Distributia si eliminarea medicamentelor in organism

Distributia si eliminarea medicamentelor in organism

Dupa ce sunt absorbite in sange, medicamentele se distribuie in organism, in functie de strctura si implicit proprietatile lor, in urmatoarele compartimente:

- in sistemul vascular;             

- in compartimentul extracelular;                            

- in interiorul celulelor,

Repartizarea in aceste compartimente poate fi uniforma sau neuniforma, in ultimul caz avand loc o acumulare in diverse tesuturi, care pot fi tesuturi tinta dar si alte tesuturi cum sunt:

- tesutul adipos (ex. tiopentanul-anestezic intravenos);

- in oase (tetraciclinele);                                             

- in organele de epurare, respectiv ficat, (medicamentele care se metabolizeaza), in rinichi (cele care se elimina prin urina), in plamani (cele care trec in aerul expirat).

Distributia medicamentelor absorbite in sange este influentata de doua tipuri de factori respectiv de: propietatile fizico-chimice ale medicamentului si de factori fiziologici. Regulile generale dupa care se desfasoara distributia medicamentelor in organism sunt urmatoarele:                         

moleculele liposolubile trec rapid in tesuturi datorita suprafetei mari a endoteliului capilar si datorita capacitatii acestora de a traversa membranele celulelor endoteliale prin difziune;

mare parte a moleculelor hidrosolubile, cu molecule relativ mari, strapung spatiile apoase ale peretelui capilar (reprezentand 2% din suprafata totala a acestuia), datorita spatiilor dintre celulele endoteliale, a porilor aposi de dimensiuni relativ mari, precum si a presiunii hidrostatice a sangelui;                          

macromoleculele patrund foarte lent si limitat in tesuturi, cel mai probabil prin mecanismul p i n o c i t o z ei;

Ficatul, rinichii si creierul reprezinta situatii de exceptie.

Capilarele ficatului sunt foarte permeabile. In ficat, sangele vine in contact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce usureaza schimburile si permite chiar moleculelor mari sa paraseasca cu usurinta vasele.

Capilarele glomerulare din rinichi sunt foarte permeabile. Membrana lor este prevazuta cu pori largi, care permit filtrarea si trecerea in urina a moleculelor cu greutate molara pana la 50.000.

Creierul se comporta diferit, in sensul ca medicamentele nu se pot distribui din sange in SNC, decat dupa strapungerea barierei hematoencefalice, formata din celule endoteliale putin permeabile ale peretilor capilari, la care se adauga astrocitele, care se interpun ca niste mansoane protectoare. In plus, mai intervine si teaca mielinica ce intarzie patrunderea medicamentelor in substanta alba.

Moleculele liposolubile transced sistemul de membrane celulare ce formeaza bariera mentionata, (cazul anesezicelor generale), in schimb, medicamentele polare (de exemplu curarizante polare), nefiind liposolubile, nu ajung in creier, deci nu au actiuni curarizante la nivelul SNC.

Bariera hematoencefalica nu poate fi traversata de molecule polare decat cu ajutorul sistemelor de transport specializat, care functioneaza pentru molecule polare ca: glucoza si alte hexoze, aminoacizi si alti acizi carbozilici si pentru medicamente cu structuri analoage acestora.

Compartimentul reprezentat de lichidul cefalorahidian este de asemenea aparat de o membrana lipofila (plexul coroid), formata din pereti endoteliali si celule epiteliale, care reprezinta o bariera pentru patrunderea medicamentelor. Plexul coroid contine mecanisme transportoare active si specializate pentru eliminarea substantelor polare.

In bolile inflamatorii ale creierului si in meningita, permeabilitatea acestor bariere este de obicei crescuta.                                

Bariera placentara este traversata conform regulior generale ale trecerii prin membrane, cu urmatoarele mentiuni:

- placenta la termen este subtiata si contine pori mari si sisteme transportoare care faciliteaza trecerea medicamentelor de la mama la fat;

- echilibrul intre tesutul fetal si sangele matern se realizeaza relativ lent, datorita particularitatilor circulatiei fetale (cele doua jumatati ale inimii lucreaza concomitent).

