Carcinogeneza

CARCINOGENEZA

Pe baza datelor obtinute din studiul modelelor de cancerizare experimentala, din cercetarile de biologie si biochimie experimentala, din investigatii morfologice efectuate pe material uman, precum si din studiile epidemiologice longitudinale s-a conturat mai clar conceptul conform caruia procesul de carcinogeneza este multifactorial in cauzalitate si cu etape multiple de dezvoltare.

Carcinogeneza este considerata a fi rezultatul unor evenimente celulare rare, consecutive, determinate de factori diversi (fizici, chimici, virali), separate prin perioade de selectie (Farber).

In anul 1969 Foulds distinge in istoria naturala a cancerului o prima etapa de initiere a procesului neoplazic intr-o singura celula sau grup de celule urmata de promotie, caracterizata de alterarea cronica a expresiei informatiei genetice a celulelor initiale si o etapa finala de progresie neoplazica.

Etapa de initiere apare rapid si este 'memorizata' ca o stare premaligna latenta, care poate fi transformata intr-o stare de malignitate ireversibila de un agent promotor care nu poate fi carcinogenic pentru celulele non-initiate.

Promovarea apare ca o completare a procesului inceput de initiator. Mai mult, se pare ca rolul esential al promovarii consta in selectia celulelor 'initiate' stimuland proliferarea acestora. Extrem de rar celula initiata poate ramane intr-un stadiu 'dormant'.

Interventia promotorilor determina aparitia celulelor maligne biologic 'self suficiente' ajungandu-se la asa numita 'autarhie biologica' a tumorii.

Se mai presupune ca celulele supuse actiunii agentului initiator nu isi pot exprima fenotipul tumorigen deoarece intervine actiunea antipromotorilor care actioneaza atat asupra celulelor 'initiate' cat si asupra celulelor din jur.

Progresia este caracterizata de modificari ale materialului genetic care variaza de la alterari in numarul si aranjamentul genelor pana la alterari ale cariotipului.

Cat timp dureaza ca un raspuns celular care in mod normal este inductiv sa fie convertit intr-unul care este constitutiv sau autonom ramane una din dilemele majore ale carinogenezei.

Patologia umana semnaleaza perioade de evolutie ale etapei inductive de la cateva luni la ani de zile 'hiperplazie chistica-hiperplazie adenomatoasa- hiperplazie adenomatoasa atipica-cancer in situ-cancer invaziv de endometru'.

Teoriile majore care incearca sa explice mecanismul carcinogenezei sunt:

teoria genetica sau a mutatiei somatice care postuleaza una sau mai multe mutatii somatice (modificari in secventa nucleotidelor din ADN);

teoria epigenetica care postuleaza modificari specifice functionale in controlul genelor fara modificari in secventa nucleotidelor;

teoria virala (prin activarea unui virus);

teoria clonala (prin selectia clonala).

Dupa Toman si colab. se pare ca fenomenul de carcinogeneza reclama coincidenta ambelor modificari (genetica si epigenetica).

Recentele descoperiri in biologia moleculara au condus la conceptul conform caruia cancerul ia nastere din acumularea unor alterari genetice in serie care duc la activarea protooncogenelor si la inactivarea genelor supresoare tumorale.

Intr-un studiu efectuat in 1993 de Inoue M. de la Universitatea de Medicina din Osaka s-a aratat ca aceste procese au loc in carcinogeneza cancerului endometrial. Incidenta mutatiei genei K-ras a fost mai crescuta in carcinoamele endometriale (31%) decat in hiperplazia adenomatoasa atipica endometriala (15%), aceasta mutatie fiind de regula compusa din mutatii punctiforme in codonii 12, 13 ai genei K-ras. Activarea genei K-ras se produce in prima faza a carcinogenezei. Agresivitatea adenocarcinoamelor endometriale nu depinde de aceasta mutatie.

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

Mutatiile genei supresoare tumorale p 53 au fost detectate in 29% din cancerele endometriale si in 8 % din hiperplazia endometriala atipica.

