Date epidemiologice. Teorii si ipoteze privind etiologia autismului

Date epidemiologice

Tulburarile pervazive ale copiilor sunt mult mai rare comparativ cu psihozele adultilor. Aceasta stare patologica a fost identificata oate tarile din lume si pare sa aiba aceeasi extindere in toate clasele sociale. Unele studii constata insa ca aceasta este mai frecventa in clasele de mijloc si in tarile puternic industrializate.

Incidenta bolii este de 2-4 cazuri la 10.000 de copii.

Daca luam in considerare si cazurile de deficit mental pe fond autistic - triada deteriorare sociala, de limbaj si de comunicare, incidenta se ridica la 21 de cazuri la 10.000 de copii.

Statistic, riscul de aparitie a bolii la ceilalti copii din fratie intr-o familie unde exista un copil autist este de 9%. Mai mult, daca primul copil afectat este baiat, riscul pentru urmatorul nascut este de 7%, iar daca este fata este de 14%.

In cazul gemenilor monozigoti, in 60% din cazuri ambii dezvolta autism infantil, pe cind dizigotii doar in 9% din cazuri.

Ipoteze privind etiologia autismului

Aparent, asistam la confruntarea a doua tendinte cumva in opozitie, referitoare la etiologia autismului. Una este de esenta actuala, si care pare sa prevaleze, de abordare a procesualitatii autistice ca pe o evolutie legata de dezvoltarea psiho-dinamica a unei 'vulnerabilitati a copilului preautist' si a tuturor evenimentelor contrare pe care le-a intalnit de-a lungul vietii, cealalta este de extractie mai vechea si pare a cauta stabilirea de corelatii statice intre simptomele si leziunile constatate conform spiritului medicinii anatomo-clinice.

Poate ca aceste doua tendinte nici nu sunt neaparat contrare, ci reprezinta doua modalitati de abordare paralele, fapt este ca oricum patologia cerebrala pare a fi din ce in ce mai mult, privita ca un proces ambiental mediat: in acest fel un continuum cauzal este presupus a exista intre factorii de mediu imediati sau indepartati la un pol si factorii biologici la celalalt.

Cu toate ca informatiile furnizate de genetica si neurobiologie sunt, in general, considerate ca fiind axe importante de cercetare, ele sunt departe de a fi suficiente  si mai ales explicative prin ele insele. Criteriile de diagnostic moderne par sa permita o mai corecta identificare a factorilor de risc si a mecanismelor patologice decat in trecut, dar suntem inca departe de a ne afla in posesia unei teorii unitare, coerente si general valabila asupra etiologiei autismului.

Date genetice Odata cu introducerea criteriilor restrictive in diagnosticul autismului, evidentele in favoarea unei transmiteri ereditare, cel putin a unei predispozitii sau risc pentru boala, par sa devina din ce in ce mai consistente si sunt larg acceptate. Cu toate acestea, mecanismele acestei transmiteri genetice ramin eluzive desi exista un numar semnificativ de studii efectuate inclusiv studii comparative pe gemenii si copii adoptati. Modele de transmitere mendeliana simpla, s-au dovedit inaplicabile pentru autism. De atunci si pana in prezent mai multe modele ale unei posibile transmiteri genetice a autismului au fost dezvoltate si enuntate:

O gena unica cu penetranta variabila. Acest model prezuma ca o singura gena ar putea fi responzabila de transmiterea genotipului autistic, care poate sau nu sa se exprime, ca o rezultanta a factorilor psihologici, sociali sau de mediu inconjurator.

Un asemenea mecanism monogenic a fost ipotezat a fi:

o   O anomalie biochimica sau metabolica mostenita

o   Un defect imunologic care-l face pe individul purtator susceptibil la o infectie cu un agent viral inca necunoscut

o   Un defect la nivelul unei proteine sau enzime specifice

o   Un defect in structurarea si organizarea personalitatii, care predispune individul la o eventuala dezvoltare a maladiei.

O gena unica dar a carei exprimare este modulata poligenic Acest model presupune ca gena bazala pentru autism se transmite dupa un patern simplu, deja cunoscut, si ca o combinatie de alte gene, regularizeaza expresia fenotipului autistic.

Aceasta ipoteza este, cel putin in parte sustinuta de o serie de rezultate ale unor seturi de cercetari vizand rudele biologice ale pacientilor cu autism.

Un mecanism poligenic Acest model presupune ca dezvoltarea autista este rezultatul espresiei mai multor gene, care determina fenotipul. Desi evidentele in sprijinul acestui model sunt numeroase si solide, izolarea acestei 'combinatii de gene necesita studii sofisticate de cartografiere a ADN-ului uman si tehnici de analiza a frecventei' (Gordon, 1990). Acest model pare sa ofere explicatii pentru diferentierile in ceea ce priveste severitatea maladiei, rata variabila a patologiei in familii cat si alte date caleidoscopice.

