Degenerescenta maculara legata de varsta (DMLV)

1 Definitia DMLV ar trebui sa ia in considerare urmatoarele aspecte:

varsta la care apar modificarile maculare

varietatea modificarilor pigmentare, atrofice si exsudative

rasunetul acestora asupra acuitatii vizuale.

In sens larg, DMLV include orice proces degenerativ atrofic sau exsudativ macular, ce apare la varste de peste 50 de ani si determina scaderea acuitatii vizuale, precum si anumite leziuni pigmentare maculare (de exemplu: drusen) care predispun la aceste complicatii.

2 Incidenta bolii este in continua crestere datorita cresterii procentului populatiei in varsta, precum si datorita evolutiei metodelor de diagnostic. Prin progresele inregistrate in tratamentul altor boli oculare ce afecteaza varstele inaintate (cataracta, glaucomul ) DMLV a devenit principala cauza de orbire la pacientii peste 65 de ani.

3 Prevalenta prezinta variatii in diverse studii si este estimata la aproximativ 6-10% la grupa de varsta 65-74 de ani si la 19-30% la populatia peste 75 de ani.

4 Etiologia si factorii de risc

Numerosi factori de risc au fost incriminati , sugerand o etiologie multifactoriala a DMLV. Diferitele studii au incercat sa identifice factorii de risc, dar rezultatele nu au coincis intotdeauna.

I. VARSTA  este unul din cei mai importanti factori de risc pentru degenerescenta maculara legata de varsta.

Drusen, modificarile epiteliului pigmentar retinian si membranele neovasculare coroidiene sunt mai frecvente la >50 de ani si incidenta lor creste cu fiecare decada.

Studiul Beaver Dam Eye Study a demonstrat ca pacientii cu varste cuprinse intre 43 si 54 de ani au o prevalenta a DMLV de 8,5% , iar la grupa de varsta > 75 de ani prevalenta creste la 36,8 % .

Daca se face distinctie intre cele doua forme de DMLV, non-exsudativ si exsudativ, pacientii cu forma neovasculara tind sa fie mai in varsta si prezinta probleme cardio-vasculare intr-un procent crescut.

Totusi DMLV nu este universala, desi face parte din procesul de imbatranire, nu este inevitabila odata cu progresia in varsta.

II. RASA : Studiul Baltimore Eye Survey a evidentiat un risc de 4,4 ori mai mare la rasa alba fata de cea neagra, unul dintre factorii incriminati fiind gradul de pigmentatie.

Desi initial persoanele cu iris de culoare deschisa au fost considerate cu risc crescut, studiul Beaver Dam Eye Study n-a stabilit nici o asociere intre culoarea irisului, culoarea parului sau sensibilitatea cutanata la soare si aparitia si progresia DMLV. Prevalenta DMLV pare sa fie mai scazuta la japonezi (este posibila si o implicare a obiceiurilor alimentare ).

III. SEXUL : Studiile Framingham si Blue Moumtain au demonstrat  un risc crescut pentru DMLV la femei, desi aceasta se poate datora si proportiei crescute de femei la grupele de varsta inaintate.

IV. FACTORII EREDITARI : Anumite studii au incercat sa demonstreze impactul semnificativ asupra dezvoltarii DMLV al istoricului familial, sugerand rolul factorilor genetici. Unele explicatii s-au bazat pe  descoperirea factorului H complement, o variatie amino-acidica care confera purtatorilor un risc de 7 ori mai mare de pentru DMLV.

V. FUMATUL : Mai multe studii au aratat ca exista o legatura certa intre fumat si DMLV, fumatorii avand un risc de 2-5 ori mai mare de dezvoltare a DMLV fata de nefumatori. S-a estimat ca fumatului i se atribuie o pondere de 25%  in cadrul factorilor de risc. Analiza datelor a trei mari studii (Beaver Dam Eye Study, Blue Mountains Eye Study si Rotterdam Study ) a demonstrat ca fumatul este factorul de risc influentabil major asociat cu orice forma de DMLV. Mecanismul prin care fumatul creste riscul pentru DMLV poate fi multifactorial , deoarece creste stresul oxidativ si stimuleaza angiogeneza.

VI. Asocierea cu ALTE BOLI : Nu a putut fi demonstrata asocierea cu hipertensiunea arteriala, dar exista o asociere mai frecventa cu bolile cardiovasculare.

Blumenkranz si colab. au atras atentia asupra asocerii DMLV exsudative cu degenerescenta elastica dermica.

VII. FACTORII DE MEDIU :

S-a sugerat ca DMLV ar putea fi precipitata sau exacerbata prin efectul toxic cumulativ al luminii, daca acesta depaseste capacitatea de reinnoire moleculara. Lumina din spectrul vizibil sau ultraviolet ar putea duce la generarea de compusi de oxigen reactivi , care determina peroxidarea lipidelor de la nivelul membranelor segmentelor externe ale fotoreceptorilor. Studiile epidemiologice nu au putut demonstra relatia neechivoca intre expunerea la lumina si DMLV.