Irigarea (perfuzia) tesuturilor cu sange si masa tisulara influenteaza de asemenea distributia medicamentelor. Ficatul, rinichii, inima si creierul, intens vascularizate, primesc cea mai mare cantitate de medicament in primele minute de la injectarea intravenoasa. In muschi, diferite viscere, tesutul adipos, echilibrarea concentratiei medicamentului necesita un timp mai indelungat, de la minute la ore. Medicamentul, care initial, datorita circulatiei intense, a fost transportat preferential intr-un tesut bogat vascularizat, se poate redistribui ulterior, pe masura recircularii sangelui, catre tesuturi mai sarac vascularizate, pana la realizarea unui echilibru stabil intre sange si tesuturi.

Legarea de proteinele plasmatice impiedica pe de o parte difuzia medicamentelor in tesuturi si pe de alta parte filtrarea lor glomerulara. Deci, in forma legata, medicamentele sunt inactive si nici nu se pot elimina renal. Practic insa, legarea de proteinele plasmatice nu constituie un factor limitativ pentru difuzia tisulara si eliminare, pentru ca procesul de legare de proteinele plasmatice este reversibil si foarte dinamic, moleculele legate fiind in echilibru cu cele libere. Pe masura consumarii moleculelor libere, se formeaza altele, prin desfacerea medicamentului de pe proteine, realizandu-se practic un nivel constant de molecule de medicament libere. Totusi, cinetica unor medicamente este influentata de legarea de proteinele plasmatice in cateva cazuri si anume:

REFERAT: Ingrijirea bolnavilor cu insuficienta cardiaca REFERAT: Determinarea volumelor pulmonare

in cazul medicamentelor care au caracter acid si sunt puternic ionizate in plasma, astfel incat proportia moleculelor de medicament legate prin interactii electrostatice este mai mare de 80%, raportata la numarul total de molecule;

in cazul unei distributii limitate a medicamentului ceea ce determina stocarea de cantitati mari in plasma.

in cazul medicamentelor care au o afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice decat pentru alte tesuturi.

Conditiile descrise mai sus se realizeaza in cazul unor medicamente ca fenilbutazona sau anticoagulantele cu administrare orala, care se fixeaza de proteina plasmatica in proportie de 98%.

Exista si situatii in care dozele uzuale ale anumitor medicamente cum sunt tolbutamida (o sulfoniluree cu proprietati antidiabetice) si fenilbutazona se apropie de cele necesare saturarii situsurilor de legare ale proteinelor plasmatice, astfel incat, moleculele de medicament sunt aproape in totalitate legate de proteine si persista in plasma timp de cateva zile. La doze terapeutice mari, ce depasesc capacitatea de legare a proteinelor plasmatice, concentratia plasmatica a moleculelor libere creste, acestea difuzand in tesuturi in cateva ore si eliminandu-se.

Existenta unor situsuri de legare ale proteinei plasmatice comune pentru mai multe tipuri de molecule face posibila competitia intre acestea. Ca atare, un medicament sau o molecula endogena de acelasi tip, poate deplasa un alt medicament de pe o proteina, crescandu-i proportia de forma libera.

Pentru ca deplasarea sa fie semnificativa trebuie ca substanta care deplaseaza sa fie capabila sa ocupe peste 50% din situsurile de legare, iar cea deplasata sa fie legata in proportie mare.

Unele medicamente se acumuleaza in anumite tesuturi. Acumularea poate fi determinanta pentru efectul specific al medicamentului, ca in cazul morfinei acumulata in anumite formatiuni din creier sau al curarizantelor acumulate in formatiunile terminale ale placii motorii sau poate fi independenta de efectul medicamentului, reprezentand o simpla depozitare. Depozitarea poate avea semnificatia incetarii efectului unui medicament, in sensul sustragerii acestuia de la locul actiunii specifice. Cand legarea in tesuturi este reversibila, si moleculele sunt in echilibru cu cele din plasma, scaderea concentratiei plasmatice a medicamentului ca urmare a procesului de epurare, conduce la mobilizarea depozitelor din tesuturi, efectul biologic fiind astfel prelungit. Depozitarea are uneori consecinte toxice locale sau poate sustine o intoxicatie cronica.