O gama extrem de variata de modele de studii a fost utilizata pentru a colecta evidente asupra mecanismelor genetice de transmitere a autismului, sau a factorilor de risc care predispun la dezvoltarea sa.

1. Studii pe familii

S-a raportat relativ recent o anumita legatura intre autism si o serie de polimorfisme la nivelul bratului lung al cromozomului X, intr-un studiu pe mai multe familii din Islanda si Marea Britanie. Anuntarea in 1988 de catre Sherrington et al, 1988 a ipoteticii legaturi dintre autism si un marker de pe cromozomul X, a starnit un val de emotie in randurile psihiatrilor din intreaga lume. Dar aceste prime rezultate nu si-au gasit confirmarea in studii ulteriare, nici chiar in cele ale unor geneticieni (Detera-Wadleigh et al, 1989).

Dezamagirea care a urmat a suscitat o argumentatie foarte elaborata din parte lui Rish (1990), cu alaturarea unui mare numar de geneticieni

Un alt studiu efectuat pe familii cu risc in Suedia, a gasit ca gena de pe cromozomul 5 nu ar fi practic implicata in transmiterea autismului in respectivele familii (Kennedy et al, 1988). Asemenea date sugereaza faptul ca mai multe mecanisme, din care cel putin unul genetic, sunt implicate in etiologia bolii.

Cele mai uzitate metode de cercetare in studiile pe familii, compara prevalenta autismului in familiile tinta (in care exista persoane care au dezvoltat aceasta tulburare), cu prevalenta estimata in populatia generala, sau mai corect apreciat, comparativ cu prevalenta estimata la loturile de control (familiile martor, care constau fie din subiecti normali, fie prezentand o serie de alte tulburari psihice). Studiile de aceasta factura par sa evidentieze o 'concentrare' sau o 'agregare' familiala prin constatarea unei cresteri a prevalentei afectiunii printre rudele subiectilor care au dezvoltat deja tulburarea. Asemenea studii nu au reusit insa sa stabileasca care este modelul de transmitere, adica, in ce masura riscul aparent crescut in acele familii, se datora factorilor de mediu sau celor genetici. Complexitatea modelului propus evoca, in buna masura, heterogenitatea genetica a tulburarilor afective in privinta disparitatilor rezultatelor studiilor genetice^[2]. O asemenea diversitate a rezultatelor studiilor genetice, poate sugera necesitatea cercetarii unor serii largi de familii.

2. Studii genealogice . Contrastand cu astfel de cifre, riscul recurentei autismului nu este decat de 4.2% pentru copii cu un parinte vitreg si de numai 2.4% pana la 3.7% pentru rudele de gradul doi (unchi/matuse, nepoti/nepoate). Apare limpede, in acord cu datele empirice (statistice), ca nu exista predictor mai bun pentru un risc crescut de autism, decat inrudirea biologica cu o  persoana avand aceasta tulburare. Cu cat gradul de rudenie este mai strans, cu atat numarul genelor exprimate creste, deci implicit creste si riscul de boala. Rezultatele acestor studii deja 'invechite', realizate in absenta unor criterii diagnostice explicite, si in absenta unor grupuri martor, nu sunt superpozabile global, studiilor publicate dupa 1980.

Exigentele metodologice actuale comporta (Weissman et al, 1984):

o   un esantionaj strict al probanzilor (in general pornind de la internarile consecutive din registrele de internari);

o   criterii diagnostice standardizate

o   o culegere directa a datelor pornind de la interviuri semistructurate;

o     un diagnostic stabilit inafara cunoasterii statutului familial al subiectului;

o     constituirea de grupuri martor compuse din subiecti sanatosi, inruditi cu bolnavii, pentru o serie de criterii pertinente cum ar fi: varsta, mediu socio-economic etc. In plus, din cauza varstei variabile de debut a tulburarilor, este important a lua in calcul varsta indivizilor in momentul studiului.

3. Studii pe gemeni Fondata de catre Galton in 1875, ca mijloc de separare a influientei socio-culturale de ereditate, gemelogia permite, teoretic, evaluarea importanei factorilor genetici din oricare fenomen decelabil la om, fie el fiziologic sau patologic. Principiul unor astfel de studii rezida in compararea, ratei de concordanta pentru perechile de gemeni monozigoti (MZ) si dizigoti (DZ), din care unul din ei a fost diagnosticat cu o maladie.

