Conceptul: factori de risc (clasificare, definitie, identificare)

CONCEPTUL: FACTORI DE RISC (CLASIFICARE, DEFINITIE, IDENTIFICARE)

Starea de sanatate a populatiei este influentata de numerosi si complecsi factori.

Observatiile epidemiologice corelate cu cercetarile experimentale si clinice au permis identificarea unui mare numar de factori implicati in etiopatogenia cancerului.

Acesti factori sunt

. factori biologici;

. factori demografici;

. factori sanitari,

. factori ecologici,

. factori din mediul fizic,

. factori din mediul social.

Factorul de risc este definit ca orice conditie care poate sa fie descrisa si
dovedita ca se asociaza unei frecvente crescute a bolii

Modelul epidemiologic al factorilor care determina starea de sanatate

(dupa Dever)

Dupa natura lor, factorii de risc pot fi grupati in factori exogeni care actioneaza din mediul inconjurator si factori endogeni proprii organismului. Se insista asupra importantei factorilor exogeni (fizici, chimici, biologici), a existentei leziunilor premaligne (stari precanceroase) si asupra factorilor endogeni (genetici, imunologici, endocrini).

Varsta, sexul, mediul de provenienta urban sau rural sunt factori care pot fi studiati in orice populatie. Semnificatia lor este atestata de diferentele observate in raport cu varsta pentru acelasi sex sau predilectia unor localizari tumorale pentru un anumit sex sau un anumit mediu.

Epidemiologia cancerului se bazeaza in primul rand pe studiul mortalitatii si morbiditatii.

Varsta are cel mai puternic impact asupra mortalitatii si morbiditatii prin cancer, frecventa imbolnavirilor crescand progresiv dupa 40 de ani, pentru a ajunge maxima la varste inaintate, dupa 60-70 ani. Diferitele tipuri si localizari tumorale au predilectie pentru anumite grupe de varste.

Industrializarea si urbanizarea cresc in randul populatiei riscul de aparitie a cancerului in general prin poluarea mediului ambiant, expunerea mai mare la radiatii.

Cercetarile epidemiologice atesta o frecventa mai mare a cancerelor in mediul urban.

De asemenea, profesia poate reprezenta un factor de risc datorita expunerii la diferiti factori carcinogeni.

Radiatiile ionizante sunt prototipul cancerigenilor de natura fizica, ponderea lor in producerea cancerelor umane fiind insa de sub 3 %.

Dintre agentii chimici: tutunul, alcoolul, poluarea, alimentatia, produsii industriali intervin in procesul de carcinogeneza.

In etiopatogenia cancerului genital si de san mai sunt incriminate: frecventa contactelor sexuale, precocitatea acestora, numarul de sarcini sub 30 de ani, alaptarea, cat si tulburarile endocrine legate sau nu de menopauza.

Organizarea activitatii de prevenire si combatere a bolii canceroase in tara
noastra are drept obiective principale:

reducerea influentei nocive sau inlaturarea unor agenti cancerigeni la locul de munca,  in mediul de viata si in practica medicala;

limitarea  expunerii populatiei la radiatii si utilizarea judicioasa a hormonoterapiei;

combaterea fumatului,  alcoolismului, abuzurilor alimentare;

depistarea precoce a cancerului.

Studiile efectuate pana acum arata ca depistarea precoce in stadii preinvazive si tratamentul corespunzator cresc durata de supravietuire in cancer.

Factori de risc specifici cancerului de endometru

Epidemiologia si mecanismul posibil etiopatogenic al cancerului de endometru

Cifrele de morbiditate si mortalitate specifice prin cancer cu diferite
localizari variaza in limite foarte largi, in functie de colectivitatea demografica cercetata.

Aceasta observatie a dus la aparitia unei noi orientari in studiul etiopatogeniei tumorilor maligne, aceea de a stabili existenta si caracterul unor particularitati regionale privind diferitele localizari neoplazice. De aici a rezultat in mod direct recunoasterea unor relatii cauzale intre morbiditatea specifica si localizari si conditiile de mediu si viata ale populatiei. Astfel a luat nastere o ramura noua a cercetarii oncologice cunoscuta sub numele de 'epidemiologie a cancerului' (Zilbert).

Chiar si dupa o privire sumara asupra problemei putem surprinde complexitatea relatiilor etiologice existente intre frecventa cancerului de corp uterin si complexul de obiceiuri si deprinderi igienice, conditii de munca, viata,
factori genetici, etc., relatii care constituie obiectul cercetarilor de epidemiologie a cancerului.

Studii de acest fel au o importanta deosebita in practica mai ales prin faptul ca se refera nu atat la individul izolat, ci la colectivitati demografice, mai mult sau mai putin largi, reusind sa stabileasca fizionomia unor tipuri de populatie avand un risc crescut de imbolnavire, notiune moderna de mare insemnatate pentru organizarea populatiei, depistarea si diagnosticul precoce al cancerului.