In concluzie, factorii principali care influenteaza distributia tisulara sunt:          

- existenta moleculelor libere, nelegate de proteinele plasmatice;

- liposolubilitatea substantei active sau permeabilitatea celulara marita ce permite traversarea membranelor;

- valoarea perfuziei cu sange a tesuturior.    

Eliminarea medicamentelor din organism

Eliminarea medicamentelor din organism se efectueaza prin:

1. b i o t r a n s f o r m a r e si/sau

2. e x c r e c t i e.

1. Biotransformarea

Biotransformarea sau metabolizarea medicamentelor este o forma de epurare a medicamentelor din organism, in sensul ca moleculele de medicament sunt astfel transformate prin reactii biochimice incat, pe de o parte devin excretabile si, pe de alta parte, de cele mai multe ori, devin mai putin active sau inactive biologic (bioinactivate sau biodetoxificate). In general, medicamentele se inactiveaza prin biotransformare, atunci cand moleculele, initial liposolubile, se transforma in compusi polari, cu biodisponibilitate redusa. Exista si situatii, mai rare, in care, prin biotransformare, moleculele sunt activate biologic, ca urmare a micsorarii polaritatii acestora sau a aparitiei unor grupe active, initial mascate.

Procesul complex al metabolizarii medicamentelor difera mult de la specie la specie, chiar de la individ la individ, aceste diferente, putand fi considerabile in cazul anumitor medicamente. Diferentele individuale de metabolizare, impreuna cu diferentele de disponibilitate farmaceutica determina inechivalenta terapeutica a unor medicamente si explica de ce aceeasi doza de medicament poate ajunge in concentratii diferite la locul de actiune.

Procesele de biotransformare se produc predominant in ficat, unde medicamentele ajung prin circulatia generala sau se absorb din intestin prin circulatia portala.

Biotransformarea are loc de obicei dupa o schema ce poate cuprinde una sau ambele faze de mai jos:

1) in prima faza au loc procese de oxidare, reducere sisau hidroliza cu formare sau demascare de grupe care cresc polaritatea moleculei;

2) in faza a 2^a au loc procese de conjugare (combinare), prin grupa polara, a medicamentului, cu un substrat endogen, ca urmare rezultand metaboliti intens polari.                       

In general, reactiile de metabolizare conduc la compusi cu liposolubilitate scazuta, care traverseaza cu greu membranele. In consecinta distributia tisulara este limitata si devine posibila excretia, deoarece moleculele filtrate glomerular nu se mai reabsorb, raman in urina si se pot elimina. De asemenea, cu ajutorul mecanismelor transportoare active, aceste molecule pot fi eliminate prin secretia tubulara renala si prin secretia biliara.

Transformarile metabolice ale medicamentelor sunt catalizate de enzime microzomale hepatice (care s-au dezvoltat, probabil, in cursul evolutiei, ca un mecanism protector fata de diferite toxice ingerate odata cu alimentele vegetale) si de enzime nemicrozomiale din ficat si din alte tesuturi.

Metabolizarea medicamentelor este diferita de la o specie la alta. De exemplu la om, in general, enzimele oxidative microzomale sunt mai putin active decat la alte mamifere, avand probabil o capacitatii mai slabe de reducere a citocromului P 450, ceea ce explica persistenta, comparativ mai indelungata, in organism, a anumitor medicamente (fenazona, fenilbutazona, oxifenilbutazona).

Enzimele nemicrozomale oxidative sunt mai active, de exemplu dezaminarea citarabinei (citozinarabinozida, folosita in special pentru inducerea remisiunea acuta mielogena) se face mai repede la om decat la caini.

Diferentele individuale in procesele de metabolizare sunt mari (de la 1–6); de obicei aceste diferente sunt controlate poligenic si ele se insriu intr-o curba Gaussiana de distributie a variabilitatii, cu exceptia diferentelor de metabolizare foarte mari, cum sunt cele responsabile de aparitia reactiilor de idiosincrazie care sunt controlate monogenic si ies din curba lui Gauss.                    