Prezumtia de la care se porneste este aceea ca gemenii incearca cu totii aceleasi influiente de mediu ambiental, sau cultural, ceea ce in practica poate sa nu fie totdeauna adevarat. In alti termeni vorbind, cunoscand zigotismul gemenilor si faptul ca unul din ei este afectat, se incearca a se determina in ce proportie este afectat si celalalt congener. In cazul unei patologii determinata in intregime de cauze genetice, rata de concordanta ar trebui sa fie de 100% pentru gemenii monozigoti, dat fiind patrimoniul lor genetic comun si in mod opus, in cazul unei patologii cauzata in intregime de factorii de mediu, nivelul de concordanta observat la gemenii monozigoti nu ar trebui sa fie superior celui constatat pentru cei dizigoti.

Desi numeroase, nici studiile din aceasta categorie nu poate furniza proba irefutabila in legatura cu modelul de transmitere genetica a autism. De asemeni li se mai reproseaza unor asemenea studii lipsa unor cupluri martor in care unul din probanzi s-a dovedit indemn de autism.

o   Studii recente au demonstrat o rata a concordantei cuprinsa intre 33% si 60% pentru gemenii monozigoti. Cata vreme concordanta perechilor monozigote este mai mica de 100%, este clar ca genetica singura nu este in masura sa explice aceasta maladie. Faptul ca mai bine de jumatate din gemenii monozigoti pot sa ramana aparent sanatosi, in timp ce celalat congener a facut totusi boala, in pofida impartirii comune a materialului genetic, dovedeste importanta factorilor ambientali (de mediu ) in susceptibilitatea pentru imbolnavire. O alta explicatie posibila este aceea ca, din motive necunoscute, o predispozitie genetica ramane neexprimata la congenerul ramas sanatos, ori ca o seie de factori non-genetici sunt raspunzatori fie de non exprimarea fie de exprimarea lor. Asemenea idee este subliniata si de Lewis & Murray, care arata ca autismul este una din grupele cele mai comune de tulburari psihice in care exista o complexa interdependenta intre factorii genetici pe de o parte si puternici factori de mediu pe de alta.

Analiza: Slabim cu fructe uscate? - precautie si sfatul medicului Eseu: Martini - cocktail facut traditional din gin si vermut alb sec

o   Aceleasi studii, au demonstrat o aceiasi concordanta legata de sex pentru gemenii dizigoti, de 6%-21% Aceste diferente considerabile intre cele doua tipuri de gemeni, subliniaza importanta apreciabila a factorilor genetici.

o   Studii care au evidentiat rate reduse de concordanta pentru gemenii monozigoti, au demonstrat de asemeni rate reduse si pentru perechile de gemeni dizigoti.

o   Perechile de gemeni dizigoti, cat si cele de frati nongemeni au evidentiat un procentaj de concordanta de 10% pana la 12% asa cum era de presupus.

4. Studii de adoptii Atunci cand etiologia unei boli familiale este obscura, studiile pe copiii adoptati reprezinta o modaliatate logica de abordare. Acest gen de studii mai complexe, cauta sa realizeze o separare intre factorii sociali si cei de mediu ambiental, pe de o parte, si factorii genetici pe de alta, in tentativa de a izola pe cei care ar putea cauza autistia. Asemenea studii au demonstrat existenta unei rate crescute pentru autism si tulburari din spectru acesteia in randul rudelor biologice ale copiilor adoptati care ulterior au dezvoltat boala. Trei strategii diferite au fost aplicate in astfel de cercetari in autism:

Date biochimice.

Este clar ca neurotransmitatorii la nivel cerebral sunt implicati in fiziopatologia autism; cu toate acestea rolul lor specific ramane, inca, neelucidat. Mecanismul biochimic prin care neurotransmitatori specifici pot fi direct implicati in determinismul autismului par sa tina de o alterare specifica a sistemului neurochimic de mediatori, dar odata cu descrierea modelelor neurobiologice etiopatogenice mai vechi sau mai recente, ar fi util de subliniat ca disfunctiile neurobiologice observate pana in prezent in autism pot fi cauza, dar mai probabil consecinta unor tulburari instalate in decursul maturatiei ontogenetice a sistemului nervos central.

Date privind o posibila etiologie virala.

De aproape 50 de ani posibilitatea unei eventuale etiologii virale a autism a fost luata in calcul.

o   Raportari privind o serie de conditii post encefalitice cu simptome sechelare amintind le cele ale autism, au fost facute in legatura cu infectii cunoscute cu virusul influientei, mononucleozei, Epstein - Barr rubeolei si, recent, cu virusul imuno deficientei umane printre altele.

o   Posibilitatea ca un virus lent cu potential neuroptrop actionand la nivel individual cu imunodeficiente specifice a fost evocata in ultima vreme.

