Anticolinesterazicele - substante care inhiba activitatea acetilcolinesterazei

Anticolinesterazicele sunt un grup de substante care inhiba activitatea acetilcolinesterazei. Prima substanta cunoscuta este un alcaloid din planta Phyzostigma venenosum, numita ezerina sau fizostigmina, utilizat prin traditie in Africa de Vest ca otrava judiciara. Ulterior au aparut substante de sinteza, mai bine suportate decat ezerina si cu utilizari terapeutice. In perioada premergatoare primului razboi mondial s-au sintetizat astfel de substante, dar mai toxice, utilizate ca insecticide, iar in timpul celui de al doilea razboi mondial s-au sintetizat foarte multe substante anticolinesterazice extrem de toxice in scopul utilizarii lor ca substante toxice de lupta.

Acetilcolinesteraza (AchE) este enzima care degradeaza acetilcolina din fanta sinaptica avand un rol extrem de important in terminarea efectului farmacologic al acetilcolinei. In esenta degradarea acetilcolinei se desfasoara in doua etape. Intr-o prima etapa are loc hidroliza moleculei de acetilcolina, eliberarea colinei si fixarea covalenta a gruparii acetil de enzima sub forma de acetil-AchE. In a doua etapa are loc desfacerea legaturii covalente dintre gruparea acetil si AchE cu reactivarea enzimei. Intregul proces se desfasoara extrem de rapid necesitand aproximativ 150 microsecunde (sec.). Unele din substantele anticolinesterazice sunt esteri ai acidului carbamic. Astfel sunt spre exemplu ezerina, care are structura aminica si neostigmina, care are structura cuaternara de amoniu. Si aceste substante sunt hidrolizate de AchE in mod similar acetilcolinei, numai ca, de aceasta data, din proces rezulta carbamil-AchE. Defacerea legaturii covalente dintre gruparea carbamil si enzima este un proces mult mai dificil care necesita un timp indelungat, in general in jur de 2-6 ore. Pe toata aceasta perioada cat enzima este carbamilata, AchE este inactiva. O a doua grupa de substante anticolinesterazice, numite organofosforice, au structura de dialchilfosforil. La fel ca in cazurile precedente aceste substante sunt hidrolizate de AchE, din proces rezultand dialchilfosforil-AchE. Desfacerea legaturii covalente dintre gruparea dialchilfosforil si enzima este extrem de dificila necesitand uneori sute de ore, perioada in care enzima este inactiva. Reactivarea AchE necesita un timp atat de indelungat incat disparitia efectului organofosforicelor are loc practic prin sinteza de noi molecule de AchE. Exista unele substante numite oxime, cum ar fi obidoxima si pralidoxima, care accelereaza procesul de desfacere a legaturii covalente dintre gruparea dalchilfosforil si AchE. Aceasta reactiveaza enzima, motiv pentru care oximele mai sunt cunoscute si sub numele de reactivatori de colinesteraza si pot fi utile in tratamentul intoxicatiei cu organofosforice. Efectul oximelor depinde de forma radicalilor alchil. Astfel spre exemplu acesti reactivatori sunt mult mai activi fata de dimetilfosforil decat fata de dietilfosforil. In timp este posibil ca radicalul dialchilfosforil sa piarda o grupare alchil, ceea ce impiedica efectul oximelor. Acest proces de crestere a rezistentei fata de efectul oximelor este denumit de obicei proces de imbatranire. De asemenea oximele nu influenteaza procesul de desfacere a altor radicali fixati pe AchE, cum ar fi de pilda radicalul carbamil. In fine exista un al treilea tip de substante anticolinesterazice cu structura de alcooli cuaternari de amoniu, care nu prezinta o grupare esterica, cum este spre exemplu edrofoniul. Aceste substante nu sunt lizate de enzima dar se fixeaza reversibil de AchE de acelasi situs ca si acetilcolina impiedicand prin competitie fixarea acetilcolinei de enzima. Efectul lor este de foarte scurta durata. In baza acestor mecanisme de actiune se poate aprecia ca unele anticolinesterazice, cum sunt alcoolii cuaternari de amoniu si carbamatii, au un efect de scurta durata, pe cand compusii organofosforici au un efect de foarte lunga durata. Prin traditie anticolinesterazicele cu durata scurta de actiune sunt numite si anticolinesterazice reversibile, pe cand anticolinesterazicele cu durata foarte lunga de actiune sunt numite si anticolinesterazice ireversibile, desi termenii reversibil si ireversibil nu corespund intru totul realitatii, cel putin din punct de vedere chimic.