Lipofuscina este un pigment fotosensibil, care este excitat de lumina albastra si poate genera prin fotooxidare compusi de oxigen reactivi, ce pot contribui la lezarea celulelor epiteliului pigmentar retinian si la apoptoza acestora. Se pare ca acest mecanism ar interveni mai ales in progresia spre atrofia geografica si nu in dezvoltarea neovascularizatiei coroidiene. Beneficiul implantarii lentilelor intraoculare cu filtru pentru lumina albastra ( blue-blocking filter) in cadrul operatiei de cataracta este inca controversat.

Rolul factorilor alimentari.Dieta poate avea un impact major asupra progresiei DMLV. Diverse studii au aratat un risc scazut la cei cu :

-aport crescut de fructe si legume ( mai ales legume cu frunze verzi ), peste si nuci

-nivel seric crescut de carotenoizi

-dieta bogata in vitamina C si vitamina E.

AREDS (Age Related Eye Disease Study )este un studiu multicentric, dublu-orb, controlat prin placebo, care analizeaza rata dezvoltarii si progresia DMLV si a cataractei la subiectii cu varste cuprinse intre 55 si 80 de ani. Acest grup a initiat studii pentru evaluarea efectului aportului de : - antioxidanti (vitamina C, vitamina E )

-carotenoizi : β-caroten, luteina , zeaxantina

-minerale : zinc, cupru, seleniu

-acizi grasi polinesaturati cu lant lung omega-3.

VIII.

5 Istoric

Donders a descris prima data in 1855 modificarile "nodulare" denumite drusen , iar in 1875 este descrisa varianta disciforma a afectiunii maculare.

Lui Otto Haab i se datoreaza prima descriere a aspectului clinic al modificarilor pigmentare atrofice la pacientii varstnici asociate cu disfunctie vizuala centrala, afectiune pe care o denumeste degenerescenta maculara senila (1885).

In 1967, Gass lanseaza supozitia ca drusen, degenerescenta maculara atrofica si degenerescenta maculara disciforma sunt aspecte clinice ale aceleiasi boli.

Desi maculopatia legata de varsta este cunoscuta de peste 100 de ani, pana in prezent insa nu exista o definitie unitara sau un sistem de clasificare a DMLV care sa aplice aceleasi criterii de diagnostic. De exemplu, varsta de la care putem vorbi despre DMLV variaza in diferitele studii clinice ; de asemenea metodele de examinare folosite nu au fost unitare ( masurarea acuitatii vizuale, perimetria, sensibilitatea la contrast, biomicroscopia fundului de ochi, retinofotografia, angiografia cu fluoresceina sau verde de indocianina).

Definitiile propuse de diferitele grupe de studiu au cunoscut variatii semnificative in ceea ce priveste limita de varsta si stadializarea bolii.

T A B E L

Bird, Bressler si Bressler au propus si publicat in anul 1995 o clasificare internationala , ce cuprinde si o stadializare a DMLV.

Ei definesc DMLV ca o afectiune degenerativa la persoanele cu varsta ≥ 50 de ani, caracterizata prin urmatoarele modificari patologice maculare ( care nu sunt consecinta unei alte afectiuni, precum traumatisme, dezlipire de retina, miopie, procese corioretiniene inflamatorii sau boli vasculare retiniene) :

drusen moi ≥ 63 µm

hiper- si/sau hipopigmentare la nivelul epiteliului pigmentar retinian

decolare de epiteliu pigmentar ± decolare de neuroepiteliu retinian

atrofie geografica a epiteliului pigmentar retinian

cicatrici fibroase subretiniene

hemoragii retiniene sau exudate dure in absenta altor afectiuni retiniene (vasculare).

Acuitatea vizuala nu este luata in consideratie ca si factor in definitie sau clasificare.

Folosind stereofotografia color a maculei , modificarile intalnite au fost stadializate astfel :

T A B E L

6 Modificari maculare clinice si histopatologice la varste inaintate

Uneori este dificila incadrarea modificarilor maculare intalnite la varstnici ca si aspecte legate de imbatranirea normala sau ca stadii initiale ale DMLV.

Dpdv clinic, fundul de ochi normal al varstnicului prezinta stergerea reflexului foveal si foveolar, eventual aparitia unor drusen izolate in zona perifoveala. De asemenea , apare o iregularitate o pigmentarii retiniene ce duce la un aspect fin granular sau "tigroid" al maculei. Aceste modificari nu se insotesc de scaderea acuitatii.

Evolutia procesului de imbatranire la nivelul retinei este apreciata mai exact la examinarea histologica.

Epiteliul pigmentar retinian, membrana Bruch si coriocapilara formeaza un complex a carui functionalitate integra asigura nutritia fotoreceptorilor. In DMLV este afectat acest complex, dar si la persoanele varstnice, fara boala apar anumite modificari , tipice varstelor inaintate.

Rolul epiteliului pigmentar

Epiteliul pigmentar retinian este foarte "activ", avand rolul permanent de a fagocita discurile celulelor fotoreceptoare, bogate in lipide. Acestea sunt "inghitite" de catre celulele epiteliale si transportate sub forma de fagozomi care vor fuziona cu granulele lizozomale. Lipofuscina este produsul final , nedigerabil, al catabolismului celular si cantitatea intracelulara de lipofuscina creste cu varsta, iar numarul melanozomilor scade. Dupa varsta de 90 de ani, nu mai gasim melanozomi intacti, ci doar complexe de melanolizozomi si melanolipofuscina.