Alte ipoteze aduse in discutie se sprijina pe o suita de observatii:

o   Observatia ca rata autismului este mai ridicata in randul celor nascuti la sfarsitul iernii si inceputul primaverii, se suprapune peste paternul unor infectii virale sezoniere, sugerand ca o infectie virala la nastere sau circumscrisa perioadei natale ar putea fi cauza acestei tulburari psihice.

o   Nivele crescute de interferon in LCR-ul pacientilor cu autism, au fost raportate de o serie de studii, dar aceste date au fost contrazise de alta suita de cercetari, iar tentativele de tratament a autism cu interferon nu au dat rezultate incurajatoare.

Cu toate acestea, evidentele privind rolul unui virus in determinismul

autismului raman inconcluzive.

Date imunologice in etiologia autismului.

Deficientele descoperite la nivelul sistemului imunitar in autism s-au dovedit atractive, conducand la elaborarea unor ipoteze de lucru:

1. O tulburare autoimuna ar pute avea un rol in etiopatogenia autismului.

2. O deficienta imunitara ar putea predispune individul la o infectie cu un virus schizofrenogen, deocamdata, neidentificat.

3. Bolnavii cu autism ar putea suferi tulburari (perturbari) de ordin imunologic ca o consecinta a efectelor neuro-hormonale ale bolii asupra sistemului imunitar.

o   Exista studii care o evidentiat nivele crescute de IgG, IgM si IgA la pacienti cu diverse forme de autism.

o   Timp de ani de zile s-au dus cercetari pentru evidentierea unor factori umorali (de ex. taraxeina) care ar fie raspunzatori de simptomatologia din autism. Interesul asupra taraxeinei a fost generat de evidentierea unui precipitat lipidic de extractie cerebrala de la pacienti autisti, care ridicat ipoteza ca taraxeina sa fie un autoanticorp.

o   Alte cercetari s-au focalizat asupra reactiilor de hipersensibilizare reduse din autism, sau asupra altor indicatori ai unei tulburari autoimune.

o   Alte mecanisme imune ipotetice. In Anglia au fost raportate 15 cazuri de copii care au dezvoltat autism infantil la o saptamina de la vaccinarea anti-rujeola-rubeola-parotidita epidemica. Mamele acestor autisti aveau titruri crescute de anticorpi anti-rubeola. A fost emisa astfel ipoteza ca, la rindul lor, copiii avind un nivel crescut de astfel de anticorpi prin transfer transplacentar, complexele antigen-anticorp formate in urma vaccinarii sa fie implicate in patogenia tulburarii autiste. Colectivul de medici care a studiat fenomenul recomanda intirzierea vaccinarii anti-RRPE pina la virsta de 3 ani.

Date neurofiziologice.

Studiile de fiziopatologie autism s-au concentrat asupra identificarii unor trasaturi specifice, dar si asupra unor posibili markeri dependenti de stare pentru autism si semnificattiei acestor mecanisme fiziologice, odata identificate.

o   Activitatea electrodermala. Variatiile in conductanta cutanata au fost utilizate pentru a masura intensitatea emotionala intr-o varietate de situatii cum ar fi inregistrarea poligrafica din domeniul lucrativ sau din criminalistica si de asemeni, dintr-o varietate de conditii psihiatrice.

S-a presupus ca refacerea conductibilitatii cutanate crescute ca raspuns la un stimul standard, ar putea fi o trasatura-marker pentru copii cu risc crescut care mai tarziu ar dezvolta o autism.

o   Activitatea cardio-vasculara. Tonusul miocardic, atat in faza de contractie (sistolica) cat si cea de relaxare (diastolica), precum si cel al fazei cardiace ca raspuns la stimuli, pare sa prezinte cea mai semnificativa legatura cu autistia dintre toti parametrii fiziologici cardio-vasculari.

1. Valoarea tonusului sistolic se dovedeste a fi crescuta la autisti fata de subiectii de control normali, si nu pare a fi influientata de medicatia neuroleptica. Aceste date par sa reflecte starea de hiperexcitatie si tonusul adrenergic crescut, cu toate acestea reprezinta o stare nespecifica.

2. Raspunsul fazic cardiac. Au fost comunicate date privind cresterea raspunsului fazic, dar ele sunt mai putin numeroase decat cele privind cresterea tonusul sistolic cardiac.

o   Tulburarile de motilitate oculara. Sunt tulburari minore de urmarire oculara a miscarii (a unui pendul de exemplu), care se manifesta sub forma unor secuse lente laterale. In mod normal miscarile oculare urmeaza un patern regulat si sinusoidal de dute-vino, dar la o serie de pacienti psihotici si mai ales la autisti aceasta miscare de urmarire este intrerupta, sacadata cu multiple pauze in care globii oculari realizeaza o oprire totala, realizand un patern total neregulat. Un asemenea patern neregulat de motilitate oculara este observat la circa 45% din rudele de gradul unu ale pacientilor autisti si la circa 10% dintre rudele subiectilor de control; rata concordantei acestei caracteristici fiind mai ridicata la gemenii monozigoti decat la cei dizigoti.