Cunoasterea factorilor de risc permite prevenirea aparitiei cancerului de endometru (J. Baldauf, J. Ritter, R. Gander, A. Ben, Mansour).

Date privind incidenta cancerului de corp uterin si considerente geografice

Statisticile recente au demonstrat o crestere importanta a frecventei cancerului endometrial. Cresterea incidentei cancerului endometrial a fost pusa in relatie cu cresterea duratei de viata la femei, cu obezitatea si cu tratamentele estrogenice.

In ce priveste factorul rasial tumora apare la toate rasele, dar in mai mica masura la rasa neagra si la japonezi (este probabil datorita obiceiurilor alimentare: lipsa grasimilor animale si o rata mai mica a obezitatii).

Factorul de mediu social

Acesta pare sa aiba o anumita importanta in geneza cancerului de corp uterin.

Dupa unii autori, femeile din clasele sociale inalte prezinta aceasta neoplazie mai frecvent decat cele din clasele sarace. Motivul nu este cunoscut dar poate fi in legatura cu dieta.

Varsta

Carcinomul de endometru este una din tumorile genitale frecvente la femeile in varsta. Incidenta maxima se intalneste la grupul de varsta 55 - 70 ani, iar varsta medie este de 61 - 63 ani.

Dupa Hertig si Sommers (1949), 68 % din bolnave sunt in postmenopauza, 23% sunt premenopauzice si 9% in plina menopauza. Foarte rare sunt cazurile semnalate la femei tinere: 5% sub 40 ani, 2% sub 35 ani.

M. Werhaege si colaboratorii (1969) intr-un studiu pe un lot de 207 femei, adunate in decurs de 37 ani dau urmatoarele cifre: adenocarcinomul de endometru a fost prezent in 86% din cazuri la femei peste 50 ani; 71,8% intre 50 - 70 ani, deci varsta medie 60 ani. In 90% din cazuri tumora a aparut la femei la menopauza; in 70,2% la femei in menopauza de 5 ani si numai 10 % in perioada de activitate genitala.

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

Cifre asemanatoare dau si alti autori R.H. Barter si colaboratorii (1968), Wall Y.A. si colaboratorii (1967) si S. Sail si colaboratorii (1970).

S. Sail si colaboratorii (1970) remarcand cresterea incidentei cancerului de endometru, noteaza ca neoplazia se intalneste in peste 80% din cazuri la femei in jur de 50 ani, peste 50 % in jurul varstei de 60 ani si peste 20 % dupa 70 ani.

Alti autori raporteaza varsta la diferite forme histologice ale tumorii (Alan P.B. - 1968) studiind 388 / 20 ani gaseste ca varsta medie pentru adenocarcinoame este de 58,7 ani, pentru adenoacantoame de 59,9 ani, pentru carcinoame cu celule clare de 58,8 ani, iar pentru carcinoame mixte de 68,2 ani.

Intr-un studiu recent realizat de Hoffman K. Nekhlyndor si Deligdisch L. (1995), care analizeaza 35 de specimene histologice de cancer endometrial la femeile cu varsta cuprinsa intre 75 - 92 ani, se arata ca numai 23% din tumori erau in stadiul I, gradul 1. Majoritatea de 77 % erau adanc invazive sau in stadii avansate (Ic - IV) de grad 2 sau 3, sau erau tipuri 'agresive' de cancer endometrial (nediferentiat, cu celule clare, seros papilar, cu celule scuamoase). Un procent de 57 % din tumori erau adenocarcinoame endometroide, din care 9 % erau mixte incluzand un caz rar de choriocarcinom nongestational.

Tumorile (nediferentiate, cu celule dare, seros papilar, cu celule scuamoase) in comparatie cu adenocarcinomul endometroid au fost adesea tumori cu stadiu inalt, cu invazie vasculara. Ele erau adesea asociate cu endometru atrofic, nedezvoltat. S-a aratat ca tumorile la femeile in varsta sunt mai putin probabil estrogen-dependente.

S-a concluzionat ca la acest grup de varsta cancerul endometrial este mult mai agresiv, mai putin diferentiat histologic (si adesea este non-endometroid) in comparatie cu cancerul endometrial la populatia generala.

Cresterea agresivitatii cancerului endometrial la femeile in varsta poate fi in legatura cu independenta tumorii la factorii hormonali, cu scaderea apararii imunologice impotriva cancerului in general la pacienti in varsta si/sau cu intarzierea stabilirii diagnosticului bolii.

Curba cresterii duratei de viata la femei este paralela cu cea a cresterii incidentei cancerului endometrial.

Menarha precoce

Inaintea varstei de 12 ani creste numarul de ani in care endometrul este expus la extrogeni, crescand astfel riscul cancerului endometrial.

Menopauza tardiva

Instalarea menopauzei dupa 52 de ani creste de asemenea timpul de expunere al endometrului la actiunea estrogenilor. Studii comparative efectuate de D. Cloutier si altii au gasit o varsta medie a menopauzei la bolnavele cu adenocarcinom endometrial de 53 ani fata de numai 49 ani la un lot martor. La bolnavele cu adenocarcinom endometrial adeseori menopauza este precedata de sangerari premenopauzice.