Fig.nr.7.12.Structura chimica a principalelor grupe de substante anticolinesterazice comparativ cu structura chimica a acetilcolinei. In coloana din dreapta este prezentat schematic modul in care aceste substante sunt degradate de acetilcolinesteraza (AchE) si implicit modul in care aceste substante inhiba AchE, precum si procesul de imbatranire a AchE supusa actiunii organofosforicelor (a se vedea textul).

Farmacocinetica acestor medicamente depinde in mare masura de polaritatea moleculei dar si de mecanismul de actiune, deoarece, dupa cum s-a vazut mai sus, in fapt mecanismul lor de actiune este in egala masura si o modalitate de metabolizare a acestor substante. Substantele cu structura cuaternara de amoniu, cum este neostigmina, strabat cu dificultate membranele biologice. Ele se absorb cu dificultate din tubul digestiv si nu strabat bariera hematoencefalica. Disparitia lor din organism se face in principal prin metabolizare atat de catre AchE in cadrul mecanismului lor de actiune farmacodinamica, cat si de catre alte colinesteraze din sange. Durata efectului este corelata in buna masura cu persistenta substantei in organism. Substantele nepolare cum sunt ezerina si compusii organofosforici strabat cu usurinta membranele biologice, se absorb digestiv si strabat bariera hematoencefalica. Substantele organofosforice se absorb extrem de bine indiferent de calea de asministrare, orala, respiratorie, cutanata sau mucoasa, si patrund extrem de bine in creier. Eliminarea lor din organism se face prin metabolizare de catre AchE si de catre alte esteraze din sange. Durata efectului ezerinei depinde in buna masura de persistenta substantei in organism. Durata efectului organofosforicelor este de obicei mult mai lunga decat persistenta substantei in organism, durata efectului acestor substante depinzand de timpul necesar reactivarii AchE.

Efectele farmacodinamice ale acestor substante depind de multi factori care tin atat de organism cat si de particularitatile farmacodinamice si farmacocinetice ale substantei. Inhibarea activitatii AchE are drept consecinta acumularea acetilcolinei in fanta sinaptica si cresterea persistentei acesteia la locul de actiune. Aceasta face ca substantele anticolinesterazice sa prezinte efecte colinergice la nivelul tuturor sinapselor care utilizeaza acetilcolina ca neurotransmitator. Efectele vor fi in principiu cu atat mai intense cu cat tonusul colinergic este mai intens in structurile respective. Structurile care sunt practic intotdeauna influentate de catre toate anticolinesterazicele sunt musculatura striata (efecte nicotinice prin acumularea de acetilcolina la placa motorie), tubul digestiv si vezica urinara (efecte muscarinice). In functie de substanta si de doza pot sa apara insa si alte efecte colinergice. Medicamentele cu structura cuaternara de amoniu, cum este neostigmina, au mai putine si mai slab exprimate efecte sistemice si nu prezinta efecte nervos centrale, cele mai intense efecte ale neostigminei fiind la nivelul musculaturii striate si tubului digestiv. Medicamentele liposolubile, cum sunt ezerina si organofosforicele prezinta o gama foarte larga de efecte sistemice precum si efecte nervos centrale, ceea ce le creste toxicitatea. Compusii organofosforici, care au o durata de actiune incomparabil mai lunga decat ezerina, au efecte mult mai intense si de mai lunga durata decat ezerina ceea ce le creste extrem de mult toxicitatea. Toxicitatea acestor substante este atat de mare incat nu pot fi utilizate ca medicamente, ele fiind interesante numai din punct de vedere toxicologic.