Acumularea unei molecule nefunctionale intr-o celula este un semn de imbatranire, iar cand acumularea atinge un nivel critic, urmeaza moartea celulara.

La baza celulelor epiteliale au loc depuneri continue de reziduuri membranoase (membranous debris) si acumulari de material membranos bazal (basement membrane material).

La nivelul fotoreceptorilor apar modificari ale segmentelor externe ale conurilor si pot dispare cateva conuri foveale, avand drept consecinta cresterea diametrului segmentelor interne ale conurilor restante.

Rolul membranei Bruch

Cu varsta, membrana Bruch prezinta o ingrosare treptata si structura sa devine mai dezorganizata. Totodata scade permeabilitatea sa si este afectat transportul de substante nutritive spre retina si cel in sens invers al reziduurilor metabolice spre coriocapilara. Aceasta duce la acumularea reziduurilor la nivelul membranei Bruch. Depunerile de material au loc la toate nivelurile: intre epiteliul pigmentar si membrana sa bazala, la nivelul celor doua straturi colagenoase ale membranei Bruch, precum si intre stratul de colagen extern si membrana bazala a endoteliuilui coriocapilarei.

Asfel, dpdv histologic membrana Bruch apare ingrosata, cu bazofilie crescuta datorita calcificarilor si depozitelor lipidice. S-a demonstrat aparitia deasupra zonelor de membrana Bruch ingrosata a unui material colagenic situat intre membrana plasmatica a epiteliului pigmentar si membrana sa bazala (spre deosebire de drusen ,care sunt situate extern fata de membrana bazala). Aceste depuneri au fost denumite depuneri bazale laminare (bazal laminar deposit) si sunt produse secretorii ale celulelor epiteliului pigmentar. In forma lor initiala au aspect striat, cu dispozitie "in palisada" .

Totodata s-au evidentiat reziduuri membranoase (membranous debris) ce se depun printre depozitele bazale laminare, dar si intre membrana bazala si stratul de colagen intern al membranei Bruch. Acestea sunt asociate cu modificari ale celulelor epiteliale pigmentare supraiacente si cu aparitia de drusen moi.

Rolul coriocapilarei

Referat: Dieta - sugestii Document online: Determinarea clorurii de sodiu din produsele din carne

Initial a fost lansata ipoteza ca modificarile degenerative legate de varsta se datoreaza ingustarii coriocapilarelor si ischemiei, care au drept consecinta vulnerabilitatea crescuta a epiteliului pigmentar la lumina. Dar clinic si histologic s-a aratat persistenta coriocapilarei dupa pierderea epiteliului pigmentar retinian, atrofia ei ulterioara fiind mai probabil secundara disfunctiei epiteliului pigmentar retinian.

7 Aparitia si progresia DMLV

Desi considerate initial ca forme diferite ale bolii, aspectele oftalmoscopice intalnite in DMLV sunt de fapt stadii ale afectarii maculare , ele succedandu-se in cursul evolutiei bolii.

Dupa descrierea aspectelor clinice, au fost studiate modificarile morfopatologice ce stau la baza lor. Acestea sunt o accentuare a fenomenelor intalnite in procesul normal de imbatranire a maculei.

Acumularea de lipofuscina in celulele epiteliului pigmentar duce la modificarea marimii si formei acestora ; ele isi pierd invaginarile bazale. Depunerile bazale laminare si depunerile membranoase se ingroasa si determina accentuarea separarii epiteliului pigmentar de membrana bazala. Unele celule pigmentare isi pierd pigmentul. La nivelul fundului de ochi apar modificari pigmentare granulare discrete (fine mottling).

Modificarile progresive de la nivelul epiteliului pigmentar sunt acompaniate si de disparitii ale fotoreceptorilor , ducand la o reducere a numarului de nuclei in stratul nuclear extern.

Depunerile membranoase se pot intalni la mai multe niveluri :

in spatiul subretinian (producand modificari pigmentare mai evidente la nivelul fundului de ochi)

intre epiteliul pigmentar retinian si membrana bazala (depozite laminare bazale)

intre membrana bazala si stratul intern de colagen al membranei Bruch (unde participa la formarea de drusen).

Depozitele laminare bazale isi modifica forma initiala "in palisada" si devin mai amorfe, determinand separarea epiteliului pigmentar de membrana bazala "in valuri".

Membrana Bruch se ingroasa si se hialinizeaza. Ea devine mai friabila si pot apare rupturi ce duc la decolari de epiteliu pigmentar, formare de neovase coroidiene si fibroze. In zona rupturilor se gasesc celule inflamatorii (macrofage si celule gigante), aparute probabil ca raspuns la deseurile celulare eliberate de celulele pigmentare degenerate. Aceasta reactie inflamatorie cronica, de mica intensitate precede si acompaniaza formarea neovascularizatiei coroidiene.