In fine, aceasta caracteristica este observata atat la subiectii normali cat si la autisti.

Asemenea date, necesita investigatii aprofundate in calitate de o posibila trasatura genetica asociata cu un grad de risc pentru autism. S-ar putea ca inabilitatea pacientilor autisti de a urmari cu privirea miscarea unui pendul, sa reprezinte o incapacitate de separare a unui stimul specific de stimulii exogeni de fond. Prezenta acestei anomalii in randul rudelor in aceste momente in care criterii de diagnostic noi permit identificarea unei varietati de de tulburari din spectrul autism intr-o familie, sugereaza posibilitatea unui linkaj intre paternul tulburarilor de motilitate oculara si gena sau genele care genereaza susceptibilitatea pentru autism.

o   Electroencefalograma (EEG). Noile tehnici de analiza EEG, precum si noile tehnologii de inregistrare multipla, analiza specrala computerizata (care poate evidentia valoarea totala a activitatii undelor in cadrul unui spectru de frecvente definite), cartografierea spatiala activitatii cerebrale si analiza multivarianta permit colectarea unor date foarte interesante.

Pana in prezent nici o tulburare psihica nu poate fi diagnosticata cu certitudine doar pe baza EEG. Datele furnizate de EEG in autism pot sa fie mai specifice pentru starile de excitatie emotionala, insuficienta cerebrala, tulburarilor neuronale difuze si/sau altor stari nespecifice asociate autism, decat tulburarii insasi. Pe de alta parte, fenomenele convulsiv-like din autism ar putea reprezenta o noua deschidere spre intelegerea fiziopatologiei acesteia. O serie de date furnizate de evaluarile EEG din autism sunt de un interes considerabil.

1. Pacientii cu autism prezinta o ,frecventa mai redusa a ritmului alfa-rapid (11-13 Hz), o frecventa mai mare a ritmului beta (20-40Hz) si o frecventa mai mare a undelor theta si delta lente (0.5-8Hz) comparativ cu subiectii normali. Asemenea date non specifice se regasesc si la consumatorii de LSD, la pacientii dementiati sau la cei alcoolici.

2. Cartografierea activitatii electrice cerebrale (Brain Electrical Activity Mapping-BEAM), care genereaza harti color ale EEG si ale potentialelor evocate, au demonstrat cresteri ale activitatii delta bilateral la pacientii autisti, in special in zonele frontale precum si o crestere a undelor beta cu ritm rapid in special in ariile temporo-parietale stangi. Cu toate acestea, studiile de asemenea gen sunt, inca, falsificate de artifacte generate de miscarile oculare sau activitatea muscular, asa incat datele trebuiesc interpretate cu atentie.

3. Tehnicile de analiza multivariate sunt capabile sa rezolve o parte din problemele legate de aceste artifacte, astfel incat ar putea deveni posibila separarea diferitelor tulburari psihice unele de altele si fata de normal.

4. Potentialele evocate In vreme ce analiza spectrala a frecventelor urmareste distributia spatiala a activitatii electrice in creier, potentialele evocate studiaza dimensiunea temporala a evenimentelor electrice specifice. In asemenea tehnici, un stimul specific (fie intern fie extern) este descarcat la un moment specific, iar activitatea electrica in creier este masurata prin monitorizarea EEG induse. Daca stimulul este administrat in mod repetat, folosind un computer, rezultatul poate fi o medie a fiecarui stimul succesiv. Din momentul in care media se instaleaza, toate evenimentele electrice exceptand pe acelea legate direct de stimul dispar, lasand o urma temporara a evenimentelor electrice in functie de stimul. Utilizarea filtrelor si amplificatoarelor permite selectarea caracteristicilor specifice ale undelor, care pot fi astfel analizate. Componentele acestor potentiale evocate sun definite ca pozitive (P) sau negative (N) in functie de timpul in milisecunde care urmeaza stimulului. Astfel, un peak pozitiv la 200 milisecunde poate fi calificat ca unda P₂₀₀ de exemplu.

o   Undele aparute la cel putin la 50 msec. de la stimulare sunt desemnate ca precoce.

o   Undele survenind intre 50 si 300 msec. sun desemnate drept medii.

o   Undele mai tardive de 300 msec. sunt denumite tardive.

Undele pot varia in amplitudine, latenta si forma in functie de modalitatea senzoriala si localizare.