Mutatiile genei p 53 au fost asociate cu o slaba diferentiere a adenocarcinoamelor endometriale.

Cel mai obisnuit tipar al schimbarii  de baze detectat in carcinomul endometrial a fost tranzitia din G: C la A: T. Mutatiile genei p 53 la pozitiile CpG au fost mai frecvente in codonul 248. Pierderea heterozigotiei a fost mai frecvent detectata decat mutatiile, cele mai multe cazuri de pierdere a heterozigotiei au pastrat mutatiile sugerand ca pierderea alelei poate precede mutatia.

Expresia lui p 53 a fost bine corelata cu tipul de mutatie al lui p 53 si este asociata cu un comportament clinic agresiv sugerand posibilitatea utilizarii genei p 53 ca un indicator de prognostic.

Genele supresoare tumorale, gena (RB) si gena DCC au fost de asemenea implicate in carcinogeneza endometriala. Pierderea heterozigotiei si ARNm anormal al RB au fost detectate in 15 % si respectiv 33 % din carcinoame si sau asociat cu stadii clinice avansate si adenocarcinoame slab diferentiate. Pierderea heterozigotiei DCC a fost de asemenea depistata in unele cazuri in timp ce pierderea heterozigotiei APC nu a fost detectata.

Astfel, genele supresoare tumorale ar putea de asemenea juca un rol important in carciogeneza prin inactivarea mecanismului constand in pierderea unei alele cromozomiale si/sau mutatia genei in alela ramasa.

Virusul Papiloma (HPV), ADN tipul 16 a fost detectat la 5% din cazuri.

In Laboratorul de Carcinogeneza Moleculara din Carolina de Nord (1994), a fost efectuata o analiza a alelotipului in cancerul endometrial pentru a identifica locii cromozomiali care sunt relevanti pentru acest tip de tumora. Brafele cromozomiale mai frecvent implicate au fost: 3p, 8p, 9p, 14q, 16q. 18q. S-a constatat o stransa legatura intre pierderea heterozigotiei pe cromozomul 14q si decesul prin boala. Aceste date arata complexitatea caracterului genetic molecular a cancerului endometrial si ca un numar mare de loci cromozomiali diferiti joaca probabil un rol in etiologia si progresia acestui tip de tumora.

Intr-un alt studiu efectuat de Peifer SL si colab (SUA, 1995) s-a cercetat rolul genei CDKN2 in carcinogeneza endometriala. Mutatiile si deletiile lui CDKN2 au fost frecvent identificate in liniile celulare in timp ce cele mai multe din tumorile primare au demonstrat o slaba frecventa a alterarilor. Au fost cercetate 34 de esantioane tumorale pentru a identifica pierderea heterozigotiei si mutatii in CDKN2. Din cele 34 de tumori examinate, 3 au aratat pierderea secventei 9p21 si 2 au fost caracterizate printr-o mutatie punctiforma, una dintre acestea aratand de asemenea pierderea secventei 9p21.

Totusi cercetatorii de la Universitatile din Baltimore si Tohoku (1997) au afirmat ca cea mai frecventa gena mutanta in cancerele endometriale ar fi gena PTEN. Au fost cercetate 41 cancere colorectale, 29 cancere gastrice, 9 cancere pancreatice si 38 cancere endometriale, nefiind depistate mutatii in cancerul colorectal si pancreatic si doar o singura mutatie in cancerul gastric. In cancerul endometrial au fost identificate mutatii frecvente (21/38, 55%). Concluzia ar fi ca pierderea genei PTEN (a carei functie nu a fost inca clarificata) ar contribui la dezvoltarea cancerului endometrial.