Nuliparitatea

Peste 50 % din bolnavele cu cancer de endometru sunt nulipare fata de numai 8 % bolnave cu cancere de col uterin. Nuliparitatea a fost corelata cu lipsa ovulatiei, sindrom de ovare polichistice si/sau hiperplazii interstitiale ovariene la care stimularea continua sau excesiva estrogenica a fost nebalansata de progesteron in perioada de activitate sexuala. Intr-un studiu prospectiv efectuat in Norvegia de Albrektsen G. si colab. (1995) s-a examinat relatia intre incidenta cancerului de corp uterin si sarcina. S-a constatat o scadere a riscului de cancer endometrial cu o crestere a numarului de sarcini la termen (p < 0,001). Scaderea riscului asociat cu prima sarcina a fost mult mai pronuntat decat s-a observat pentru urmatoarele sarcini. Riscul cancerului endometrial creste cu cresterea duratei de la ultima nastere (IRR=1,20, 95% CI=1,08-1,34). Scaderea riscului la femeile multipare comparate cu femeile nulipare diminua cu cresterea duratei de la ultima nastere. In concluzie, rezultatele sustin ipoteza ca scaderea riscului de cancer endometrial asociat cu nasterea este legat de eliminarea mecanica de celule maligne sau premaligne la fiecare nastere.

Mecanismul posibil etiopatogenic al cancerului endometrial

Desi etiologia precisa a cancerului endometrial nu este cunoscuta, exista nenumarate argumente care ar sugera ca tumora se dezvolta in urma unui stimul estrogenic prelungit.

Numeroase studii au aratat ca dupa menopauza sursa principala de estrogen o constituie androstendionul suprarenal care este convertit in estrona si aceasta conversiune se produce in ficat si in tesutul gras, adipocitele avand echipamentul enzimatic (aromatizare) necesar acestei conversiuni.

Alta sursa postmenopauzica de androgeni o constituie zona interstitiala a ovarelor. R. Gratarilla, studiind profilul hormonal la femei cu adenocarcinom endometrial in comparatie cu un lot martor postmenopauzic a constatat la bolnave cu cancere endometriale o crestere a LH si o hiperplazie interstitiala ovariana, sursa de androgeni. Studiile lui A. Calanog si colab. cu androstendion marcat cu radioizotopi la femei postmenopauzice cu adenocarcinom endometrial si la martore sanatoase au demonstrat o crestere a ratei de conversie instantanee a androstendionului in estrona la canceroase fata de martore; folosind o metoda similara P. MacDonald si C. Edman au demonstrat ca rata de conversiune a androstendionului in estrona este in directa relatie cu masa corporala, respectiv cu masa tesutului gras. Aceste observatii cuplate cu studii statistice au demonstrat ca obezitatea insasi creste riscul de adenocarcinom endometrial de 8 ori in postmenopauza fata de normoponderale.

Insulina si androgenii reduc sinteza de SHBG la nivel hepatic astfel crescand cantitatea de steroizi liberi capabili sa actioneze la nivelul tesuturilor hormono-dependente. Pe de alta parte insulina stimuleaza sinteza androgenica la nivelul stromei ovariene la femeile in postmenopauza.

Intr-un studiu efectuat in Italia de Maggino T. si colab. (1993) s-a aratat ca femeile afectate de cancer de san sau cancer endometrial au prezentat o scadere a tolerantei la glucoza, un nivel crescut al androgenilor circulanti, o mare cantitate de tesut gras si o concentrate de SHBS invers proportionala cu nivelul insulinic. Astfel aceste rezultate sugereaza ca sinteza ovariana de androgeni creste la femeile la menopauza afectate de patologii hormon-dependente si ca insulina poate juca un rol in patogenia acestor neoplazii.

Sistemul insulin-like growth factor (IGF) este de asemenea potential mitogen in cancerul endometrial. Actiunile biologice ale IGFs sunt modulate de proteine specifice de legare (IGFBP) care pot fie sa mareasca fie sa inhibe efectele IGF la nivel celular. In endometru expresia genei IGFBP-1 este stimulata de progesteron si inhibata de insulina, in timp ce IGFBP-1 inhiba actiunea mitogena a lui IGF-1.

Intr-un studiu din 1994 (Finlanda) s-a cercetat expresia genelor IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-4, IGFBP-5, IGFBP-6 in cancerul endometrial. Concluzia desprinsa a fost ca stimularea continua a celulelor epiteliului endometrial de catre IGFs cu suprimarea expresiei IGFBP-1 poate induce un dezechilibru in sistemul IGF al endometrului si o proliferare celulara necontrolata, in final rezultand transformarea maligna.

S-a sustinut ca ar putea exista si un profil endocrino-metabolic la bolnavele cu adenocarcinom endometrial, la care ar fi crescute SH, prolactina, FSH si secretia tonica de LH precum si testosteronului si estradiolul plasmatic.