8 Clasificarea clinica si angiofluorografica a DMLV

Modificarile oftalmoscopice maculare corelate cu acuitatea vizuala pot oferi clasificarea clinica a DMLV. De cele mai multe ori aceste modificari sunt mai bine evidentiate prin examenul angiofluorografic.

DMLV a fost clasificat in doua mari grupe :

A. DMLV non-neovasculara, non-exsudativa (uscata, atrofica)

B. DMLV neovasculara, exsudativa (umeda)

Aspecte ale DMLV non-exsudative

Drusen

Drusen sunt modificari initiale in DMLV, constand in depuneri

de material extracelular cu localizare tipica intre membrana bazala a celulelor epiteliale pigmentare si stratul de colagen intern al membranei Bruch.

Clinic apar ca depozite galbui situate subretinian, de diferite forme si marimi, uneori cu un aspect cristalin datorat calcificarii.

Se descriu mai multe tipuri.

Drusen mici, duri (hialini) apar ca mici depozite subretiniene, bine delimitate, alb-galbui, definite ca avand diametrul <63 µm, uneori mai bine vizibile in lumina aneritra.

In cursul examenului angiofluorografic, drusen duri se evidentiaza ca mici hiperfluorescente ce "stralucesc" din timpii precoce si persista in timpii tardivi prezentand impregnare tardiva (staining), dar nu fenomene exsudative.

Din punct de vedere histologic, sunt depuneri dense, rotunde, omogene, situate sub membrana bazala a epiteliului pigmentar, avand structura hialina si proprietati PAS pozitive. Contin lipide, care sunt produsi finali ai digestiei segmentelor externe de catre epiteliul pigmentar. Ultrastructural sunt formati din agragate de material fin granular, vezicule si colagen cu structura anormala. Aceste acumulari localizate apar in prezenta unei membrane Bruch de aspect normal.

Ele sunt prezente frecvent la adulti de varste diferite, nu produc scaderea acuitatii vizuale si nu sunt asociate cu un risc crescut de dezvoltare a neovascularizatiei coroidiene. Sunt de obicei mai numeroase in regiunea parafoveala in special in zona temporala

Cand numarul lor este excesiv, ele constituie o distrofie, cunoscuta ca drusen dominant. De asemenea, acesti pacienti pot prezenta si drusen cu o distributie mai larga, in afara arcadelor si nazal fata de discul optic. In zona ecuatoriala se pot asocia cu linii hiperpigmentate, cu dispozitie poligonala, cunoscute sub numele de degenerscenta reticulara (in fagure de miere). Aceste pattern-uri sunt asociate cu o predispozitie la progresia spre atrofie geografica.

Drusen moi, mari definiti ca avand diametrul ≥ 63 µ, au spre deosebire de drusen duri contur mai nedefinit, sunt mai mari, dar variaza ca forme si dimensiuni, si prezinta tendinta la confluare, prezentand un aspect de decolare de epiteliu pigmentar (desi raman in general cu dimensiuni mai mici decat un diametru papilar). Apar preferential sub- sau parafoveal, densitatea lor scazand de la centrul spre periferia maculei.

Angiofluorografic, drusen moi se evidentiaza ceva mai tardiv si nu sunt asa de "stralucitoare" ca drusen tari, dar raman hiperfluorescente pentru o perioada mai lunga. Impregnarea tardiva, de durata, corespunde "baltirii" (pooling) colorantului la nivelul decolarilor epiteliale focale sau impregnarii materialului din drusen.

Histopatologic, apar ca mici decolari de epiteliu pigmentar retinian, iar ultrastructural sunt formate din reziduuri membranoase, vezicule si colagen anormal (wide ? ).

Termenul de drusen mixt  (sau semisolid) se refera la drusen cu caracteristici intermediare si care probabil reprezinta forme tranzitionale intre drusen tari si moi.

Modificarile ce apar la nivelul portiunii interne a membranei Bruch, costand in ingrosarea si formarea de noduli, sunt denumite drusen difuze, dar nu au un corespondent clinic evident.

Depuneri bazale lineare se refera la materialul situat extern fata de membrana bazala a epiteliului pigmentar, in zona stratului de colagen intern al membranei Bruch.

Depunerile bazale laminare, PAS pozitive, cu dispozitie in palisada, sunt situate intern fata de membrana bazala a epiteliului pigmentar.

Evolutie

Odata ce epiteliul pigmentar retinian supraiacent drusen-ului involueaza, acesta incepe sa regreseze. Datorita pierderii epiteliului pigmentar, precum si pierderii consecutive a fotoreceptorilor, reziduurile membranoase nu se mai produc , iar drusen se modifica; devin mai albicioase, apar modificari pigmentare. In final, drusen dispar complet, lasand zone de atrofie multifocala. Ulterior materialul nefagocitat de catre macrofage poate suferi calcificari, rezultand depozite de calciu stralucitoare intraretiniene, vizibile oftalmoscopic.

Atrofia non-geografica a epiteliului pigmentar retinian sau degenerescenta epiteliului pigmentar retinian

Se caracterizeaza prin modificari pigmentare (pigment mottling) si subtierea focala a retinei neurosenzoriale, rezultand zone hipopigmentate, strabatute uneori de linii hiperpigmentate, cu dispozitie microreticulara.