Utilizarea acestor substante depinde de particularitatile lor farmacodinamice, farmacocinetice si toxicologice. Neostigmina este una din cele mai putin toxice anticolinesterazice si se poate utiliza ca medicament pe cale sistemica, in principal pentru tratamentul miasteniei gravis dar si in alte situatii clinice cum ar fi cele care impun o crestere a tranzitului intestinal, o crestere a activitatii vezicii urinare, sau pentru tratamentul intoxicatiei cu curarizante antidepolarizante. Edrofoniul are un efect de foarte scurta durata si este utilizat sistemic pentru diagnosticul functional al miasteniei gravis si in cardiologie pentru tratamentul tahicardiei paroxistice supraventriculare. Ezerina, datorita liposolubilitatii ei prezinta mult mai frecvente si grave reactii adverse decat neostigmina sau edrofoniul astfel incat nu poate fi utilizata sistemic, desi efectul sau este tot reversibil ca si in cazul neostigminei. Ezerina se utilizeaza in instilatii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului. Tacrina si donepezilul sunt anticolinesterazice care strabat cu usurinta bariera hematoencefalica si, aparent, prezinta oarecare selectivitate fata de AchE cerebrala, ceea ce permite utilizarea lor pentru tratamentul bolii Alzheimer (a se vedea 14. Medicatia bolii Alzheimer). In fine anticolinesterazicele organofosforice sunt foarte liposolubile, patrund cu usurinta in majoritatea tesuturilor si organelor si au un efect de foarte lunga durata, ceea ce face ca toxicitatea lor sa fie extrem de mare. Ele nu se pot utiliza ca medicamente. Unele se utilizeaza ca insecticide iar altele au fost sintetizate ca substante toxice de lupta.

Eseu: Regnul animalia Eseu: Pancreasul endocrin - capilare si acini serosi

Anticolinesterazicele cu durata scurta de actiune, numite si anticolinesterazice reversibile au ca principali reprezentanti neostigmina, edrofoniul, si ezerina.

Neostigmina creste disponibilul de acetilcolina la nivelul sinapselor colinergice avand in acest fel efecte colinomimetice. Aceste efecte se manifesta in primul rand la nivelul musculaturii striate, tubului digestiv si vezicii urinare.

La nivelul musculaturii striate cresterea disponibilului de acetilcolina si a persistentei acetilcolinei in fanta sinaptica neuromusculara faciliteaza transmisia sinaptica colinergica. Aceasta permite utilizarea acestui medicament pentru tratamentul miasteniei gravis, boala datorata scaderii numarului de receptori N_M, probabil printr-un mecanism imunologic, si caracterizata printr-o oboseala musculara patologica. Administrarea neostigminei inlatura manifestarile clinice ale miasteniei. Efectul este atat de caracteristic incat medicamentul poate fi utilizat si ca test diagnostic. Daca un astfel de test diagnostic este pozitiv tratamentul cu neostigmina este pe o durata lunga de timp si asigura o activitate a musculaturii striate apropiata de normal, fara sa influenteze insa evolutia bolii. Uneori la neostigmina se asociaza alte medicamente de natura sa influenteze evolutia bolii, cum ar fi cortizoni sau medicamente imunosupresoare, dar aceste medicamente, desi ar putea influenta evolutia bolii, practic nu influenteaza simptomatologia acesteia asa cum o face neostigmina. Neostigmina este medicamentul esential pentru tratamentul miasteniei.

In supradozarea curarizantelor antidepolarizante cresterea disponibilului de acetilcolina produsa de neostigmina determina deplasarea prin competitie a moleculelor de curarizant de pe receptorii N_M inlaturand in acest fel efectele acestor curarizante ceea ce permite utilizarea neostigminei ca decurarizant.

Asupra tubului digestiv cresterea disponibilului de acetilcolina determina accelerarea tranzitului gastro-intestinal si cresterea secretiilor digestive, inclusiv a secretiei de acid clorhidric. Cresterea tranzitului intestinal poate fi utila terapeutic pentru tratamentul atoniilor intestinale si ileusului paralitic. In ileusul mecanic insa, accelerarea tranzitului intestinal produsa de neostigmina poate fi atat de importanta incat sa evolueze, in conditiile prezentei unui obstacol mecanic, cu ruptura intestinala, astfel incat neostigmina este contraindicata in ileusul mecanic. Pe de alta parte in tratamentul miasteniei gravis diareea este o reactie adversa frecvent intalnita. De asemenea prin cresterea secretiei de acid clorhidric neostigmina poate agrava ulcerul gastric sau duodenal.