Factorul ereditar

Factorul ereditar reprezinta un element predispozant in aparitia cancerului de endometru.

Importanta ereditatii in etiologia cancerului endometrial a fost examinata prin numeroase studii.

Astfel intr-un studiu retrospectiv (caz-control) efectuat de Parazzini si colab. (ltalia1994), s-a analizat legatura intre istoricul familial de cancer endometrial si riscul cancerului endometrial. Au fost luate in studiu 726 cazuri (varsta medie 61 ani) si 2123 martore (varsta medie 59 ani ). Din cele 726 cazuri, 37 (5,1%) au avut un istoric de cancer endometrial in familie (rude de gradul I). Printre martore 77 (3,6% ) au avut in familie cancer endometrial.

In comparatie cu femeile care nu au avut in familie un istoric de cancer endometrial, cele care au avut in familie cancer endometrial au un risc relativ estimat (OR) de 1,5 (95%, CI 1,0-2,3).

Rezultatele sugereaza ca istoricul familial de cancer endometrial creste riscul de cancer endometrial. Totusi riscul atribuit acestui factor de risc se situeaza sub valoarea de 1 %.

Un numar mic de cancere endometriale se pot datora unui factor mostenit (una sau mai multe gene).

Cancerul colorectal nonpolipos ereditar (HNPCC, Lynch sindrom) se datoreaza mostenirii unei gene mutante. Transmiterea este autozomal dominanta cu penetrate crescuta. Acest defect scade capacitatea organismului de a repara ADN-ul distrus, rezultand riscuri foarte crescute pentru cancer colorectal si cancer endometrial.

Membri proveniti din familiile cu HNPCC au un risc crescut de a dezvolta cancer endometrial.

Cercetand 125 de cazuri de cancer endometrial in familiile cu HNPCC colectate din sapte tari, H.F. Vasen si colab. (Olanda 1994) au constatat ca 57% din cazuri au fost diagnosticate cu cancer endometrial sub 50 ani si 98 % sub 65 ani. Varsta medie a diagnosticului a fost 48 ani (27 - 72 ani). Varstele medii de diagnostic a cancerului endometrial nu au variat in functie de tara. Varsta medie de deces a fost 59 de ani (32 - 88 ani). Au murit prin cancer endometrial 12%. In 61% din cazurile de cancer endometrial s-a depistat un al doilea cancer primar. Cele mai multe din aceste cancere (54 / 75) au fost colorectale, iar in 15% au fost descoperite mai mult de doua cancere primare. In concluzie, cancerul endometrial aparut in familiile cu HNPCC se dezvolta la o varsta relativ tanara, in majoritatea populatiei. Mai mult de jumatate din aceste cazuri au o tumora secundara primitiva. Cancerul endometrial nu reprezinta o cauza frecventa de moarte in familiile cu HNPCC.

P. Watson si colab. (SUA 1994) au recomandat practicarea profilactica a histerectomiei totale si, salpingo-ovarectomia bilaterala la femeile cu HNPCC in familie si care au un sindrom canceros sau un urmas cu sindrom canceros.

Carcinomul colorectal s-a asociat cu cancerul endometrial si de aceea pacientilor cu cancer endometrial care apartin unei familii cu trasaturi ce indica HNPCC trebuie recomandata investigarea pentru cancer colorectal.

Testul genetic este recomandat femeilor care provin din familiile ai caror membri au fost diagnosticati cu cancer pentru a determina daca acestea sunt purtatoare de gene mutante (riscul fiind crescut la femeile care poarta gene HNPCC).

Hipertensiunea arteriala si diabetul zaharat

Hipertensiunea arteriala si diabetul zaharat reprezinta factori de risc pentru cancerul endometrial si alaturi de obezitate formeaza o triada simptomatica clasica care se asociaza cancerului de endometru.

Hipertensiunea arteriala sau diabetul zaharat izolate, asociate cu cancerul endometrial sunt mai rar intalnite.

Urmarind statisticile se observa o incidenta crescuta a pacientilor cu cancer endometrial care prezinta hipertensiune arteriala sau diabet zaharat.

Frick si colab. (1973) intr-un studiu efectuat pe 348 cazuri de cancer endometrial a gasit 25 % cazuri cu hipertensiune arteriala si alte boli cardiovasculare.

Petit si colab, (1973) intr-un studiu pe 208 cazuri a gasit 47% cazuri cu hipertensiune arteriala.

Hipertensiunea arteriala constituie dupa M. Elwood un factor de risc de 2,1 si este prezenta la peste 50 % din cazurile cu cancer endometrial Dupa J. Maatela (1994), riscul relativ a fost de 1,6.

Riscul este mult mai mare daca hipertensiunea arteiala se asociaza cu diabetul si obezitatea.