Aceste modificari pot precede atrofia geografica si au mai fost denumite si "atrofie incipienta".

Angiofluorografic apar zone de hiperfluorescenta prin defect de fereastra in zonele de atrofie a EPR, asociate sau nu cu hipofluorescente cu pattern reticular sau punctat, corespunzand acumularilor pigmentare. Aspectul ramane relativ constant in toti timpii AFG, fara a prezenta fenomene exsudative.

Histopatologic se evidentiaza zone de EPR hipopigmentat sau atrofic, suprapus pe depozite bazale lineare sau pe depozite bazale laminare. Celulele apoptotice continand lipofuscina sunt fagocitate, majoritatea fiind preluate de celulele pigmentare adiacente (invecinate), care se maresc si isi cresc gradul de pigmentare.

Incidenta si prevalenta atrofiei non-geografice creste cu varsta. Aparitia ei e mai frecventa la cei cu drusen moi, mari.

Pacientii cu atrofie non-geografica sunt predispusi sa dezvolte alte forme de DMLV, precum atrofia geografica si membrane neovasculare coroidiene.

Atrofia geografica a epiteliului pigmentar retinian

Termenul de "atrofie geografica"a fost introdus de Gass si se refera la existenta uneia sau mai multor zone de epiteliu pigmentar retinian absent sau atenuat, cu o dispozitie areolara. Retina neurosenzoriala supraiacenta este subtiata, iar coriocapilara subiacenta atrofiata, ceea ce permite o vizualizare accentuata a vaselor coroidiene mari de la nivelul acestor zone. Un aspect similar intalnim si ca urmare a altor procese distrofice, degenerative, inflamatorii sau toxice, care afecteaza epiteliul pigmentar retinian, cum ar fi: boala Stargardt, distrofia viteliforma Best, distrofia de conuri, distrofia coroidiana centrala areolara sau retinopatia dupa tratamentul cu clorochina

Clinic, atrofia geografica din DMLV se poate constitui prin trei modalitati evolutive :

1.)Atrofia geografica primara poate fi precedata de modificari pigmentare. Cel mai frecvent debuteaza in jurul foveei cu o zona de atrofie incipienta si pigmentari microreticulare; exista tendinta sa se extinda "in potcoava" in jurul foveei sau sa se dezvolte simultan in mai multe zone parafoveale. Zona nazala sau temporala a inelului este afectata ultima, in final, dand aspectul de "ochi de bou" (bull's eye) cu crutarea fixatiei, asfel incat acesti pacienti pastreaza o acuitate vizuala buna timp mai indelungat.

Motivul pentru care atrofia tinde sa "crute" centrul de fixatie poate fi determinat de modul cum se acumuleaza lipofuscina la nivelul polului  posterior. Acesta este legat de distributia celulelor cu conuri si bastonase si de faptul ca turnover-ul discurilor celulelor  cu bastonase este mai intens (2 saptamani) fata de turnover-ul celulelor cu conuri (9-12 luni). Astfel continutul de lipofuscina al epiteliului pigmentar retinian este mai mic in zona centrala lipsita de bastonase.

2.)Confluarea si regresia drusen moi determina aparitia unor zone de atrofie focala care tind sa se extinda in timp. Atrofia incepe si in aceste cazuri parafoveal, intinzandu-se in jurul centrului foveal. In final insa este afectata si foveea si se pierde vederea centrala.

3.)Atrofia geografica poate apare si in urma "colapsului" (resorbtiei) spontan sau indus prin tratament laser a unei decolari de epiteliu pigmentar, mai ales in cazul decolarilor formate prin confluenta drusen moi. Acuitatea vizuala se mentine buna atata timp cat EPR supraiacent ramane intact. Cu timpul insa, EPR este afectat, determina aplatizarea decolarii seroase si se dezvolta rapid zonele de atrofie. Uneori aspectul rezultat prin ruptura de EPR poate fi confundat cu o zona de atrofie geografica.

Atrofia geografica este definita ca o zona de pierdere de EPR cu un diametru ≥175µ.

Clinic, scaderea acuitatii vizuale in atrofia geografica este lenta si progresiva. Desi prabusirea acuitatii vizuale apare dupa afectarea foveala, scotoamele datorate zonelor de atrofie pot avea un impact semnificativ asupra functiei vizuale (scaderea vitezei la citit, dificultati in obscuritate, imposibilitatea de a recunoaste fete, chiar la o AV buna masurata la optotip).

Initial este pastrata fixatia centrala si, ulterior, cand foveea este afectata in totalitate, fixatia devine excentrica. Deseori acesti pacienti trec printr-o perioada de tranzitie, in care alterneaza fixatia centrala cu cea excentrica, astfel incat scaderea acuitatii vizuale dupa pierderea fixatiei centrale nu este perceputa ca o deteriorare brusca.

