Boala Gaucher (BG) - definitie clinica, frecventa bolii, semne clinice, posibilitati de tratament, ingrijire si urmarire

Boala Gaucher (BG)

Definitie clinica

Boala Gaucher (BG) este o boala monogenica, determinata de deficitul unei enzime, - glucocerebrozidaza ( - glucozidaza acida).

Este cea mai frecventa dintre bolile lizozomale, boli datorate deficitului unor enzime, hidrolaze acide, localizate in lizozomi (microorganite ale celulei). Tabloul clinic al bolii permite diferentierea a trei tipuri de boala: tipul 1 (spleno-hepatomegalie, suferinta hematologica si osoasa), 2 si 3 (la 92%, 1% si respectiv 7% dintre pacienti), ultimele doua asociind suferinta neurologica.

Tabloul clinic al bolii in tipul 1 a fost descris in 1882, de catre Gaucher, iar tipul 2 si 3 in 1921 de catre Kraus si Rusca si respectiv in 1959, de catre Hillboig.

Descoperirea glucocerebrozidazei in 1965 i se datoreaza lui Brady si Patrick, iar a genei acesteia, in 1985 - lui Beutler si Ginns.

Tratamentul de substitutie enzimatica a fost initiat de Bartori si Bready in 1991, iar studiile in domeniul terapiei genice - din 1995.

Frecventa bolii

BG are caracter panetnic, statisticile existente mentionand o prevelenta de 1/50.000 - 1/200.000 locuitori. Exceptie fac evreii Ashkenazi, la care BG cu o incidenta raportata de 1/500 - 1/1.000 nou nascuti, este considerata cea mai frecventa boala genetica.

Aspecte genetice

Gena care codifica sinteza - glucozidazei acide este localizata pe bratul lung al cromozomului 1 (1q.21.), unde exista o gena activa si o pseudogena. La nivelul genei formata din 11 exoni, s-au descris pana in prezent peste 200 mutatii: mutatii punctiforme, insertii, deletii sau alele complexe si recombinante. Cele mai frecvente mutatii consemnate sunt: doua mutatii punctiforme (N370S; L444P) si o mutatie jonctionala (84 GG).

Boala se exprima in stare de hemizigot sau heterozigot compus, ceea ce inseamna ca un pacient are pe cei 2 cromozomi ai perechii 1, o aceeasi mutatie in primul caz (ex.: N370S/N370S), sau doua mutatii diferite, in cel de al doilea caz (ex.: N370S/L444P).

Rolul - glucozidazei acide este de a scinda glucozil-ceramida (glucocerebrozida) in glucoza si ceramida, deficitul enzimatic ducand astfel la acumularea substratului metabolic nedegradat, in lizozomii celulelor macrofage. Aceste celule, de dimensiuni mari, cu nucleu excentric, datorita incarcarii excesive cu glucozil-ceramida a lizozomilor din citoplasma, au fost numite celule Gaucher.

Intrucat celulele macrofage sunt raspandite in tot organismul (splina, ficat, maduva osoasa, schelet), deficitul de - glucozidaza va avea consecinte multiple, imprimand bolii Gaucher un caracter multisistemic: spleno si hepatomegalie, boala osoasa, suferinta hematologica si pulmonara.

Semne clinice

Tipul 1 (sau nonneuronopat) al BG poate debuta de la varsta de copil pana la cea de adult si se caracterizeaza prin: spleno-hepatomegalie, suferinta hematologica, osoasa si pulmonara si semne si simptome de ordin general.

Splenomegalia poate fi impresionanta, volumul acestui organ putand depasi pana la de 35 ori volumul normal. Ficatul creste de asemenea in dimensiuni (hepatomegalie) putand depasi pana la de 7 ori volumul sau normal. Spleno-hepatomegalia determina marirea de volum a abdomenului, compresiunea organelor din abdomen si din torace (prin ascensiunea diafragmei) si durere in etajul abdominal superior. Durerea poate fi cronica/recidivanta sau acuta, in acest ultim caz, datorandu-se infarctelor splenice sau hepatice. Se pot asocia: satietate precoce, gustul amar. Afectarea hepatica poate evolua, in timp, la 10% dintre pacienti, spre ciroza metabolica.

Suferinta hematologica consta in trombocitopenie, anemie si leucopenie.

Referat: Determinarea grasimii din smantana prin metoda acidobutirometrica Referat: Painea - ce paine si in ce cantitate ingrasa?