In ce priveste diabetul zaharat numerosi autori anglo-saxoni au semnalat asocierea dintre diabet si cancerul endometrial:

Dupa C A. Shan diabetul clinic se intalneste la 20 - 40% din bolnavele cu cancer endometrial, iar cel preclinic la mai mult de 50% dintre acestea.

Diadetul zaharat constituie un factor de risc mai ales prin obezitatea asociata dar posibil si prin celelalte perturbatii metabolice si endocrine deoarece s-a constatat ca riscul cancerului endometrial este mai mare la femeile care sunt obeze si diabetice fata de cele care sunt numai obeze.

Riscul relativ pentru o femeie cu diabet de a face cancer de endometru a fost dupa M. Elwood de 2,8 sau dupa Mateele J. (1994) riscul relativ a fost de 4,1.

Din cele prezentate se poate trage concluzia ca diabetul reprezinta un factor de risc mai puternic pentru cancerul endometrial decat hipertensiunea.

Intr-o cercetare realizata de M. Gronroos (Finlanda 1993) pe 597 de femei asimptomatice (45 - 69 am) cu diabet si/sau hipertensiune s-au gasit printre femeile cu diabet 6,3 % leziuni preinvazive de endometru, iar printre cele cu hipertensiune numai 1,3%.

Din aceasta cauza programele de screening de masa pentru detectarea precoce a cancerului endometrial ar trebui aplicate femeilor diabetice asimptomatice in varsta de 45 ani sau mai mult. Acest studiu nu a aratat ca un program de screening ar fi eficient la femeile cu hipertensiune.

Insuficienta hepatica

Insuficienta hepatica responsabila de scaderea inactivarii estrogenilor si de scaderea producerii de SHBG a fost observata deseori, la bolnavele cu adenocarcinom de endometru, desi unele studii nu au demonstrat o incidenta crescuta a adenocarcinomului de endometru la cirotice.

Obezitatea

Obezitatea este mentionata pe statistici mari de numerosi autori, ca fiind un element constitutional de insotire a carcinomului de endometru, ea fiind prezenta la peste 50 % dintre femeile bolnave cu adenocarcinom, endometrial

Dupa P. MacDonald excesul ponderal creste riscul de cancer endometrial de 8 ori fata de normoponderale.

Masa tesutului gras a fost pusa in relatie directa cu capacitatea acestuia de a converti dupa menopauza androstendionul suprarenal in estrona, adipocitele fiind echipate cu enzime de aromatizare. S-a constatat ca rata de conversiune a androstendionului in estronaeste direct proportionalacu greutatea corporala.

Prin determinari plasmatice RIA, ale valorilor de androstendion, testosteron, estrona si estradiol, H. Judd si colab. nu au gasit diferente semnificative la femeile cu cancer endometrial fata de controalele selectionate dupa varsta, in schimb cand au fost comparate valorile in raport cu procentajul fata de greutatea ideala, valorile estronei si estradiolului au fost mai crescute la obeze.

J. Nisker si colab. au studiat estradiolul liber plasmatic la un grup de bolnave cu adenocarcinom de endometru, fata de un grup de referinta si au gasit valori constant crescute ale estradiolului la grupul de bolnave cu cancer endometrial fata de martore. De asemenea, s-a observat o relatie invers proportionala intre nivelul SHBG si masa tesutului gras.

Concluziile au fost ca in afara productiei excesive periferice de estrogeni exista si o scadere a sintezei hepatice de SHBG care poate fi datorata unei hipotiroidii (care scade rata de sinteza a SHBG la nivel hepatic), explicand excesul de estrogeni activi liberi.

Prezenta unei hiperandrogenii la obeze explica scaderea capacitatii serice a SHBG pentru estrogeni in competitie cu androgenii.

0 cercetare asemanatoare a fost intreprinsa de Maggino T. si colab. (Italia 1993), care a demonstrat in plus ca exista o relatie direct proportionala intre indexul obezitatii centrale si nivelurile de DHA-s.

Excesul ponderal observat in timpul diagnosticului este un bine cunoscut factor de risc pentru cancerul endometrial.

Intr-un studiu caz-control efectuat de S.H. Olson (SUA 1995) s-a incercat sa se stabileasca daca greutatea femeilor la varste tinere, sau daca castigul ponderal in perioada adulta influenteaza riscul de aparitie a cancerului de endometru. In studiu au fost luate 232 de cazuri si 631 de martore si s-a inregistrat indexul masei corporale la 16 ani si la 20, 10 si 2 ani inaintea diagnosticului, cercetandu-se modificarile indexului masei corporale intre aceste perioade de timp. S-a observat ca o crestere relativa a indexului masei corporale la 16 ani s-a asociat cu o crestere usoara a riscului relativ estimat pentru cancerul endometrial de 1,28 (95 % CI 0,84 - 1,96). Cresterea mare a indexului masei corporale pe perioada de la 16 ani pana la 2 ani inaintea diagnosticului (OR = 3,45, CI 2,13 - 5,57) si indexul mare al masei corporale la momentul diagnosticului (OR = 3,21, CI 2,01 - 5,15) au fost asociate cu un risc foarte mare de cancer endometrial.