Histopatologic, in zonele de atrofie geografica, stratul nuclear extern dispare, astfel incat stratul plexiform extern vine in contact direct cu depozitele laminare bazale. Stratul plexiform extern este subtiat si vacuolizat, dar stratul nuclear intern este mai putin afectat. O data cu disparitia epiteliului pigmentar retinian si a fotoreceptorilor, materialul membranos dispare, dar depozitele bazale laminare pot persista timp indelungat la nivelul zonei de atrofie. Coriocapilarele pot ramane un timp functionale, dar se oblitereaza ulterior. Vasele coroidiene din zonele cu atrofie geografica pot prezenta intecuiri albicioase determinate de modificarile fibroase de la nivelul mediei (cunoscute inainte sub denumirea de scleroza coroidiana).

Angiofluorografic, zonele de atrofie geografica apar ca hiperfluorescente precoce datorate efectului de fereastra prin defectul de epiteliu pigmentar. Marimea si forma acestor zone, bine delimitate, nu se modifica in cursul angiofluorografiei. In fazele tardive, hiperfluorescenta persista datorita impregnarii tisulare sclerale si coroidiene (staining).

Evolutie

Progresia atrofiei geografice este lenta si variabila (15-375µ pe an).

Desi pot exista diferente in ceea ce priveste debutul si progresia bolii la cei doi ochi ai aceluiasi subiect, atrofia geografica are o tendinta mare la bilateralitate si simetrie!  

Atrofia geografica pare sa actioneze ca o bariera pentru neovascularizatia coroidiana; aceasta nu apare de obicei in ariile atrofice. Uneori, membrana neovasculara se poate dezvolta la marginea zonei de atrofie, in special daca exista drusen moi in jurul ei. Deoarece procesul neovascular necesita prezenta EPR degenerat, neovascularizatia coroidiana apare aproape intotdeauna la marginea zonei de atrofie si nu in centrul unei arii atrofice.

8.2.DMLV exsudativa (neovasculara)

Desi cele mai frecvente manifestari ale DMLV sunt drusen sau modificari ale EPR (DMLV nonexsudativ), majoritatea pacientilor cu scaderi severe ale acuitatii vizuale prezinta DMLV exsudativ, si anume  neovascularizatia coroidiana (NVC) si urmarile ei, precum hemoragia subretiniana, decolarea seroasa de epiteliu pigmentar sau cicatrici disciforme.

DMLV exsudativ se defineste prin cresterea de neovase. Neovascularizatia ia nastere la nivel coroidian, se extinde printr-o ruptura a membranei Bruch si prolifereaza subepitelial. Neovascularizatia poate traversa EPR si poate prolifera in spatiul subretinian (sub retina neurosenzoriala). Noile vase sunt incompetente si prezinta exsudatie si hemoragii in spatiul subretinian sau subepitelial. Acumularea cronica de fluide poate duce la exsudatie lipidica. EPR poate fi afectat, ducand la modificari pigmentare sau chiar rupturi la nivelul EPR. In stadii mai avansate, apar modificari cicatriceale (cicatrice disciforma). Proliferarea neovasului in spatiul subepitelial si subretinian si fibroza consecutiva determina afectarea epiteliului pigmentar retinian si a celulelor fotoreceptoare si duce la scaderea marcata a acuitatii vizuale.

Patogeneza neovascularizatiei coroidiene nu este pe deplin elucidata. Ingrosarea difuza a membranei Bruch predispune la aparitia rupturilor la acest nivel, rupturi prin care se faciliteaza cresterea noilor vase dinspre coriocapilare. Totusi exista si rupturi ale membranei Bruch, care nu se asociaza cu neovase coroidiene. Exista posibilitatea ca celulele endoteliale ale neovaselor ce prolifereaza sa produca ruptura in membrana Bruch prin eliberarea de enzime capabile sa o digere.

S-a sugerat ca EPR sau celulele inflamatorii produc o molecula care stimuleaza dezvoltarea neovascularizatiei. Astfel, EPR poate produce factori de crestere si citokine, incluzand factorul de crestere a endoteliului vascular (VEGF = vascular-endothelium growth factor) si factorul de crestere derivat din epiteliul pigmentar (PEDF = pigment epithelium derived growth factor). VEGF joaca un rol important in dezvoltarea membranei neovasculare coroidiene, fiind bine reprezentat la nivelul acesteia. Nivelul plasmatic si vitreean al VEGF este mai mare la pacientii cu DMLV comparativ cu subiectii normali de aceeasi varsta.

Procesul de imbatranire este asociat cu un stress oxidativ cumulativ. Compusii de oxigen reactivi eliberati sunt capabili sa atace moleculele celulare, ducand la leziuni oxidative. Produsii rezultati sunt sechestrati in lizozomi sub forma de lipofuscina. Un constituent important al lipofuscinei din EPR este A2E, care reprezinta un marker util pentru evaluarea acumularii de lipofuscina. Componentii lipofuscinei inhiba degradarea proteinelor lizozomale, sunt fotoreactivi capabili sa produca compusi de oxigen reactiv si alti radicali liberi, pot induce apoptoza EPR si mediaza apoptoza EPR indusa de lumina albastra.

Lipidele se acumuleaza in membrana Bruch cu varsta si contribuie la ingrosarea acesteia. Lipidele includ colesterolul, esterii de colesterol si acizii grasi polinesaturati.

