Parasimpatomimeticele - medicamentele parasimpatomimetice si acetilcolina

Medicamentele parasimpatomimetice cuprind o serie de substante capabile sa stimuleze receptorii colinergici muscarinici si care, administrate din afara organismului, pot produce in acest fel efecte asemanatore stimularii sistemului nervos parasimpatic. In aceasta grupa sunt cuprinsi esteri ai colinei, inclusiv acetilcolina administrata din afara organismului, precum si o serie de alcaloizi agonisti ai receptorilor muscarinici. In principiu efectele acestor medicamente sunt asemanatoare efectelor acetilcolinei endogene dar aceste efecte pot sa difere foarte mult de la o substanta la alta in functie de diversi factori, cum ar fi sensibilitatea receptorilor colinergici la diverse medicamente, selectivitatea substantei fata de unii sau altii dintre receptorii colinergici, capacitatea substantei de a ajunge la locul in care sunt situati receptorii, interventia diferitelor mecanisme de autoreglare a organismului, viteza si modul in care este metabolizata substanta in organism, calea de administrare, etc.

In mod traditional prima substanta parasimpatomimetica analizata este de obicei acetilcolina administrata din afara organismului desi acetilcolina nu este avantajoasa ca medicament, in principal datorita spectrului foarte larg de actiuni, efectului foarte rapid si duratei foarte scurte a efectului. Totusi, cunoasterea efectelor acetilcolinei administrate din afara organismului permite o mai buna intelegere a efectelor celorlalte substante care influenteaza sistemul colinergic.

Acetilcolina, avand o structura cuaternara de amoniu, deci polara, traverseaza cu dificultate membranele celulare ceea ce face ca substanta sa nu aiba efecte sistemice daca este administrata pe cale orala. Administrata pe cale intravenoasa, acetilcolina prezinta in principal efecte muscarinice si mai putin efecte nicotinice, deoarece receptorii nicotinici sunt mai putin sensibili la actiunea acetilcolinei. Practic efectele nicotinice ale acetilcolinei pot fi evidentiate numai daca se fac anumite artificii experimentale. Spre exemplu, daca se administreaza acetilcolina in artera care iriga un muschi se poate obtine contractia muschiului respectiv. Sau daca se administreaza doze mari de acetilcolina la animalul tratat cu atropina, substanta care blocheaza selectiv receptorii muscarinici, se poate obtine cresterea presiunii sanguine, ca urmare a stimularii receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor vegetativi simpatici cu eliberarea de noradrenalina in sinapsele simpatice neuroefectorii si a stimularii receptorilor nicotinici de la nivelul glandei medulosuprarenale cu descarcarea in sange de adrenalina si noradrenalina.

Dupa administrarea intravenoasa primii si cei mai accesibili receptori colinergici sunt receptorii extrasinaptici situati la nivelul celulelor endoteliale. Prin intermediul acestor receptori acetilcolina determina sinteza si eliberarea de monoxid de azot (NO) care difuzeaza rapid la nivelul fibrelor musculare netede ale vaselor unde, prin intermediul unui mecanism GMPc dependent, determina relaxarea acestora si vasodilatatie. Daca se administreaza la un animal lipsit de endoteliul vascular acetilcolina determina vasoconstrictie prin stimularea unor receptori muscarinici situati in membrana fibrelor musculare netede vasculare, probabil tot receptori extrasinaptici deoarece se apreciaza ca practic vasele sanguine sunt lipsite de inervatie parasimpatica. Efectul vasodilatator al acetilcolinei este de scurta durata substanta fiind relativ repede metabolizata in sange de catre pseudocolinesteraza. In cazul unor doze mici vasodilatatia provocata de acetilcolina declanseaza reflexe simpatice cu producerea de tahicardie, substanta neavand timpul necesar sa actioneze si asupra receptorilor muscarinici de la nivelul cordului inainte de a fi metabolizata. La doze mai mari, acetilcolina ajunge sa stimuleze si receptorii muscarinici de la nivelul cordului astfel incat la aceste doze vasodilatatia este insotita de bradicardie. Alte efecte muscarinice pot fi produse de acetilcolina la doze mari in functie de capacitatea medicamentului de a patrunde la locul in care sunt situati receptorii. In general alte efecte ale acetilcolinei decat cele cardiovasculare daca apar. se manifesta pe o perioada de timp cel mult egala cu durata prezentei acetilcolinei in sange, deoarece la nivelul sinapselor, acetilcolinesteraza inactiveaza acetilcolina cu o viteza mult mai mare decat pseudocolinesteraza. In cursul unei administrari intravenoase la om spre exemplu, pe langa efectele caracteristice vasodilatatiei, cum ar fi, scaderea tensiunii arteriale, roseata pielii cu senzatie de caldura sau chiar cresterea temperaturii cutanate si, eventual cefalee, se pot inregistra fenomene precum hipersalivatia si hipersudoratia care dispar practic odata cu oprirea perfuziei. Acetilcolina nu strabate bariara hematoencefalica astfel incat substanta nu prezinta efecte nervos centrale. Daca se administreaza in instilatii conjunctivale acetilcolina prezinta efectele oculare caracteristice acetilcolinei endogene, mioza, contractia musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului si fixarea privirii pentru vederea de aproape, scaderea presiunii intraoculare, cresterea secretiei lacrimale.