Desi exista o multitudine de date privind cercetarea potentialelor evocate in autism, cele mai multe din ele sunt nespecifice pentru autism si pot sa fie intilnite si la pacienti alcoolici, dementiati sau cu alte tulburari psihice.

1. Potentialele evocate precoce sunt considerate a avea o letenta scurtata la pacientii cu autism cronica in comparatie cu subiectii de control normali. Persistenta trenanta a unei unde P50 auditive, la pacientii cu autism, in pofida unui status clinic sau nivel de medicatie este considerata ca o trasatura constanta, comparativ cu subiectii normali.

2. Potentialele evocate medii par sa scada in amplitudine intre 75 si 250 msec. la pacientii autisti. Socuri electrice dureroase au fost dovedite ca producand o amplitudine absoluta redusa in undele N₁₂₀, insotite fiind de relatari despre reducerea pragului dureros la pacientii autisti. Aceste efecte sunt anulate de naloxona, ceea ce sugereaza o posibila mediatie endorfinica a acestui fenomen.

3. Potentialele evocate tardive. Dintre toate datele privind cercetarile asupra potentialelor evocate in autism, reducerea undelor P₃₀₀ la pacientii autisti este cea mai constanta. Aceasta unda apare ca fiind in relatie cu stimulii legati de indeplinirea unei sarcini. Poate fi evocata de zgomotele ascutite dar a fost studiata in relatie cu timpul de reactie la stimulii complecsi orientati spre efectuarea de sarcini.

4. Adaptarea. Repetarea stimulilor auditivi, nu duce la autisti la suprimerea undelor P₅₀, iar aceasta non-suprimare a fost raportata ca fiind prezenta si printre rudele bolnavilor de autism, sugerand ca aceasta ar putea fi o posibila trasatura genetica asociata cu maladia.

Odata cu cresterea nivelului de intensitate al stimulilor, autistii par sa prezinte o crestere a raspunsului in opozitie la reducerea raspunsului la indivizii normali. Asemenea date au fost cu promptitudine speculate ca reprezentand incapacitatea potentialelor evocate la autisti de a reveni la normal, si posibila inabilitate a acestora de a suprima stimulii exogeni cognitivi si perceptuali.

O relatie inversa intre cresterea si reducerea raspunsului la autisti si nivelul MAO plachetare. Pacientii cu autism cronica par sa prezinte nivele scazute ale activitatii MAO plachetare precum si un raspuns crescut la potentialele evocate.

5. Fluxul sangvin cerebral si metabolismul in autism. Fluxul sangvin cerebral (CBF) si metabolismul cerebral, masurate prin consumul de oxigen si glucoza au facut obiectul cercetarilor in ultimii ani, sustinute si de progresul in tehnicile de inregistrare si masurare. Noile tehnici se bazeaza pe inhalarea de xenon ¹³⁵ si tehnici de scanare computerizata prin emisie de pozitroni. Ele au furnizat date noi privind fluxul sangvin si metabolismul cerebral in autism.

Xenon-ul ¹³⁵ este un emitator slab de radiatii gamma, care difuzeaza rapid in singe si tesuturi. Din cauza acestei difuziuni rapide, gazul satureaza rapid tesuturile cerebrale. Receptorii externi de radiatii gamma masoara ariile cerebrale cu flux sangvin crescut urmarind desaturarea ariilor cu cele mai ridicate nivele de singe.

Inregistrarile prin emisie de pozitroni utilizeaza izotopi cu greutate atomica mica si timp de injumatatire scurt, ca emitatori de radiatii gamma. Una din tehnicile de imagistica PET utilizeaza 2-deoxiglucoza, care nu este metabolizata complet in creier, marcata cu un izotop emitator de pozitroni cum ar fi C¹¹. Desemnandu-i pacientului sa execute o activitate cognitiva particulara, se poate evalua activitatea asociata acestei activitati specifice. O alta tehnica PET utilizeaza compusi de genul C¹¹ - clorpromazina care leaga grupele de recptori specifici oferind o estimare a densitatii receptorilor in boala. Alte substante marcate pentru studiu distributiei receptorilor includ haloperidolul, bromspiperone, sulpiridul si raclopiridul.