Asupra vezicii urinare efectele colinergice ale neostigminei constau in favorizarea golirii vezicii urinare si pot fi utile pentru tratamentul atoniilor vezicale cum sunt, spre exemplu, cele intalnite dupa unele interventii chirurgicale (atonii vezicale postoperatorii).

Alte efecte ale neostigminei sunt de asemenea colinergice si pot consta in bronhospasm, cresterea secretiei bronsice, bradicardie, scaderea vitezei de conducere atrio-ventriculare si mai putin scaderea fortei de contractie a miocardului (ventriculii nu sunt practic inervati vagal). Acestea se constituie in general ca reactii adverse. De asemenea neostigmina este contraindicata relativ in astmul bronsic si unele boli cardiace cum ar fi blocul atrio-ventricular sau bradicardia.

Este de remarcat ca efectele neostigminei asupra musculaturii striate sunt produse de catre acetilcolina prin intermediul receptorilor nicotinici N_M pe cand celelalte efecte discutate sunt produse prin intermediul receptorilor muscarinici (M). Aceasta face ca blocarea receptorilor muscarinici prin atropina sa antagonizeze efectele neostigminei asupra tubului digestiv, aparatului urinar, bronhiilor si cordului, fara sa influenteze efectele asupra musculaturii striate. In aceste conditii uneori este utila asocierea neostigminei cu atropina in tratamentul miasteniei gravis sau ca decurarizant, ceea ce creste semnificativ suportabilitatea neostigminei.

Din punct de vedere farmacocinetic polaritatea mare a moleculei de neostigmina face ca medicamentul sa traverseze cu dificultate membranele biologice. Absorbtia digestiva este slaba apreciindu-se ca doza de 1 mg administrata intravenos este aproximativ echivalenta terapeutic cu doza de 15 mg administrata pe cale orala. Nu strabate practic bariera hematoencefalica ceea ce face sa fie lipsita de efecte nervos centrale. Se elimina din organism in principal prin metabolizate sub actiunea AchE si a unor esteraze din sange. Pentru diagnosticul functional al miasteniei gravis se administreaza obisnuit pe cale intravenoasa. Daca administrarea intravenoasa de neostigmina inlatura (de obicei spectaculos) oboseala musculara caracteristica miasteniei, se poate trece la tratamentul de fond al acestei boli. In tratamentul de fond neostigmina se administreaza pe cale orala pe o perioada nedefinita de timp. Ca decurarizant de obicei se administreaza pe cale intravenoasa. Pentru celelalte indicatii calea de administrare este aleasa in functie de contextul clinic.

Edrofoniul are in principiu aceleasi efecte cu neostigmina dar de durata mult mai scurta ceea ce nu permite utilizarea acestui medicament ca tratament de fond al miasteniei gravis. De asemenea si pentru celelalte indicatii discutate la neostigmina edrofoniul este considerat neavantajos tot datorita duratei scurte de actiune. Edrofoniul poate fi insa foarte util pentru diagnosticul functional al miasteniei gravis, administrarea sa intravenoasa inlaturand (de obicei spectaculos) simptomatologia caracteristica acestei boli. Daca testul la edrofoniu este pozitiv tratamentul de fond al miasteniei se face insa tot cu neostigmina. Edrofoniul este uneori preferat neostigminei ca test diagnostic tocmai datorita duratei scurte a efectului ceea ce il face mai suportabil decat neostigmina in caz de test negativ. Edrofoniul este de asemenea utilizat uneori pentru tratamentul (oprirea crizei) tahicardiei paroxistice supraventriculare. Administrarea sa intravenoasa, prin cresterea disponibilului de acetilcolina la nivelul cordului, determina modificari de aceeasi natura cu manevrele vagale, a caror eficacitate este bine documentata in oprirea unei tahicardii paroxistice supraventriculare, dar foarte probabil efectul edrofoniului este mult mai intens decat efectul unei manevre vagale.