Trombocitopenia (scaderea numarului de trombocite, celule sanguine cu rol important in hemostaza), cea mai frecventa modificare hematologica (la 75% pacienti), determina aparitia hemoragiilor cutanate si mucoase. Pacientii pot prezenta, astfel: petesii si echimoze (hemoragii cutanate punctiforme si respectiv mai mari); epistaxis (hemoragie nazala); gingivoragii (hemoragii gingivale) spontan sau la periaj iar hemoragiile posttraumatice sau in cursul interventiilor chirurgicale sunt prelungite si nu se opresc decat dupa administrarea de masa trombocitara. Femeile prezinta meno-metroragii (sangerari menstruale sau/si inter-menstruale abundente si prelungite)

Anemia, deobicei moderata, este prezenta la aproximativ 50% pacienti si determina paloare, oboseala la efort, tahicardie (frecventa cardiaca crescuta) si polipnee (frecventa respiratorie crescuta).

Leucopenia, scaderea numarului de leucocite), prezenta la ≈ 1/3 dintre pacienti este discreta; poate creste riscul pentru infectii recidivante.

Boala osoasa, care afecteaza pana la 80% dintre pacientii cu BG, poate imbraca grade de severitate variabile, de la forme usoare pana la extrem de severe. Localizarea predilecta este la nivelul femurului, vertebrelor, humerusului si tibiei, dar pot fi afectate oricare dintre componentele scheletice. Cel mai frecvent simptom este durerea cronica sau recidivanta. Durerea poate fi insa si acuta, extrem de intensa, care imobilizeaza pacientul la pat pentru cateva zile (asa numita "criza osoasa"); apare preponderent la copil si adolescent, uneori dupa o infectie virala.

In formele severe apar leziuni osoase distructive: fracturi, deformari osoase, necroza aseptica de cap femural (care impune artroplastie de sold - proteza!), tasarea vertebrala conducand la invaliditate cu imobilizare in fotoliu rulant sau la pat.

La unii pacienti, se poate instala o suferinta pulmonara cronica, tradusa prin tuse, dispnee (respiratie dificila) si evolutie spre insuficienta respiratorie cronica.

Daca debutul clinic are loc in copilarie, se inregistreaza o reducere importanta a ritmului de crestere, cu deficit statural important.

Majoritatea pacientilor cu BG sunt subponderali (greutatea inferioara celei normale), adinamici, astenici.

In timp, la unii pacienti, se pot asocia: diferite tipuri de leucemie, tumori maligne, anemie hemolitica si/sau trombocitopenie autoimuna.

Terapia de substitutie enzimatica amelioreaza, in mod dramatic, evolutia bolii.

Evolutia ca si speranta de viata sunt variabile, in functie de severitatea tabloului clinic si de accesul la tratament.

Tipul 2 de boala Gaucher (neuronopatic acut) debuteaza de obicei inaintea varstei de 6 luni. Tabloul clinic consta in spleno-hepatomegalie; suferinta neurologica: oprire/regresie in dezvoltarea neuro-motorie; disfagie (dificultate de a inghiti, supt slab); strabism convergent; opistotonus; pneumopatie interstitiala cronica cu repetate infectii respiratorii; falimentul cresterii.

Speranta de viata este de 2 - 4 ani, dar cei mai multi pacienti decedeaza in jurul varstei de 9 luni. Terapia de substitutie enzimatica nu este eficienta.

Tipul 3 de boala Gaucher (neuronopatic subacut, cronic), numit si norrbottnian dupa numele unei provincii din Suedia, de unde provin cei mai multi dintre acesti pacienti), poate debuta la varsta de copil sau adolescent.

Tabloul clinic este cel al tipului 1 de boala, la care se asociaza suferinta neurologica. Aceasta poate apare din prima pana in a cincea decada de viata si consta in: miscari dezordonate ale globilor oculari (in sacade de obicei orizontale), convulsii si hipoacuzie (scaderea auzului).

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Examinarile de laborator, necesare pentru stabilirea diagnosticului, sunt: nespecifice si specifice.

Examinarile nespecifice includ: examen hematologic periferic; teste functionale hepatice; radiografii osoase; ecografie abdominala; +/- TC, RMN- pentru evaluarea spleno-hepatomegaliei; RMN, osteodensitometrie - pentru evaluarea bolii osoase si determinarea unor asa numiti "markeri surogat", enzime cu valoare crescuta in BG, foarte importanta din acest punct de vedere fiind chitotriozidaza.

Examinarile specifice includ: dozarea - glucozidazei acide in leucocite, care la pacientii cu BG are o valoare ≤ 30% din cea a subiectilor sanatosi si analiza ADN, pentru decelarea mutatiilor. Cele doua examinari permit stabilirea diagnosticului enzimatic si respectiv molecular, specific BG.

Corelatia intre genotip (mutatiile decelate) si fenotip (tabloul clinic) in BG este prezenta, dar imperfecta. Prezenta corelatiei este evidenta, in esenta, din faptul ca: prezenta mutatiei N370Sin genotip (homozigot sau heterozigot compus) determina aparitia exclusiv a tipului 1 de boala, iar prezenta genotipului homozigot L444P determina tipul 3 al bolii. Caracterul imperfect al corelatiei genotip-fenotip este ilustrat de severitatea variabila a bolii la pacienti cu acelasi genotip, chiar in aceeasi familie.