Din cauza numarului redus de pacienti din cadrul acestor studii si din cauza criteriilor generale de diagnostic utilizate pentru identificarea autistilor, in aceste studii, exista numeroase discutii in legatura corelatiile dintre subtipurile de boala si anomaliile demonstrate.

o   Studiile cu xenon¹³³ facute pe pacienti autisti au evidentiat un flux sangvin redus la nivel frontal, comparativ cu regiunile cerebrale posterioare in stare de repos, comparativ cu subiectii normali.

o   Exista studii raportand o crestere a circulatiei sangvine in emisferul stang la autisti prin comparatie cu subiectii normali la care fluxul circulator este relativ uniform distribuit, in perioadele de repaos.

o   Autistii angajati in efectuarea unei sarcini spatial-cognitive au evidentia un flux sangvin cerebral crescut in emisfera stanga comparativ cu subiectii normali care au prezentat o crestre a fluxului sangvin cerebral in emisfera dreapta. Neurolepticele s-au dovedit a creste fluxul sangvin cerebral in emisfera dreapta la acesti pacienti autisti.

o   Alte studii au demonstrat ca in cursul unui test standard de atentie, autistii nu au prezentat o crestere a fluxului sangvin la nivelul cortexului prefrontal dorso-lateral asa cum s-a observat la subiectii normali.

o   Mai multe studii PET au evidentiat nivele metabolice scazute la nivelul nucleilor bazali la pacientii autisti si care se amelioreaza dupa administrarea de neuroleptice. Este adevarat ca asemenea date s-au raportat si legatura cu alte boli psihice cum ar fi tulburarile afective.

o   Testele de atentie administrate atat pacientilor autisti cat si la subiecti normali in timpul masuratorilor PET, au demonstrat ca girusul frontal superior drept, ar putea fi implicat in fiziologia prosexiei a autistii care par sa aiba dificultati ale atentiei prezinta un metabolism redus in aceasta arie cerebrala. Si aceste observatii semnaleaza aparenta ameliorate indusa de neuroleptice.

Date  neurologice si neuropatologice

Date neurologice Anomalii neurologice minore nelocalizate, au fost descrise in proportii care variaza intre 40% si 60% dintre pacientii cu autism. Aceste semne neurologice 'minore' includ defecte de stereognozie, disgrafii, tulburari de coordonare si de mers, tremor mai mult sau mai putin observabil etc. O serie de examinatori gasesc, mai ales la pacientii cronici, semne frontale 'minore' cum ar fi prezenta reflexele de sugere, apucare, sau rarirea pana la disparitie a reflexului de clipire.

o   Tomografia axiala computerizata (CAT) a evidentiat o serie de date, dar datele curente cele mai fiabile sugereaza ca largirea fisurii silviene, ale cortexului prefrontal si frontal, ar fi cele mai caracteristice paternuri ale atrofiei corticale in autism, sugerand o posibila patologie frontala si temporala. Gradul de severitate al acestei patologii nu a fost, inca, corelat defnitiv cu nivelul leziunilor corticale din autism.

o   Rezonanta magnetica nucleara (MRN) utilizeaza unde de energie pulsatorie pentru a modifica pentru scurt timp alinierea atomilor cu configuratie nucleara particulara in campuri magnetice puternice si masurarea pulsului radiofrecventei realinierii atomilor. Masurarea timpului de realiniere este specific fiecarui atom si aceste 'semnaturi' sunt folosite pentru asamblarea, cu ajutorul computeruluiunei, a unei imagini cvazi anatomice a creierului. Pana mai recent se utiliza atomul de hidrogen pentru 'semnatura'. Studiile de imagerie cu RMN in autism, chiar din stadiile incipiente, sunt inconcluzive, desi unele evidentaza o serie de anomalii corticale frontale.

o   Date rezultand din studii post-vitam. Datele mai recente insa, par sa confirme pe cele raportate de imagistica radiologica: scaderea volumului cerebral cu sporirea volumului ventricular si a santurilor si fisurilor corticale, scaderea in greutate a creierului, precum si modificari histopatologice cum ar fi pierderi celulare si deteriorari marcate. In plus studii pe creiere ale pacientilor autisti care nu au primit medicatie neuroleptica evidentiau reducerea girusului parahipocampic, sbstantei nigra, amigdalei cerebrale hipocampusului si nucleilor pallidum. Studiile de histopatologie au aratat o pierdere de celule la nivelul ariilor prefrontale asociative si in general o pierdere de neuroni in relatie cu celulele gliale de inlocuire.

o   Alte structuri recent implicate. Prime candidate par a fi sistemul limbic si cerebelul. Sistemul limbic actioneaza ca un centru de amplificare si corelare a informatiei circulante intre diferite arii cerebrale, simultan imprimindu-le incarcatura emotionala. Distrugerea amigdalei limbice determina la maimute un comportament foarte asemanator cu al autistilor. Hipocampul, alta arie a sistemului limbic, este cunoscut ca implicat in achizitiile memoriei recente.