Activitatea enzimelor metabolizante poate fi influentata de prezenta anumitor medicamente. Aceasta influenta poate fi de doua tipuri.

Influenta prin inhibitie competitiva si necompetitiva, avand ca urmare o crestere a efectului terapeutic si a toxicitatii, mai ales atunci cand inhibitia se refera la o enzima cu specifcitate mica, deseori saturata la concentrtia terapeutica, cum este citocromul P 450 (enzima oxidanta). Aceasta poate fixa un numar mare de substraturi lipofile (la nivelul locului de legare principal) ca si compusi ce se leaga direct de fierul hemic, ambele categorii de medicamente sau alte substante cu astfel de proprietati fiind potentiali inhibitori activi. Alti compusi pot distruge hemul, anihiland prin aceasta actiunea catalitica a enzimei. Exemple de medicamente care inhiba activitatea oxidanta a citocromuloui P 450 sunt: cimetidina, citocromul P 450 2D6, compusii imidazolici (inhibitie competitiva), eritromicina si alte antibiotice macrolidice, cloramfenicolul (inhibitie necompetitiva), secobarbital si alobarbital (denaturarea enzimei)

I n d u c t i a activitatii enzimelor metabolizante (fenomen inves inhibitiei) poare fi provocata, dupa o inhibitie trecatoare, de multe medicamente sau substante straine de organism. Unele medicamente isi pot creste propria metabolizare. Efectul inductiv se intalneste mai ales la enzimele din ficat, este dependent de doza (cel mai des) si persista pana la disparitia substantei din organism, dupa care procesul de metabolizare revine lent la valorile normale. Acest efect se manifesta in special asupra citocromului P 450 si consta in favorizarea transcriptiei si translatiei, conducand la cresterea nivelului de biosinteza al acestei proteine. Pot fi induse in mod diferentiat, diverse forme de citocrom P 450.

Se cunosc trei tipuri de inductie enzimatica si anume:

I n d u c t i a d e t i p f e n o b a r b i t a l (cea mai o obisnuita), caracterizata prin cresterea nivelului citrocrom P 450 si a NADPH2-citrocrom C reductazei, ca urmare a depresiei transcriptiei ADN-ARN in nucleu si a stabilizarii lipozomiale.

I n d u c t i a d e t i p s p i r o n o l a c t o n a provoaca cresterea NHDPH2-cirtocrom C - reductazei.

I n d u c t i a d e t i p 3 - m e t i l c o l a n t r e n produce o forma modificata a citrocromului P 450, cu alta specificitate de substrat.

Inductia enzimelor metabolizante se poate datora si interactiunii dintre medicamente iar unele medicamente isi pot creste propria metabolizare (rezultand de exemplu, cresterea tolerantei la barbiturice).

2. Excrectia medIcamentelor

Excretia medicamentelor este o alta forma de epurare (eliminare) a medicamentelor din organism, neschimbate sau sub forma de metaboliti.

Excretia medicamentelor se poate face pe mai multe cai. In primul rand, excretia se realizeaza la nivelul rinichilor, prin urina, astfel fiind eliminate moleculele purtatoare de sarcini electrice depline sau partiale, care nu sunt liposolubile. Mai putin importante, dar posibile sunt si alte cai de eliminare a medicamentelor din organism si anume: excretia biliara, excretia intestinala si excretia prin plamani, iar excretia prin saliva, lapte si piele, nu prezinta importanta decat in cazuri rare si mai ales pentru substante toxice.

Excretia renala este rezultatul a 3 procese, care sunt implicate in proportii diferite, si anume: filtrarea glomerulara, reabsorbtia tubulara si secretia tubulara. F i l t r a r e a g l o m e r u l a r a are loc prin trecerea moleculelor de medicament sau metaboliti ai acestuia prin capilarele glomerulare care, fiind foarte permeabile, permit trecerea majoritatii medicamentelor, cu exceptia compusilor macromoleculari. Trecerea moleculelor prin urina primara este functie de cantitatea de plasma filtrata (exprimata prin clearance-ul creatininei =120-130mil/min.) si de masura in care medicamentele se leaga de proteinele plasmatice.