Sfat genetic

Parintii sunt clinic sanatosi, dar "purtatori" ai bolii, avand fiecare dintre ei o mutatie pe un singur cromozom al perechii 1. Boala se transmite autozomal recesiv, ceea ce inseamna ca riscul de a avea un copil cu BG intr-o astfel de familie este de ¼.

Diagnostic prenatal

Profilaxia bolii este posibila prin diagnostic prenatal molecular. Acesta este indicat in familiile "cu risc" (deobicei familii in care exista un copil bolnav) si in care este cunoscut genotipul (mutatiile). Diagnosticul prenatal - posibil de efectuat din a X - XII-a saptamana de gestatie, stabileste daca embrionul este homozigot sau heterozigot compus, daca este heterozigot pentru una dintre mutatii sau nu prezinta nici o mutatie. Copilul va prezenta BG in primul caz si va fi clinic indemn in celelalte doua situatii, cu mentiunea ca cel heterozigot va putea transmite boala.

Diagnosticul prenatal poate fi stabilit si prin dozarea β-glucozidazei acide in amniocite, obtinute prin amniocenteza in saptamana XVIde gextatie.

Depistarea heterozigotilor in fratriile cu un pacient cu BG reprezinta de asemenea o masura profilactica, permitand diagnosticul prenatal in perspectiva.

Evolutie si prognostic

Evolutia naturala in tipul 1 de boala (fara tratament) a BG este variabila: usoara sau extrem de severa, cu invaliditate, hemoragii grave si posibil ciroza hepatica metabolica. Evolutia sub tratament este favorabila, bolnavul putand duce o viata normala. Evolutia este favorabila sub tratament si pentru tipul 3, in special in ceea ce priveste suferinta sistemica. Tipul 2 nu raspunde la TSE.

Posibilitati de tratament, ingrijire si urmarire

Tratamentul nespecific al bolii la care s-a apelat inainte de introducerea terapiei de substitutie enzimatica, amelioreaza numai partial si tranzitor, unele simptome/semne ale bolii. Din aceasta categorie fac parte: transfuziile cu masa trombocitara sau eritrocitara, medicatia antialgica si tratamentul ortopedic pentru suferinta osoasa si splenectomia (contraindicata astazi, deoarece in paralel cu ameliorarea hematologica, agraveaza boala osoasa si suferinta hepatica).

Tratamentul specific consta, in terapia de substitutie enzimatica si terapia de reducere a substratului. Transplantul medular (masura terapeutica de mare risc si cu rezultate discutabile) la care s-a apelat initial, nu mai este indicat in prezent.

Terapia de substitutie enzimatica (TSE) s-a efectuat, initial cu un produs extras din placenta (Algluceraza) si astazi cu un produs obtinut prin tehnologie ADNrecombinant (Imigluceraza). Imigluceraza - nume comercial Cerezyme - in flacoane de 200 UIsi 400 UI- este astfel conditionata incat se acumuleaza la nivelul celulelor macrofage incarcate cu glicozid-ceramida, reprezentand o terapie tintita.

Se administreaza in perfuzie i.v.. la 2 saptamani interval, in doze variabile, dependente de varsta pacientului si de severitatea bolii, care pentru cei mai multi dintre pacienti sunt cuprinse intre 30 - 60 UI/kg in tipul 1 si de 100 UI/kg in tipul 3 de boala. Rezultate terapeutice sunt spectaculare, iar efectele adverse - practic absente.

Terapia de reducere a substratului vizeaza reducerea sintezei de glicozil-ceramida, substanta care trebuie metabolizata de - glucozidaza acida. Se utilizeaza in acest sens, preparatul Zavesca, administrat per oral, in doza de 3 x 100 mg/zi. Ameliorarea este numai partiala si mai lenta decat cea constatata cu TSE iar ca efecte adverse, se mentioneaza diareea si tremorul.

Speranta terapeutica in perspectiva o reprezinta introducerea genei normale in organismul bolnavilor (terapia genica).

Bibliografie:

1. C. Arseni (Edit.):" Tratat de Neurologie in 5 volume." Ed. Medicala, Bucuresti 1982

2. M. I. Botez: Neuropsychologie clinique." Masson, Paris 1987

3. A. Kreindler, V. Voiculescu: "Neurologie clinica." Editura Medicala, Bucuresti 1978

4. C. Popa: "Neurologie." Ed. Nationala, Bucuresti 1997

5. Virginia Ion: "Neurologie clinica". Ed. ALL, Bucuresti 2002

6. V. Popescu: "Neurologie pediatrica." Ed. Teora, Bucuresti 2004