Ezerina, datorita liposolubilitatii sale, este mult mai toxica decat neostigmina sau edrofoniul astfel incat substanta nu poate fi administrata sistemic. Medicamentul se utilizeaza in instilatii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului avand efecte foarte asemanatoare pilocarpinei. Spre deosebire de pilocarpina ezerina este insa usor iritanta, ceea ce face sa fie in general mai putin preferata comparativ cu pilocarpina. Au existat de asemenea incercari de utilizare a ezerinei pentru tratamentul bolii Alzheimer avand in vedere ca ezerina strabate bariera hematoencefalica si are efecte nervos centrale. Dupa aparitia tacrinei si donepezilului, mai bine suportate, aceasta utilizare a ezerinei a fost insa abandonata.

Anticolinesterazicele cu durata lunga de actiune, cu structura organofosforica numite de asemenea anticolinesterazice ireversibile sunt atat de toxice incat nu se pot utiliza ca medicamente. Ele prezinta numai interes toxicologic. Unele, cum ar fi parationul sau malationul, se utilizeaza ca insecticide. Altele au fost sintetizate in timpul celui de-al doilea razboi mondial ca substante toxice de lupta. Astfel sunt somanul, sarinul si tabunul, studiate de germani, sau diizopropil fluorofosfatul (DFP), studiat de americani si englezi, numite uneori impropriu gaze toxice de lupta, toxice nervoase, sau gaze nervoase, desi sunt lichide volatile.

Intoxicatia acuta este posibila, in principiu, accidental, in cazul personalului care utilizeaza necorespunzator astfel de insecticide, in caz de razboi (desi prin conventiile internationale sunt interzise astfel de mijloace de lupta) sau daca se utilizeaza in scop terorist. Liposolubilitatea foarte mare face ca aceste substante sa se absoarba foarte bine pe orice cale de administrare, inclusiv prin tegumente si mucoase. De asemenea patrund foarte bine in creier. Persoana intoxicata prezinta fenomene colinergice generalizate de o mare gravitate, intoxicatia fiind letala. Tipic bolnavul este in coma, prezinta hipotensiune arteriala cu bradicardie, pupilele sunt miotice si prezinta hipersecretie abundenta a tuturor glnadelor exocrine: hipersudoratie, hiperlacrimatie, sialoree, rinoree, bronhoree, etc. Tubul digestiv este stimulat prezentand diaree, uneori cu incontinenta fecala si urinara. Poate prezenta fasciculatii musculare si chiar convulsii care ulterior pot evolua catre paralizia musculaturii striate. In functie de cantitatea de toxic din organism simptomatologia poate fi exprimata partial.

Tratamentul intoxicatiei cu organofosforice presupune masuri specifice si masuri generale. Cea mai importanta masura specifica consta in administrarea de atropina in doze foarte mari. Cel mai adesea se administreaza injectii intravenoase cu 1-2 mg atropina repetate la fiecare 5-10 minute pana la aparitia fenomenelor de atropinizare (spre exemplu midriaza). Atropina inlatura toate manifestarile muscarinice ale intoxicatiei si are importanta vitala in tratamentul acestei intoxicatii. O alta masura specifica consta in administrarea de reactivatori de colinesteraza (oxime) care sunt utili si necesari dar probabil importanta lor este mai mica decat importanta atropinei in aceasta terapie. Oximele trebuiesc administrate precoce, inaintea instalarii fenomenului de imbatranire a oximei. Dintre masurile generale un loc important il ocupa inlaturarea toxicului prin mijloace adaptate caii de patrundere a toxicului in organism. Intrucat cel mai adesea toxicul patrunde prin tegumente sau mucoase, un loc important il ocupa inlaturarea imbracamintii si spalarea tegumentelor (si a parului capului). Poate sa fie nevoie de asemenea de spalaturi gastrice in functie de situatie. Alte masuri terapeutice se aplica in functie de necesitati: aspiratie traheo-bronsica sau chiar respiratie asistata, mentinerea tensiunii arteriale, anticonvulsivante, etc. Aprecierea generala este ca acesta intoxicatie este letala daca nu se trateaza, dar este tratabila.