Lipidele si proteinele de la nivelul membranei Bruch sunt supuse unui flux crescut de oxigen. La acest nivel nu exista nici un sistem antioxidant intrinsec. Procesele oxidative pot duce la acumularea de produsi precum peroxizii lipidici, care se pot lega de receptorul CD-36 prezent la nivelul macrofagelor si al celulelor EPR. Legarea de receptorul CD-36 declanseaza secretia de factor de crestere vascular endotelial (VEGF).

VEGF induce cresterea permeabilitatii vasculare si proliferarea neovascularizatiei. AIELLO a demonstrat existenta unei concentratii crescute de VEGF in vitros la pacientii cu afectiuni insotite de neovascularizatie.

Exista mai multe forme de VEGF (VEGF-A, B, C si D si factorul de crestere placentara ). VEGF-A este principala forma implicata in angiogeneza prin legarea sa la receptorul VEGFR-2  si declansarea unei cascade intracelulare.

Blocarea VEGF a devenit tinta principala in tratamentul DMLV neovascular. Totusi trebuie tinut cont de faptul ca VEGF joaca un rol important in multe functii sistemice, precum sarcina, cicatrizarea si remodelarea miocardului ischemic. Medicatia anti-VEGF trebuie evaluata cu grija datorita riscului de reactii adverse sistemice.

Histopatologic, membrana neovasculara coroidiana apare ca un mugure vascular ce tinde sa creasca si sa se extinda subepitelial sau, prin rupturi ale membranei Bruch, sub retina neurosenzoriala. Celulele endoteliale ale retelei vasculare nou-formate nu prezinta functia de bariera a celulelor endoteliale normale, astfel incat aceste vase permit exsudatia in spatiul subretinian, subepitelial sau in retina neurosenzoriala. Se pot acumula precipitate de proteine si lipide la aceste niveluri. Totodata noile vase au un perete fragil si prezinta tendinta la sangerare. Hemoragia poate aparea subepitelial, subretinian, intraretinian sau se poate extinde chiar in cavitatea vitreeana. In timp, exsudatiile si hemoragiile se organizeaza, iar reteaua neovasculara prezinta tendinta la fibrozare. In final, rezulta o cicatrice fibrovasculara, cu distrugerea tesutului retinian in aceasta zona.

La nivelul neovascularizatiei coroidiene este prezent si un raspuns inflamator cronic de mica intensitate, constand in acumularea de limfocite, fibroblasti si macrofage la nivelul membranei Bruch. Se presupune ca celulele inflamatorii actioneaza ca mediatori in procesele degenerative sau au rol direct de stimulare a cresterii neovaselor.

Tabloul clinic al DMLV exsudative

Simptomele pot fi variabile; de cele mai multe ori apar: scaderea acuitatii vizuale (deseori instalata brusc), metamorfopsii (imagini distorsionate mai ales la vederea de aproape), scotoame centrale sau paracentrale. Uneori acuzele vizuale sunt vagi sau pacientul nu da atentie simptomelor sau nu le percepe, daca la ochiul congener acuitatea vizuala este buna.

Inregistrarea ariilor cu vedere distorsionata si a scotoamelor poate fi realizata cu grila Amsler.

Pacientii peste 50 de ani cu DMLV non-exsudativ, dar cu drusen moi, mari si modificari de epiteliu pigmentar, trebuie instruiti sa se prezinte periodic la examenul fundului de ochi, precum si la orice modificare a simptomatologiei.

Semnele clinice pot fi detectate la examinarea atenta a fundului de ochi. Asfel neovascularizatia coroidiana  se poate manifesta sub urmatoarele aspecte: leziune subretiniana cenusie-albicioasa, inconjurata de edem retinian, lichid subretinian (decolare de retina neuro-senzoriala), uneori exsudate dure, hemoragii subretiniene, decolare de EPR; deseori se asociaza si atrofii de EPR si modificari pigmentare.

In stadiile avansate, se poate evidentia o cicatrice fibrovasculara, insotita sau nu de lichid subretinian, hemoragii si depozite lipidice, precum si de zone hiperpigmentate.

Rareori exsudatia poate fi asa de intinsa, astfel incat mimeaza o dezlipire de retina sau se constituie o hemoragie subretiniana intinsa.

Angiofluorografia este investigatia care confirma prezenta unei leziuni exsudative; ea permite determinarea intinderii, localizarii si tipului leziunii exsudative - factori cu importanta prognostica si implicatii terapeutice. De asemenea, permite detectarea neovascularizatiilor subtile, dificil de descoperit la examinarea biomicroscopica a fundului de ochi.

Aspectele sub care se prezinta o membrana neovasculara coroidiana la angiografie sunt polimorfe si au fost sintetizate in urmatoarea clasificare realizata de catre MPS ( Macular Photocoagulation Study Group).

TABEL

Membrana neovasculara coroidiana clasica sau bine definita apare din timpii precoce ca o hiperfluorescenta intensa, bine delimitata, la nivelul careia putem uneori sa identificam reteaua capilara a neovasului (aspect "dantelat"). Deseori este inconjurata de un lizereu hipofluorescent. In cursul angiofluorografiei, intensitatea si intinderea hiperfluorescentei creste, semnificand exsudatia prin iesirea colorantului din vasele anormale, cu permeabilitate crescuta, ale membranei neovasculare.