Pe parcursul timpului au fost sintetizati si alti esteri ai colinei cu structura chimica foarte apropiata de a acetilcolinei, cum ar fi metacolina, carbacolul si betanecolul care pastreza proprietatea de a stimula receptorii muscarinici prezentand uneori chiar o oarecare selectivitate fata de receptorii muscarinici comparativ cu receptorii nicotinici. Acesti esteri sunt insa mai putin sensibili la actiunea colinesterazelor ceea ce le asigura o persistenta de mai lunga durata in organism. Metacolina este practic complet rezistenta la actiunea pseudocolinesterazei si este mult mai lent metabolizata de colinesteraza decat acetilcolina. In plus actiunea sa este nesemnificativa fata de receptorii nicotinici si prezinta oarecare selectivitate fata de aparatul cardiovascular. Carbacolul si betanecolul sunt practic complet rezistenti la actiunea colinesterazelor, atat colinesteraza adevarata cat si pseudocolinesteraza, si prezinta oarecare selectivitate fata de muschii netezi de la nivelul tubului digestiv si vezicii urinare.

(CH₃)₃N - CH₂ - CH₂ - O - CO - CH₃ Acetilcolina

(CH₃)₃N - CH₂ - CH -  O - CO - CH₃ Metacolina

CH₃

(CH₃)₃N - CH₂ - CH₂ - O - CO - NH₂ Carbacol

(CH₃)₃N - CH₂ - CH -  O - CO - NH₂ Betanecol

Eseu: Regnul animalia Eseu: Pancreasul endocrin - capilare si acini serosi

CH₃

Fig.nr.7.8. Structura chimica comparativa a celor mai importanti esteri ai colinei. Toti acesti esteri pastreaza gruparea cuaternara de amoniu care probabil este esentiala pentru fixarea de receptorii muscarinici si actionarea acestora

Interesul terapeutic pentru aceste substante este astazi limitat. Ele au fost utilizate in principal in oftalmologie, pentru tratamentul glaucomului dar betanecolul a fost scos din uz, metacolina este considerata putin interesanta, singura substanta ramasa autorizata in principal pentru tratamemntul glaucomului ramanand carbacolul. Pentru tratamentul glaucomului carbacolul se administreaza in instilatii conjunctivale sub forma de solutie oftalmica de concentratie 4%, efectul sau fiind mai persistent decat al acetilcolinei si de aproximativ 30 de ori mai intens decat al pilocarpinei (un alcaloid parasimpatomimetic), dar traverseaza cu dificultate epiteliul cornean. Efectele secundare pentru aceasta utilizare sunt foarte rare si constau in fenomene oculare, cum ar fi dureri oculare si hiperemie conjunctivala iar uneori si efecte sistemice cum ar fi hipersudoratie, greturi, lipotimie.

Pe cale sistemica se foloseste la ora actuala in principal metacolina, desi a fost scoasa din uz in multe tari, dar a ramas in continuare autorizata in unele tari cum ar fi Tarile de Jos, Marea Britanie si SUA. Principalele indicatii sunt ca vasodilatator in sindromul Raynaud, in tratamentul hipertensiunii arteriale sau al tahicardiei paroxistice supraventriculare si secundar in glaucom si in intoxicatia cu beladona (planta care contine atropina, un parasimpatolitic). In aceste boli medicamentul se administreaza pe cale orala in doze de 200-600 mg de 2-3 ori pe zi, absorbtia digestiva fiind foarte variabila. Eficacitatea este in general limitata iar efectul vasodilatator este inconstant. Ca reactii adverse medicamentul poate sa determine rar bronhospasm, hipersecretie bronsica, roseata tegumentelor, bradicardie, eructatii, hipersudoratie. Foarte rar poate determina fenomene digestive (greturi, varsaturi, sialoree), dureri cardiace, hipotensiune arteriala, defecatie involuntara, incontinenta urinara. Medicamentul este contraindicat in astmul bronsic, hipertiroidie, insuficienta cardiaca, ulcer gastric sau duodenal si necesita prudenta in boala Adisson si in obstructia mecanica a intestinului (ileus mecanic). In anumite situatii metacolina se poate utiliza de asemenea pentru evaluarea reactivitatii bronsice in vederea diagnosticarii functionale a astmului bronsic.

