diagnostic > 60 mEq/L

40-60 mEq/L

impun repetarea testului

observate in unele cazuri cu manifestari tipice de boala

Repetarea testului

pentru confirmarea rezultatelor +

la cei cu manifestari clinice tipice dar test -

exista cazuri de boala demonstrate genetic cu test -

Alte cauze de crestere ale Cl in sudoare

insuficienta SR netratata

glicogenoze

fucozidoza tip I

hipotiroidismul

diabet insipid rezistent la ADH

displazia ectodermala

malnutritia

mucopolizaharidoze

panhipopituitarism

colestaze familiale

hipoparatiroidism familial

dermatita atopica

iatrogene

PEV cu PG E₁

tehnica inproprie

Diagnosticul pozitiv

Afectarea pulmonara si/sau digestiva tipica

Istoric familial

Testul sudorii pozitiv

Imagistica

Radiografia toracica

hiperinflatie, accentuarea desenului peribronsic

emfizem si bronsiectazii - evidente in lobii superiori

in evolutie

noduli, infiltrate cu sau fara atelectazii,

hiperinflatie severa cu torace in butoi

dilatatia AP si HVD secundare CPC mascate de hiperinflatie.

Radiografia de sinusuri

opacifierea tuturor sinusurilor prezenta la majoritatea bolnavilor

foarte sugestiva pentru diagnostic.

absenta este un contraargument pentru FKP

Alte investigații

Lavajul bronhoalveolar

inflamatia mucoasei respiratorii, chiar si in lipsa infectiei

elementul caracteristic al afectarii pulmonare in FKP

lavajul contine

numeroase PMN

P. aeruginosa - foarte sugestiva in cazurile atipice de FKP

Examenul de sputa - germenii cei mai frecventi

S. aureus, P aeruginosa, H. influenzae, E. coli, si K. pneumoniae.

P aeruginosa, mai ales in forma mucoida argument pentru FKP.

Probe functionale respiratorii

Spirometria > 5-6 ani - Bronhopneumopatie obstructiva cu hiperinflatie

Determinarea diferentei de potential la nivelul mucoasei nazale

cotrelata cu miscarile Na transmembranar

proces perturbat in mutatii ale genei CFTR

Genotiparea

testele existente identifica cele mai frecvente 87 mutatii din 900

2 mutatii identificate la

> 90% dintre bolnavii de rasa alba

97% din populatia de evrei Ashkenazi

rata de detectie mai mica la afroamericani, hispanici si asiatici

Screening-ul prenatal

Test genetic pentru identificarea heterozigoților - parinții

Test genetic din lichidul amniotic / vilozitati coriale

Screening-ul neonatal

Nivelul crescut al tripsinei - spot test

Diagnostic diferential

Bronsiolita

Astm bronsic

Bronsiectazii

Falimentul cresterii

Hipotrofia staturala

Diskinezia ciliara primara

Sinuzita

Aspergiloza bronhopulmonara alergica

Imunodeficienta

Boala celiaca

Complicatii

sinuzita cronica

bronsiectazii

atelectazii

pneumotorax

hemoptizii

reflux gastroesofagian

HTP

CPC cu b. pulmonara ireversibila

pancreatita

diabet zaharat secundar

ileus meconial / obstructie joasa

prolaps rectal

carenta vitaminice liposolubile

rahitism, osteoporoza

steatoza, ciroza biliara, HTP

colecistita, colelitiaza

Principii de tratament

Masuri medicale

Echipa multidisciplinara

pneumolog gastroenterolog, chirurg, ORL, cardiolog, endocrinolog

conseierea parintilor, inclusiv tehnici de drenaj bronsic (nebulizator, spacer).

Controale la interval de 1-2 luni

Internarea indicata in exacerbarile respiratorii

Masuri chirurgicale - necesare in complicatii

Pulmonare

pneumotorax, hemoptizii masive, polipoza nazala, sinuzita cronica

Gastrointestinale

ileus meconial, invaginatie, insertia gastrostomei, prolaps rectal

1984 Transplantul pulmonar indicat in stadiul final al bolii pulmonare

Terapie genetica o copie normala a genei CFTR

necesita 5-10 % gena normala pentru prevenirea manifestarilor respiratorii

Dieta recomandata

normala, cu supliment caloric si ingestie nerestrictionata de lipide

hipercalorica si hiperlipidica, supliment vitaminic (liposolubile) si mineral

compensare malabsorbtie si necesar energetic crescut din inflamatia cronica.

suplimentele nutritionale hipercalorice

pe sonda nasogastrica, gastrostoma.

Activitate fizica - recomandata pentru cresterea eficientei musculaturii respiratorii.

Tratamentul medicamentos

Scop

mentinerea cat mai normala a functiei pulmonare

controlarea infectiilor

hipervascozitatii mucusului

terapie nutritionala (supimente enzimatice multivitaminice, minerale)

exacerbarile respiratorii usoare pot fi tratate ambulator prin

cresterea frecventei administrarii de bronhodilatator inhalator

tapotaj toracic si drenaj postural

cresterea dozei de alfa dornaza (Pulmozyme)

utilizarea de antibiotice po (fluorochinolone).