Membranele neovasculare coroidiene oculte sau prost(slab) definite se prezinta sub forma a doua pattern-uri angiofluorografice :

tipul 1 (cel mai frecvent), decolarea fibrovasculara de epiteliu pigmentar, apare in timpii precoce ca o elevare neregulata a EPR, ce prezinta hiperfluorescenta granulara, neomogena, mai bine sau mai slab delimitata; in timpii tardivi, se observa persistenta impregnarii sau exsudatiei la nivelul leziunii. Deseori, o "incizura" (invaginare) existenta la marginea decolarii de EPR indica localizarea membranei.

tipul 2 (mai rar), exsudatie tardiva fara sursa determinata, este prezent atunci cand in cursul angiofluorografiei apare o hiperfluorescenta neomogena, constand in multiple puncte sau arii hiperfluorescente, care cresc in intensitate in timpii tardivi; nu se evidentiaza decolare de EPR. Aceste membrane "difuze" nu sunt bine delimitate si nu prezinta de obicei exsudatie intensa. Sursa exsudatiei nu poate fi identificata in imaginile din timpii precoce.

Datorita situarii ei preponderent deasupra epiteliului pigmentar retinian, NVC clasica poate fi evidentiata mai bine la angiofluorografie decat NVC oculta, care prolifereaza in special subepitelial.

Din aceeasi cauza, simptomatologia NVC oculte este lent progresiva, pe cand NVC clasica se manifesta de obicei printr-o scadere acuta a acuitatii vizuale.

Alte componente lezionale, care se pot intalni si care pot impiedica                        evaluarea exacta a intinderii neovascularizatiei, sunt :

-hemoragia subretiniana adiacenta membranei - blocheaza fluorescenta

-hiperpigmentari, fibrina sau fibroza subretiniana, ce pot bloca fluorescenta in absenta unei hemoragii vizibile

-hiperfluorescenta datorata unei decolari seroase de epiteliu pigmentar retinian, care apare ca o hiperfluorescenta precoce, uniforma, cu contur net, rontunjit, ce devine rapid intensa; in timpii tardivi  nu prezinta exsudatie (conturul nu se modifica).

Suprafata totala a leziunii neovasculare cuprinde suprafata leziunii neovasculare clasice sau oculte si toate componentele lezionale asociate.

Proportia membranei neovasculare clasice in cadrul suprafetei totale defineste neovascularizatia dupa cum urmeaza

NVC predominant clasica

NVC minimal clasica

NVC predominant oculta

Localizarea membranei neovasculare coroidiene se apreciaza in functie de situatia ei fata de centrul foveal avascular. Definitiile utilizate in prezent sunt cele propuse de MPS (Macular Photocoagulation Study Group) :

NVC extrafoveala, situata la ≥200 µ fata de centrul zonei avasculare foveale

NVC juxtafoveala, care ajunge cu marginea sa cea mai centrala intre 1-199 µ fata de centrul zonei avasculare, dar acest centru nu este afectat

NVC subfoveala, care are o portiune situata sub centrul foveal.

In cazul NVC clasice, daca in faza precoce situarea leziunii este juxtafoveala, dar in timpii tardivi exsudatia se extinde si cuprinde si centrul foveal, membrana clasica poate fi catalogata drept juxtafoveala.

In cazul NVC oculte, localizarea acestora este stabilita dupa aspectul din timpii tardivi.

Alte aspecte angiografice si clinice ale neovascularizatiei coroidiene secundare DMLV

Ruptura de epiteliu pigmentar retinian se poate produce spontan sau dupa tratamentul neovascularizatiei coroidiene, in special al celei oculte, cu decolare de epiteliu pigmentar retinian. In momentul producerii, acuitatea vizuala poate sa scada brusc.

Angiofluorografic, zona denudata de EPR care se retracta, apare ca o hiperfluorescenta precoce, intensa, bine delimitata, de forma semilunara (arcuata) de obicei, fara fenomene exsudative. Epiteliul "rulat" apare ca o zona hipofluorescenta adiacenta zonei hiperfluorescente; in timpii tardivi, la acest nivel poate exista exsudatie datorata NVC subiacente.

Vase de alimentare a NVC (feader-vessels) pot fi identificate in faza de tranzit a angiografiei, insotind de obicei o membrana neovasculara clasica si conectand capilarele neovasculare. Ele se extind de obicei de la nivelul unei cicatrici laser spre o NVC recurenta sau de la nivelul unei cicatrici naturale spre zone inca active ale NVC.

Cicatrice disciforma In functie de procentul de tesut fibros continut (>25%), membranele fibrovasculare pot fi in curs de cicatrizare (cu tendinta la cicatrizare). Daca nu exista fenomene exsudative, NVC este cicatriceala. Termenul de "disciform" se refera in general la forma circulara a leziunii. Zona cicatriceala poate prezenta pigment sau anastomoze corioretiniene.

Hemoragia datorata NVC se poate localiza subepitelial, subretinian, intraretinian sau (mai rar) in vitros.