R e a b s o r b t i a t u b u l a r a consta in trecerea medicamentelor din urina primara, prin epiteliul tubular, catre interstitiu si sange. Reabsorbtia este un proces pasiv de difuziune prin membrane. Substantele liposolubile difuzeaza rapid si se reabsorb, ionii si moleculele polare nu pot difuza si raman in urina. Intrucat in general, procesul de metabolizare creste polarizarea moleculelor, rezulta ca el favorizeaza eliminarea prin urina. pH-ul urinar influenteaza reabsorbtia compusilor disociabili astfel:

cresterea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminarea substantelor cu caracter acid;

scaderea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminarea substantelor bazice.                                 

S e c r e t i a t u b u l a r a a c t i v a reprezinta un proces de eliminare a medicamentelor prin intermediul sistemelor de transport specializat pentru:

1.       acizi organici (anioni), care functioneaza pentru medicamentele acide, inclusiv metabolitii lor conjugati;

2.       baze organice (cationi) care functioneaza pentru medicamentele bazice.

Substantele care se incadreaza in fiecare din aceste grupe pot intra in competitie unele cu altele pentru secretia tubulara, micsorandu-si reciproc eliminarea .

Starea functionala a rinichilor influenteaza considerabil procesul de eliminare. In cazul medicamentelor eliminabile practic in intregime prin rinichi, eliminarea scade lent, odata cu micsorarea filtrarii glomerulare, pana la valoarea clerance-ului creatininei de 10 - 20 mil/ min., dupa care care eliminarea scade brusc.                    

E x c r e t i a p r i n b i l a se efectueaza prin mecanisme transportoare active specializate pentru: acizi organici, inclusiv metaboliti glucuronoconjugati, baze organice si un al treilea mecanism care este specific pentru steroizi si glucozide tonicardiace. Compusii astfel secretati au in general masa moleculara mai mare de mare de 300 In excretia biliara este posibila competitia intre diferiti acizi organici si intre diferite baze pentu sistemul transportor. Prin bila se elimina semnificativ hormonii steroizi, eritromicina, lincomicina, rimfamicina, tetraciclina, chinina etc. Prezenta in bila a antibioticelor este importanta in infectiile bilare. O parte din substantele care ajung in intestin cu bila, se reabsorb si intra in circuitul enterohepatic unde raman mult timp. Acest fenomen se petrece in cazul metabolitilor glucuronoconjugati, care sunt de multe ori hidrolizati de enzimele florei si mucoasei intestinale, devenind liposolubili si astfel putandu-se reabsorbi. E x c r e t i a p r i n s a l i v a se face prin difuziune si este cantitativ neimportanta. Concentratia unor medicamente in saliva este aproape de cea din plasma ceea ce permite dozarea lor din saliva, atunci cand recoltarea sangelui este dificila.

E x c r e c t i a p r i n l a p t e se realizeaza tot prin difuziune. Este importanta prin consecintele asupra sugarului.

E x c re t i a p u l m o n a r a are loc in cazul substantelor volatile gazoase. Trecerea din sange in aerul alveolar esta rapida, cand solubilitatea acestora in sange este mica (cazul protoxidului de azot) si lenta in cazul substantelor cu solubilitate mare in sange (cazul eterului).

E l i m i n a r e a p r i n p i e l e se face sub forma dizolvata in secretia sudorala sau odata cu celulele cornoase si fanerele care se pierd si este neimportanta cantitativ. Are insa semnificatie terapeutica in anumite cazuri, respectiv in micozele cutanate, in care eficacitatea terapeutica a griseofulvinei (antibiotic antimicotic) depinde de depozitarea acesteia in piele si eliminarea ei cu celulele cornoase si fanere. De asemenea poate avea importanta toxicologica, unele substante foarte toxice, ca arsenul sau mercurul, fiind detectabile in par, mult timp dupa moartea prin intoxicatie.