Mijloace:

supliment enzimatic pancreatic

multivitamine (inclusiv liposolubile)

mucolitice

antibiotice

nebulizare, inhalator, oral, sau intravenos

bronhodilatoare

antiinflamatoare

medicatia afectiunilor asociate sau complicatiilor (insulina)

Enzimele pancreatice - Pancrelipase (Cotazym, Creon, Zymase)

microsfere gastrorezistente

proteaza, amilaza, lipaza 10-40.000 UI

500 -2500 U lipaza / kg / masa po

doze individualizate, in medie 1-3 caps / masa

Interactiuni cu substantele ce cresc pH-ul gastric

cresc efectul antagonistilor H2, inhibitorii pompei de H

precautii

monitorizarea greutate, scaune

utilizarea dozelor marI - colonopatie fibrozanta

Bronhodilatoare

Albuterol (Proventil, Ventolin) inhalator

agonist selectiv pe receptorii beta 2-adrenergici

inaintea tapotajului sau cand exista componenta obstructiva

nebulizari la 6-8 h

Bromura de ipatropium (Atrovent)

eficienta similara cu albuterol, efecte adverse mai putine

Vitaminele

Copil

Vitamina A

<2 ani 1500 UI/ zi

2-8 ani 5000 UI/zi po

Vitamina D

400 UI / zi

Vitamina E

0-6 luni 25 UI / zi,

6-12 luni 50 UI / zi,

1-4 ani 100 UI / zi,

4-10 ani 100-200 UI / zi

Vitamina K

<1 an 2.5 mg po / saptamana,

Adult

Vitamina A

5000 UI / zi

Vitamina D

400 UI / zi

Vitamina E

200-400 UI / zi

Vitamina K

5 mg de 2 ori /saptamana

Mucoliticele

Alfa Dornase (Pulmozyme) - DN-aza umana recombinanta

cantitatile mari de ADN din PMN distruse - hipervascozitatea sputei

depolimerizeaza ADN extracelular

reduce vascozitatea si tensiunea superficiala a secretiilor

doze 2.5 mg/zi prin nebulizator, administrare de 2 ori / zi

efecte adverse raguseala, faringita, rash, dureri toracice

Solutie salina hipertona - nebulizarile zilnice au eficienta crescuta

Antiinflamatoarele

Corticoterapia :

Corticoterapie sistemica

Prednison

supresia inflamatiei

1 - 2 mg/kg/ zi, maximum 6 luni

efecte adverse cresterea in lungime, colonizarea cu P. aeruginosa

Corticoterapie inhalatorie

Becotide

efecte adverse mai reduse

AINS:

Ibuprofen - doza antiinflamatoare 30- 40 mg / kg /zi

Antibiotice

Alegerea antibioticelor in cazul exacerbarilor se face in functie de

gravitatea afectarii pulmonare de fond

severitatea exacerbarii

germenii ce colonizeaza tractul respirator

culturile din sputa minimum de 2-3 ori / an

Durata tratamentului - cure scurte cu un antibiotic, cure lungi cu asocieri

Cai de administrare - po, iv, inhalator

Obtinerea concentratiilor eficiente in epiteliul respirator

impune doze mari si monitorizarea nivelului seric al aminoglicozidelor

Exacerbari usoare / moderate

colonizati cu S. aureus sau H. influenzae

trimethoprim-sulfamethoxazole

cephalosporina po

amoxicillin-clavulanat

colonizati cu P. aeruginosa

fluoroquinolone po

biodisponibilitate po la copii mici (65%) fata de > 13 ani (95%)

Exacerbarile severe, frecvente:

Asociere beta lactam - aminoglicozid (piperacillina si tobramicina)

Monobactami (aztreonam) sau carbapenemele (imipenem, meropenem)

eficiente pe P. aeruginosa

in general rezervate pentru germenii rezistenti la alti beta lactami

Cefalosporine - Ceftazidim

stafilococ si H influenzae, ± P aeruginosa.

Fluoroquinolone - Ciprofloxacin

Pseudomonas si majoritatea gram-negativi, streptococci, MRSA,

Staphylococcus epidermidis, ineficienta pe anaerobi.

Antibiotice in aerosoli

previn infectia si intarzie colonizarea cronica

realizeaza concentratii crescute in sputa

Gentamicina

Colistin, +/- flurquinolone po

Ceftazidim

Tobramicina

P aeruginosa

Doze > 6 luni 300 mg nebulizat in jet la 12h; 28 zile          

Dispensarizarea - monitorizare clinica la intervale de 1-3 luni cu scopul

mentinerii ritmului de crestere apropiat de cel normal

mentinerii functiei pulmonare apropiate de cea normala

monitorizarea componentei digestive si a malabsorbtiei

suplimentarea enzimatica si vitaminica

monitorizarea complicatiiilor si tratamentul acestora

tehnici drenaj + nebuilzari cu bronhodilatatoare

vibratii cu frecventa mare

PEP pe masca

Prognosticul

La nivel mondial usor ameliorat in ultimele decade

FKP RAMANE O BOALA CU DURATA SCURTA DE SUPRAVIETUIRE IN LIPSA TRATAMENTULUI CURATIV

Varsta medie de supravietuire la nivel mondial 30 de ani

usor mai crescuta la sexul masculin

heterogenitate a severitatii si evolutiei bolii

influentat in mare masura de gradul afectarii pulmonare

CU MIJLOACELE ACTUALE 80% DINTRE PACIENTI AR TREBUI SA ATINGA VARSTA ADULTA.

Educatia pacientilor si a parintilor cu privire la:

riscul de recurenta al bolii

necesitatea si utilizarea corecta a tehnicilor de drenaj

utilizarea corecta a dispozitivelor pentru inhalatii

monitorizarea tratamentului enzimatic

simptomele ce impun internarea in cazul exacerbarilor

impactul emotional asupra copilului, familiei, celor din jur

Capcane !

Omiterea diagnosticului la copilul cu simptome atipice

! UN COPIL CU FKP NU ARATA CLINIC PERFECT NORMAL !

Lipsa informarii familiei privind riscul de recurenta

Lipsa evitarii producerii colonopatiei fibrozante