In 1994 Bauman si Kemper au descoperit, in urma unor autopsii, ca atit in hipocampus, cit si in amigdala sistemului limbic al autistilor exista celule nervoase imature si care nu au migrat la locul specific de destinatie pe parcursul procesului de dezvoltare. Acest defect in migrarea neuronala impiedica stabilirea unor functii normale. Aceiasi cercetatori arata ca exista o pierdere selectiva de celule Purkinje in cerebelul autistilor - celule care se stie ca sunt bogate in serotonina, neurotransmitator implicat in circuitele inhibitorii - cu  scaderea numerica a neuronilor care normal ar fi trebuit sa stabileasca legaturi sinaptice cu aceste celule in multiple centre cerebelare. Semnificatia acestei descoperiri este incerta atit timp cit se stie ca cerebelul este implicat in principal in coordonarea motorie si in pozitionarea corporala in spatiu. Este insa posibil ca aceste modificari neuronale cerebelare sa influenteze calitatea conexiunilor cu si intre sistemul limbic si cortexul cerebral.

Despre un eventual rol al cerebelului in patogenia autismului infantil exista deja mai multe studii. inca din 1980, Courchesne, plecind de la ipoteza ca si cerebelul ar putea fi implicat in procesele de vorbire, de invatare, emotionale si de atentie, a investigat prin rezonanta magnetica nucleara un lot de autisti pentru a descoperi eventuale anormalitati structurale. El a descoperit ca majoritatea autistilor aveau lobii VI si VII mult mai mici de volum decit populatia normala. Severitatea hipoplaziei era direct proportionala cu severitatea simptomatologiei. Un numar mic de cazuri prezentau hiperplazia acelorasi lobi cerebelosi.

Courchesne a condus o cercetare despre influenta  acestor lobi cerebelosi asupra atentiei. Concluzia a fost ca este posibil ca leziunile cerebeloase sa fie responsabile pentru una din problemele autistilor: distributivitatea atentiei. Un om normal poate in maxim 1-2 secunde sa-si re-distribuie atentia la un alt stimul. Pentru autisti sunt necesare cu 4-5 secunde mai mult; efortul de a-si re-directiona atentia ii impiedica sa perceapa corect mesajul si contextul noii informatii (de exemplu, daca un copil autist se joaca si parintii ii vorbesc, el nu va intelege ce i s-a spus, pentru ca a comutat tirziu pe noul canal de informatii si nu a auzit primele propozitii).

Teoria lui Courchesne asupra cauzei defectelor cerebeloase este ca ar fi datorate unor tulburari in dezvoltarea intrauterina mai probabil decit unei atrofii sau lezari ulterioare. Ar putea fi urmarea unei hipoxii, infectii, expuneri la toxine sau transmisa genetic.

In 1997, intr-un studiu efectuat de un grup de cercetatori britanici este descoperita o alta relatie intre un defect structural - cerebral de data aceasta - si  autism, tot de natura genetica. Lotul de studiu cuprindea 18 pacienti cu scleroza tuberoasa - boala ereditara ce evolueaza cu atingeri sistemice multiple (cardiace, renale, oculare, neurologice, dermatologice) si asociaza epilepsie, retard mental, microcefalie si autism. in urma investigatiilor, 9 din ei sunt diagnosticati cu autism, restul prezentind alte afectiuni psihiatrice. Investigatiile imagistice releva la 8 pacienti leziuni tuberoase in lobul temporal - toti erau autisti - si lipsa acestor formatiuni la restul pacientilor. Autorii afirma ca numarul formatiunilor a fost semnificativ mai mare la pacientii care asociau retard mental fata de cei cu QI normal. Rezultatele releva importanta realizarii acestei investigatii in stabilirea prognosticului cazurilor cu scleroza tuberoasa, cercetatorii afirmind ca prezenta la nastere a acestor anomalii de lob temporal este un factor de risc pentru aparitia autismului.

Exista o serie de intrebari pe care le ridica acest studiu si la care - se spera - cercetarile  viitoare trebuie sa raspunda:

este suficient sa existe aceste tuberozitati pentru ca sa se instaleze autismul?

aceste formatiuni temporale determina singure autismul sau declanseaza o serie de alte anomalii care favorizeaza aparitia autismului?

in concluzie: prezenta tumoretelor nu implica neaparat instalarea autismului, la fel cum absenta lor nu scade probabilitatea ca un copil sa dezvolte autism; important este ca acest studiu confirma faptul ca lobul temporal este o zona critica in mecanismul dezvoltarii bolii;

tulburarile neuronale ce stau la baza autismului apar in stadii tirzii si chiar finale ale dezvoltarii nervoase, cind se definitiveaza reteaua de conexiuni interneuronale.

ele ar putea fi rezultatul unor mutatii genetice care apar in stadiul final al diferentierii celulelor nervoase si afecteaza structurile limbice, cortexul temporal si cerebelul.