Afectiuni ginecologice Boala polichistica ovariana

Stein si Leventhal au descris sindromul care le poarta numele si care se caracterizeaza prin: sterilitate, oligomenoree, hirsutism, ovare sclerochistice si frecvent obezitate.

Privitor la relatia dintre acest sindrom si cancerul de corp uterin redam cateva date culese din literatura. Jackson si Dockerty (1951) raporteaza 44 cazuri de sindrom Stein-Leventhal dintre care 17 au fost insotite de un cancer de endometru.

Alte studii au aratat prezenta hiperplaziei endometriale in 50% si 64% la pacientele cu sindrom Stein - Leventhal.

Unii autori cred ca asocierea dintre ovarul polichistic si cancerul de endometru s-ar datora producerii de estrogeni in exces prin hiperplazia celulelor tecale ovariene.

Sherman si Woolf semnaleaza cresterea cantitatii de LH in 100% din cancerul de endometru. La fel au aratat si Henriksen (1950), Yahis si colab. (1964).

Se poate afirma ca ovarul polichistic din sindromul Stein - Leventhal poate fi stimulat in secretia de estrogeni de alte glande endocrine cum este hipofiza, stimul care la randul sau poate determina hiperplazia de endometru sau cancerul de endometru.

In concluzie, in legatura cu rolul ovarului in producerea de estrogen in postmenopauza si inducerea hiperplaziei sau cancerului de endometru se pot retine urmatoarele:

ovarul poate fi sediul unor tumori propice hipersecretiei estrogenice si deci favorizanta pentru dezvoltarea cancerului de endometru;

ovarul poate fi anatomic si functional normal, dar poate secreta estrogeni anormal metabolizati, care vor avea rol carcinogenic asupra endometrului;

hiperplazia de endometru poate exista inca in perioada de fertilitate printr-o hiperactivitate ovariana. Ea se poate transforma cu timpul in cancer de endometru la femeia cu activitate secretorie anormala ovariana sau cu surse extraovariene de estrogeni;

endometrul poate prezenta un substrat genetic cu predispozitie pentru neoplazie care activeaza estrogenii secretati de ovar.

Incidenta bolii polichistice ovariene la femei inainte de 40 de ani care ulterior au dezvoltat un cancer endometrial (Novak's Textbook of Gynecology- EdXX).

Deci, este de retinut faptul ca ovarul polichistic din cadrul sindromului Stein-Leventhal reprezinta un factor favorizant al cancerului de corp uterin datorita anovulatiei care determina stimularea hormonilor estrogeni considerati factori patogeni in geneza cancerului endometrial.

O alta modificare ovariana asociata cu cancerul de endometru este hiperplazie stromala ovariana semnalata de Smith in 1941 ca modificare prezenta in 87 % din femeile in postmenopauza cu cancer de endometru. Regasim cifre asemanatoare la Hertig si Johnson 84 %, Novak si Mohler 85,7 %, etc. Macroscopic ovarul este marit, nodular.

De asemenea, o serie de tumori endocrine ale ovarului coincid cu prezenta unui carcinom de endometru.

Este cazul tumorii tecale (tecomul) si a tumorii de granuloasa (foliculom) producatoare de estrogeni in exces.

Dupa Herting si Gore, 2% din pacientele cu cancer endometrial prezinta si o tumora ovariana estrogeno-secretanta; aceste din urma tumori sunt asociate cu cancerul endometrial in proportie de 15-20 %, proportie care atinge 25% la femei peste 50 de ani.

Multe date din literatura semnaleaza concomitenta tumorilor estrogeno - secretoare cu hiperplazia endometriala sau carcinomul de endometru: 3% pentru Enye, 5,8% pentru Duckett, Davis, Fetter, 6% pentru Novak, 12,5% pentru Wolfe si Meigs, 13% pentru Dockerty, 18,6% pentru Riggert si Macoffu, 23,2% pentru Greene (M. Monsinger si colab.).

Incidenta cea mai mare a hiperplaziei stromale ovariene in cazul cancerului de endometru este intre 60-70 de ani, iar cea mai mica in jurul varstei de 50 de ani.

Marcus a studiat un grup de 200 de femei si a aratat ca 80 % din pacientele cu hiperplazie stromala erau in postmenopauza.

Incidenta cancerului endometrial la femei cu tumori de granuloasa

In concluzie este de subliniat faptul ca sursa principala de estrogeni endogeni este ovarul care in perioada postmenopauzei ar trebui in mod normal sa aiba o activitate hormonala diminuata.

Carcinomul de endometru poate fi asociat cu alte afectiuni ginecologice sau de alta natura. Unele dintre aceste afectiuni cunosc drept factor favorizant estrogenii, altele probabil sunt coincidente.