Betanecolul se poate utiliza uneori pe cale sistemica in administrare orala sau injectabila in anumite situatii particulare ca stimulant al motilitatii tubului digestiv sau vezicii urinare, spre exemplu in atoniile postoperatorii. Poate fi util de asemenea in cresterea secretiei salivare la bolnavi cu xerostomie (scaderea secretiei salivare).

Exista de asemenea o serie de substante naturale cu proprietati parasimpatomimetice. Acestea sunt alcaloizi (substante de origine vegetala cu pH alcalin si care prezinta proprietati biologice) care prezinta interes istoric (muscarina), interes toxicologic (muscarina si arecolina) si interes terapeutic (pilocarpina).

Structura chimica a acestor substante este relativ diferita de structura chimica a acetilcolinei. Numai muscarina prezinta o grupare cuaternara de amoniu, pilocarpina si arecolina avand structura aminica. Totusi toti cei trei acaloizi prezinta proprietatea de a activa receptorii muscarinici. Muscarina prezinta mare selectivitate pentru acesti receptori si aceasta selectivitate a stat la baza denumirii receptorilor respectivi. Areolina si pilocarpina pot stimula insa si receptorii nicotinici. Pilocarpina prezinta o aparenta selectivitate pentru glandele sudoripare, capacitatea pilocarpinei de a creste secretia sudorala fiind mai mare decat a celorlalti doi alcaloizi. Este posibil ca acest efect al pilocarpinei sa fie datorat actionarii concomitente atat a receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare cat si a receptorilor nicotinici ganglionari. Receptorii nicotinici N_M de la nivelul placii motorii sunt stimulati insa numai de arecolina. Spre deosebire de esterii sintetici ai colinei, toti cei trei alcaloizi prezinta de asemenea efecte nervos centrale, aceste efecte fiind mai importante pentru pilocarpina si arecolina decat pentru muscarina, deoarece arecolina si pilocarpina avand structura aminica, nepolara, stabat cu mai multa usurinta bariera hematoencefalica. Efectele nervos centrale ale acestor alcaloizi constau in principal in cresterea excitabilitatii sistemului nervos central cu activarea sistemului reticular activator si producerea asa numitei reactii de trezire. Caracterul nepolar al moleculei acestor alcaloizi permite de asemenea o buna absorbtie digestiva a substantelor respective. Structura chimica relativ deosebita de structura chimica a acetilcolinei face ca acesti alcaloizi sa fie rezistenti la actiunea colinesterazelor ceea ce le asigura o persistenta in organism si o durata de actiune mult mai lunga decat a acetilcolinei. Difuzibilitatea tisulara foarte buna si persistenta lor relativ indelungata in organism face ca acesti alcaloizi sa manifeste practic toate efectele acetilcolinei endogene asupra receptorilor muscarinici, efecte care pot fi antagonizate de blocarea acestor receptori, spre exemplu cu atropina, dar la care se adauga particularitatile de mai sus. Toate aceste fac ca alcaloizii parasimpatomimetici sa fie in general mult mai toxici decat esterii de sinteza ai colinei. La toxicitatea acestor substante contribuie in mod semnificativ si faptul ca se absorb digestiv si traverseaza bariera hematoencefalica.

Fig.nr.7.9. Structura chimica a principalilor alcaloizi parasimpatomimetici comparativ cu structura chimica a acetilcolinei

Dintre cei trei alcaloizi citati prezinta interes terapeutic practic numai pilocarpina. Numele substantei provine din faptul ca este continuta in frunzele unor arbusti din genul Pilocarpus care cresc in America de Sud. Bastinasii stiau de foarte multa vreme ca masticarea frunzelor acestor arbusti produce o crestere a salivatiei. Pilocarpina este utilizata in principal ca antiglaucomatos cand este administrata in instilatii conjunctivale sub forma de solutie oftalmica de concentratie 0,5-4%. Pe aceasta cale medicamentul produce efecte muscarinice tipice care constau in contractia muschiului circular al irisului cu producerea de mioza, contractia muschiului ciliar cu bombarea cristalinului si fixarea vederii pentru privirea de aproape (falsa miopie), si favorizarea rezorbtiei umorii apoase cu scaderea presiunii intraoculare care este in fapt efectul terapeutic cautat in tratamentul glaucomului. Pilocarpina este considerata in general medicamentul antiglaucomatos de prima alegere mai ales in formele usoare de glaucom. Principalele inconveniente sunt cele legate de tulburarile de acomodatie si mai putin de mioza. Mioza persista cateva ore pana la o zi dar tulburarile de acomodatie dispar in general in aproximativ doua ore de la administrare. Mai pot sa apara de asemenea hiperemie conjunctivala si hiperlacrimatie. Pe cale sistemica pilocarpina este putin folosita din cauza toxicitatii sale relativ mari. Exista insa studii privind utilizarea pilocarpinei pe cale orala in doze de 5-10 mg pentru o data pentru tratamentul xerostomiei care poate sa apara dupa tratamentul radioterapic aplicat la nivelul capului si gatului sau in sindromul Sjogren, cand medicamentul poate creste secretia salivara.