Bazele celulare ale neoplaziei

Spre deosebire de tumorile benigne, cancerele au urmatoarele caracteristici:

sunt slab diferentiate cu o structura histologica putin asemanatoare cu cea tesutului de origine;

morfologia celulelor este mai mult sau mai puti anormala;

activitatea mitotica este crescuta;

de cele mai multe ori viteza de crestere este rapida;

tipul de crestere este infiltrativ, invaziv, distructiv fara zona de demarcate intre tesutul tumoral si normal cu lipsa incapsularii;

vascularizatia este bine reprezentata;

tumorile maligne recidiveaza si metastazeaza;

Desi celulele tumorale maligne iau nastere din celule normale, morfologia lor este mult modificata fata de celulele de origine.

Studiile de microscopie optica au permis conturarea unor caracteristici generale ale anomaliilor celulare si tisulare din tumorile maligne.

Ca anomalii celulare mentionam:

absenta sau slaba diferentiere celulara denumita anaplazie;

hipercromatismul = cromatina prezinta afinitate crescuta pentru colorant;

pleiomorfismul = regularitatea dimensiunilor si formelor celulare;

activitate proliferativa intensa (mitoza)- anomalii ale mitozelor;

inversarea raportului nucleo-citoplasma, nucleolo-nuclear;

perturbarea functionalitatii celulelor.

Prin multiplicarea celulelor canceroase rezulta un tesut nou (canceros) format din parenchim plus stroma.

Caracteristicile morfologice generale ale acestui tesut sunt:

orientarea celulara dezordonata;

perturbarea functionalitatii - anomalii functionale sau disparitia unor functii;

distrugerea tesutului inconjurator;

capacitatea de metastazare.

Caracteristica patognomonica a cancerului este invazivitatea, adica infiltrarea tesuturilor si organelor loco-regionale sau la distanta.

Ciclul celular cuprinde perioada dintre formarea unei celule prin diviziunea celulei mama si momentul cand aceasta celula se divide pentru a genera la randul ei doua celule fiice.

Studii comparative efectuate pe celule normale si tumorale in ciclul celular, nu deceleaza diferente biochimice specifice transformarii maligne.

Baserga (1981) afirma insa ca sunt necesare investigatii suplimentare, deoarece lipsa dovezilor nu demonstreaza si absenta unor eventuale modificari.

Particularitatile functionale ale celulelor canceroase par sa fie in mare masura dependente de modificarile morfologice si biochimice ale membranelor celulare:

cresterea sarcinilor electrice negative;

alterarea complexelor jonctionale intercelulare;

ingrosarea si densificarea glicocalixului.

Acestea au la baza alterari ale echipamentului enzimatic de membrana, precum si ale structurii lipidice sau glico-proteice.

Membrana celulelor tumorale prezinta alterari ale numarului si repartitiei receptorilor pentru hormoni, precum si modificarea configuratiei antigenice-achizitionarea unor neoantigene specifice tumorale.

Tesuturile maligne incorporeaza aminoacizi mai rapid ca tesuturile normale, de asemenea creste ritmul formarii acidului lactic din glucoza (glicoliza anaeroba crescuta).

Tumora creste progresiv si necesita un aport continuu si suficient de sange si O₂. Orice tumora are doua faze: avasculara si vasculara.

Tumorile maligne au o structura heterogena datorita:

varietatii numarului si structurii cromozomilor;

diferentelor in configuratia antigenica a populatiei celulare;

caracteristicilor metabolice diferite, etc.

Carcinomul de endometru are o anumita activitate enzimatica, dar calitatea acestei activitati nu este asemanatoare cu cea din endometrul normal. Trounsed si colab. semnaleaza activitatea peroxidazica scazuta in adenocarcinomul de endometru (activitatea peroxidazica fiind recunoscuta ca reflectand gradul estrogenic).

Continutul de ADN al nucleolilor este de obicei marit fara a fi corelat cu gradul de diferentiere celulara (Dallenbach).

Continutul in ARN este crescut si difera cantitativ in diversele zone ale tumorii.

Pfleiderer (1969) crede ca nu exista o modificare enzimatica caracteristica pentru adenocarcinomul de endometru si ca variatiile intalnite sunt in functie de varsta pacientelor.