Prin studii clinice si necropsice s-a aratat ca exista o frecventa asociere a adenocarcinomului de endometru cu fibroamele uterine care recunosc de asemenea o estrogenodependenta. Astfel,  C. A. Stah a gasit asocierea fibromului si cancer de corp uterin la 28 % din bolnave fata de numai 5 % fibroame la autopsii "martor".

De asemenea, s-a constatat o incidenta crescuta a adenocarcinomului de endometru asociat cu cancerul de san estrogenodependent.

Polipii sau polipoza endometriala pot preceda sau se pot asocia cu un adenocarcinom endometrial.

Asocierea intre adenocarcinomul de endometru si adenomioza
miometriala este frecventa (16-60%) si E. Hernandez descrie adenocarcinoame dezvoltate in focare de adenomioza fara leziune endometriala concomitenta, ceea ce elimina posibilitatea metastazelor.

Tratamentele estrogenice

Combaterea tulburarilor climaterice degenerative, mai ales a osteoporozei, a impus in ultimele decenii aplicarea unor tratamente estrogenice la femei dupa menopauza.

Pe diverse statistici din SUA se apreciaza ca intre 0,09% si 0,78% din populatia feminina a fost sau este consumatoare de estrogeni si cresterea frecventei adenocarcinomului endometrial a fost pusa in relatie cu terapia estrogenica. Observatii clinice au aratat ca tratamentul prelungit cu dietilstilbestrol in disgenezii ovariene a produs la 10% din bolnave cu adenocarcinom endometrial. H. Ziel si W. Finkle pe un studiu retrospectiv la femei postmenopauzice au gasit ca 70% din femei cu adenocarcinom endometrial au folosit estrogeni si numai 23% din loturile martore.

Diverse studii au evaluat riscul relativ in functie de tipul de estrogen folosit,
dozele administrate, modul de administrare (continuu sau intermitent) de durata
administrare de estrogen si starea metabolico-endocrina a bolnavelor atunci cand
au fost comparate cu loturi martore perechi.

Numeroase studii s-au efectuat pentru a evalua riscul relativ in functie de
durata administrarii estrogenului.

In functie de tipul de estrogen si de doza folosita s-a constatat ca riscul
este mai crescut daca se foloseste dietilstilbestrol fata de estrogenii conjugati si la acestia riscul este dependent de sulfatul de estrona. Dupa MacDonald riscul a fost mai mare cand au fost administrate doze de 1,25 mg de Premarin pe zi sau mai mari, in mod continuu.

Toate studiile au confirmat ca la consumatoarele de estrogen cancerele endometriale au fost cu agresivitate biologica scazuta. Formele histologice au fost diferentiate (gradul I), cu (invazie miometriala si ganglionara absenta sau scazuta si majoritatea au fost depistate precoce in stadiul I datorita supravegherii ritmice a acestor bolnave.

Pe un studiu efectuat de J Chu si colaboratorii (1982) fata de durata medie de viata proportia medie relativa de supravietuire la bolnave cu adenocarcinom endometrial care au folosit estrogeni a fost de 1,05 fata de numai 0,898 la bolnave cu cancere endometriale care nu au folosit estrogeni.

Asocierea dintre folosirea anterioara si supravietuirea mai mare a celor cu cancer endometrial poate avea urmatoarele explicatii:

folosirea estrogenilor apare la femei care au o sanatate buna

folosirea estrogenilor duce mai usor la diagnosticarea precoce a cancerului

tumorile asociate cu folosirea de estrogeni pot include hiperplazia de 'granita' care nu este maligna

tumorile asociate cu folosirea estrogenilor au un caracter mult mai putin agresiv decat cele dezvoltate in absenta estrogenilor.

Studiile recente recomanda prudenta in administrarea estrogenilor, folosirea dozelor minime eficace administrate ciclic sau asociate cu progestative, suprimarea tratamentului la aparitia sangerarilor si controale biopsice ritmice.

Contraceptivele orale

Studii efectuate de Silverberg si MaKovsky au constatat frecventa crescuta a adenocarcinomului de endometru dupa folosirea anticonceptionalelor orale secventionale si E. Page arata ca lipsa descuamarii endometriale protective lunare ar fi un factor favorizant al acestei incidente crescute. Sangerarea ciclica dupa contraceptive s-ar produce fara descuamare sau cu descuamare incompleta.

Minipilulele produc o descuamare si mai redusa si de aceeia femeile tinere care le folosesc pot fi incluse in grupul de risc de a dezvolta un cancer endometrial.

Lipsa descuamarii protective ar permite prin persistenta mutatiilor spontane sau a carcinogenilor externi (virotici, spermatici etc.) in prezenta factorului mitotic estrogenic (in calitate de co-carcinogen) aparitia in timp a cancerului endometrial.

Tamoxifenul

Tamoxifenul este un medicament ce blocheaza competitiv receptorii periferici la estrogeni, utilizat in tratamentul cancerului de san.

Succesul tamoxifenului in reducerea aparitiei cancerului de san controlateral, la pacientii cu cancer de san, a condus la studii privind utilizarea lui in prevenirea primara a cancerului de san.