Muscarina prezinta interes istoric si toxicologic. Interesul istoric se refera la faptul ca selectivitatea acestei substante pentru o anume categorie de receptori colinergici a stat la baza descoperirii subtipurilor de receptori colinergici si denumirea, dupa numele substantei, a receptorilor muscarinici. Denumirea substantei provine de la faptul ca a fost izolata initial din ciuperca Amanita muscaria. Este o ciuperca rosie cu pete albe care era utilizata in amestec cu un sos de lapte pentru a atrage mustele pe care, ulterior, le omoara. Amanita muscaria este o ciuperca toxica, necomestibila. Toxicitatea acestei ciuperci nu este insa datorata muscarinei care se gaseste in aceasta ciuperca in concentratii de ordinul 0,003% care sunt prea mici pentru a produce efecte biologice. Toxicitatea acestei ciuperci este datorata continutului sau in muscimol si acid ibotenic care stimuleaza receptorii prin care actioneaza aminoacizii excitatori si inhibitori cu producerea de fenomene nervos centrale precum iritabilitate, ataxie, halucinatii, delir, sedare, fenomene care nu pot fi antagonizate prin blocarea receptorilor muscarinici. Nici alte ciuperci toxice din genul Amanita nu contin concentratii toxice de muscarina. Spre exemplu, o ciuperca foarte toxica, Amanita phaloides, isi exercita toxicitatea prin toxinele numite amatoxine ( si -amanitina) care inhiba ARN polimeraza II cu scaderea sintezei de ARNm si moarte celulara in special in mucoasa tubului digestiv, ficat si rinichi. Deci nici intoxicatia cu alte ciuperci din genul Amanita nu poate fi tratata prin blocarea receptorilor muscarinici. In schimb exista ciuperci din alte genuri care contin concentratii toxice de muscarina. Astfel sunt ciupercile din genul Inocybe si Clitocybe. Prin muscarina continuta ingestia acestor ciuperci determina, la 30-60 minute de la ingestie, fenomene muscarinice tipice precum hipersalivatie, hiperlacrimatie, greturi, varsaturi, tulburari de vedere, colici abdominale, diaree, bronhospasm, bradicardie, hipotensiune arteriala si soc, fenomene care raspund foarte bine la tratamentul cu blocanti ai receptorilor muscarinici, spre exemplu cu atropina. Intoxicatia cu ciuperci ramane o problema sociala si de sanatate mereu actuala desi fenomenul este cunoscut de foarte multa vreme. Se cunoaste, spre exemplu, faptul ca poetul grec Euripide si-a pierdut sotia si trei copii in urma unei intoxicatii cu ciuperci.

Arecolina prezinta de asemenea interes toxicologic. Ea este continuta in semintele plantei Areca catechu care sunt consumate in India si unele tari invecinate sub forma asa-numitelor nuci de betel. Consumul de betel determina dependenta probabil in principal prin efectele nervos centrale ale arecolinei. Substanta creste excitabilitatea sistemului nervos central inlaturand starea de oboseala. Unii consumatori declara ca betel-ul ii face sa simta ca totul este bun in viata. Este posibil ca unele din efectele arecolinei, inclusiv dependenta, sa fie datorate cel putin in parte si faptului ca pe langa receptorii muscarinici arecolina stimuleaza de asemenea receptorii nicotinici la fel cum face nicotina. Mai mult decat atat, si la consumatorii de betel, la fel ca la consumatorii de nicotina, s-a constatat o crestere a frecventei cancerului orofaringian. Se pare insa ca aceasta crestere a frecventei cancerului nu este datorata arecolinei ci altor substante continute in nucile de betel. Betelul, prin intermediul altor componente decat arecolina determina de asemenea o colorare in rosu a dintilor, salivei si secretiilor bronsice. Cresterea secretiilor bronsice si salivare produsa de arecolina face ca utilizatorii de betel sa prezinte foarte frecvente si abundente expectoratii de culoare rosie. Fenomenul este atat de important la nivel social incat autoritatile din Myanmar (fosta Burma) au interzis vanzarea de betel in capitala tarii Yangon (fostul Rangoon) deoarece expectoratiile rosii de pe strazi stricau aspectul estetic al orasului, ceea ce era de natura sa scada numarul turistilor.