Cercetatorii au aratat recent ca tratamentul cu tamoxifen creste riscul de aparitie a cancerului endometrial, dar in comparatie cu avantajele pe care tamoxifenul le are in reducerea ratei de aparitie a cancerului la sanul controlateral, riscul relativ de aparitie a cancerului de endometru este mic.

Cook L.S si colab. (S.U.A. 1994) au investigat riscul de aparitie a cancerelor primare secundare (ovar si endometru) si a cancerului de san controlateral, la femeile care au primit tamoxifen pentru cancer de san.

Concluziile acestui studiu au aratat ca utilizarea tamoxifenului pe o perioada scurta de timp nu se asociaza cu cresterea riscului de cancer endometrial sau ovarian, dar se asociaza cu o scadere a riscului de aparitie a cancerului de san controlateral.

Aceste rezultate nu pot fi generalizate la femeile care primesc tamoxifen pe perioade lungi de timp.

Intr-un alt studiu efectuat de Fisher B si colab. (1994) s-au comparat ratele de incidenta ale cancerului endometrial si ale altor cancere la pacientii tratati cu tamoxifen si la cei care nu au primit tamoxifen si s-au descris caracteristicile patologice ale cancerelor endometriale care au aparut pe parcurs. Au fost analizati 2843 pacienti cu ganglioni (-), receptori estrogenici (+), cancer de san invaziv, repartizati pentru tratament cu tamoxifen (20 mg/dl) sau placebo si 1220 pacienti tratati cu tamoxifen. Timpul mediu de studiu a fost de 8 ani pentru pacientii din primul grup si de 5 ani pentru cel de al doilea grup.

Rezultatele acestui studiu au aratat incidenta tumorilor de ficat, gastrointestinale, tract urinar si nonuterin genital nu au crescut in urma tratamentului cu tamoxifen. Au fost raportate 25 de cazuri de cancer endometrial din care 2 cazuri au aparut in grupul placebo si 23 de cazuri in grupul tratat cu tamoxifen. Din 25 de cazuri de cancer endometrial, 21 au fost in stadiul I (F.I.G.O), iar 18 din 23 au avut grade histologice bune sau moderate. Cancerul endometrial aparut dupa tratamentul cu tamoxifen, nu a avut un prognostic mai sever si nu au aparut alte tipuri histologice diferite fata de cancerul endometrial care a aparut la pacientii care nu au fost tratati cu tamoxifen.

Folk J.J. si colab. (S.U.A 1995), raporteaza un caz de adenocarcinom endometrial secretor, bine diferentiat, gradul I (F.I.G.O) cu invazie miometriala minima, survenit la o pacienta tratata cu tamoxifen pentru cancer de san. Acest caz neobisnuit de cancer endometrial cu grad mic se adauga la spectrul cancerului uterin asociat terapiei cu tamoxifen.

Iradieri pelvine

In afara factorilor de risc favorizanti care au fost prezentati, in literatura de specialitate se vorbeste tot mai insistent despre un alt factor cu rol carcinogenetic pentru endometru si anume despre rolul iradierilor pelvine.

Palmer si Sparrt au gasit cancere pelvine la 6,6 % din pacientele tratate cu iradiere pentru sangerari uterine.

Fehr P.E. (1974) cu ocazia prezentarii a 8 cazuri de neoplazie de corp uterin aparut intr-un interval de 5-18 ani, dupa terapia cu iradiere pentru carcinom de col uterin cu celule scuamoase trece in revista inca un numar de observatii asemanatoare adunate din literatura.

Serviciul de Oncologie ginecologica al Universitatii din Minnesotta (S.U.A) a reluat o serie de 2294 paciente tratate cu iradiere pentru carcinom de col uterin cu celule scuamoase si a observat ca la 12 dintre acestea a fost gasita o neoplazie de corp uterin.

Thomas si colab. (1969) pe baza informatiilor din literatura conchid ca neoplaziile aparute in urma iradierii pelvine pentru carcinom scuamos de col uterin la intervale de timp relativ mari de iradiere, au urmatoarele aspecte microscopice: adenocarcinomul de endometru, carcinosarcom si o tumora mixta mezodermala.

Radioterapia cu energie inalta utilizata in tratamentul unor cancere poate distruge ADN-ul celular, uneori crescand riscul de dezvoltare a unui cancer primitiv secundar, cum ar fi cancerul endometrial.

Dupa cum se observa sunt bine stabiliti factorii de risc implicati in geneza cancerului de corp uterin.

Toti acesti factori permit desenare unui 'portret robot' a femeii cu risc crescut.

Din datele expuse pana aici, date care reprezinta observatii din practica oncologica zilnica, rezulta ca nu este o exagerare in a considera aparitia cancerului endometrial la un anumit tip de individ de o constitutie anumita, care reprezinta reflectarea unui bagaj endocrin si metabolic caracteristic. Acest bagaj ar putea fi denumit - asa cum a fost etichetat de Speert - sindrom al cancerului de corp uterin.