Substantele nicotinice - stimuleaza ganglionii vegetativi si glanda medulosuprarenala

In grupa substantelor nicotinice sunt cuprinse in general nicotina si alte substante care stimuleaza ganglionii vegetativi si glanda medulosuprarenala. Desi la nivelul sinapselor neuromusculare din muschii striati exista tot receptori nicotinici, care pot fi stimulati de nicotina, substantele care stimuleaza exclusiv receptorii colinergici de tip N_M nu sunt de obicei incluse in categoria substantelor nicotinice ci in categoria substantelor curarizante.

Ganglionii vegetativi, atat simpatici cat si parasimpatici utilizeaza ca neurotransmitator acetilcolina. Aceasta, eliberata in fanta sinaptica, poate determina doua tipuri de potentiale postsinaptice. Unele sunt potentiale postsinaptice excitatorii rapide, care apar cu o latenta de o aproximativ o milisecunda si au o durata scurta, de 10 pana la 50 de milisecunde. Altele sunt potentiale postsinaptice excitatorii lente care apar cu o latenta de ordinul secundelor si se mentin o perioada relativ lunga de timp, intre 30 si 60 de secunde. Primele sunt produse prin intermediul unor receptori nicotinici de tip N_N iar cea de-a doua categorie sunt produse prin intermediul unor receptori muscarinici de tip M₁. In afara acestora exista de asemenea unele potentiale postsinaptice lente tardive, care se mentin pe perioade de timp, de ordinul minutelor, si sunt produse prin intermediul unor receptori peptidergici, si unele potentiale postsinaptice inhibitorii produse prin intermediul unor receptori  adrenergici. La unii ganglioni exista si posibilitatea producerii unor potentiale postsinaptice inhibitorii prin intermediul unor receptori muscarinici de tip M₂. Peptidele si acetilcolina sunt eliberate din aceleasi terminatii nervoase. Receptorii  adrenergici sunt actionati de noradrenalina continuta in unele terminatii adrenergice prezente in ganglion sau de noradrenalina sau dopamina continuta in unele celule prezente in ganglion, al caror rol nu este foarte clar stabilit, si care sunt cunoscute sub numele de celule mici intens fluorescente (small intensely fluorescent - SIF). In fapt transmisia sinaptica ganglionara este extrem de complexa, la nivelul ganglionilor vegetativi indentificandu-se foarte multe substante cu rol de neurotransmitator printre care substanta P, angiotensina, peptida vasoactiva intestinala, serotonina, acidul gama aminobutiric, etc.

Toate aceastea fac ca transmiterea informatiei la nivelul ganglionilor vegetativi sa fie supusa unor interesante mecanisme de autoreglare complexe si de mare finete. In principiu, un potential postsinaptic excitator poate declansa un potential de actiune autopropagat in terminatia postsinaptica, numai daca amploarea sa este suficient de mare. Rolul de a declansa un potential de actiune autopropagat in terminatia postsinaptica revine receptorilor postsinaptici nicotinici de tip N_N care produc potentialele postsinaptice excitatorii rapide. Actionarea acestor receptori va declansa un potential autopropagat daca se elibereaza o cantitate suficient de mare de acetilcolina in fanta sinaptica, astfel incat potentialul postsinaptic excitator rapid sa fie suficient de amplu, sau daca se descarca o cantitate mai mica de acetilcolina, dar intr-un moment in care membrana postsinaptica este partial depolarizata, fie ca urmare a unui potential postinaptic excitator lent produs anterior prin intermediul unor receptori muscarinici, fie ca urmare a unui potential postsinaptic excitator lent tardiv produs prin intermediul peptidelor, fie a ambelor tipuri. Potentialele postsinaptice inhibitorii diminua capacitatea receptorilor nicotinici de a declansa un potential postsinaptic autopropagat. Aceasta face ca sinapsa ganglionului vegetativ sa raspunda mai amplu si la cantitati mai mici de acetilcolina daca este supusa unor stimuli repetitivi cu frecventa relativ mare si sa raspunda mai slab si numai la cantitati relativ mari de acetilcolina eliberata in fanta sinaptica daca este supusa unor stimuli care se produc rar.

Existenta acestor sisteme de reglare complexe la nivelul ganglionilor vegetativi face ca sinapsa ganglionara sa poata fi influentata prin multe tipuri de substante. In capitolul anterior s-a discutat diminuarea transmiterii sinaptice prin intermediul pirenzepinei care blocheaza receptorii muscarinici M₁. Cea mai puternica influenta asupra functiei sinapsei ganglionare o are insa actionarea receptorilor nicotinici de tip N_N deoarece mesajul principal este transmis prin intermediul acestor receptori, ceilalti receptori existenti la nivelul sinapsei ganglionare avand numai rol modulator al informatiei principale.

La nivelul ganglionilor vegetativi receptorii nicotinici sunt formati probabil din 2 subunitati  si 3 subunitati  dar au fost descrise la acest nivel 3 tipuri de subunitati , notate ₃, ₅ si ₇, si 2 tipuri de subunitati , notate ₂ si ₄. Toate combinatiile intre aceste subunitati sunt posibile astfel incat teoretic populatia receptorilor nicotinici nu este omogena. Cu toate acestea insa, pana la ora actuala nu s-au descris substante care sa actioneze selectiv asupra anumitor subtipuri de receptori nicotinici de tip N_N.

Cea mai importanta substanta care influenteaza sinapsa ganglionara este nicotina, un alcaloid continut in planta de tutun. Exista mai multe specii de plante de tutun, cele mai utilizate fiind Nicotiana tabacum si Nicotiana vulgaris. Nicotina este o substanta lichida uleioasa, foarte volatila, incolora si inodora, care in contanct cu aerul dobandeste o culoare bruna si un miros caracteristic (mirosul de tutun). Este o substanta foarte toxica, doza letala la om fiind in jur de 60 mg, ceea ce corespunde aproximativ cu o picatura de nicotina pura. Fiind foarte volatila se apreciaza ca daca o persoana inspira profund deasupra unui vas deschis continand nicotina pura, inhaleaza doza letala. O doza letala de nicotina exista de asemenea in doua tigarete obisnuite. De obicei insa doua tigarete nu omoara deoarece prin ardere se distruge majoritatea nicotinei continute, iar fumatul unei tigarete face ca nu toata cantitatea de nicotina sa patrunda odata in organism, ci fum dupa fum, intre fumuri o parte din nicotina inhalata eliminandu-se din organism. Nici daca se ingera doua tigarete obisnuite nu se produce moartea, deoarece ingestia produce varsaturi care elimina tutunul ingerat.

Din punct de vedere farmacologic nicotina stimuleaza in mod specific receptorii nicotinici. Efectul este insa relativ nuantat. Receptorii nicotinici de tip N_N sunt stimulati la doze mai mici decat receptorii nicotinici de tip N_M, iar la doze mari stimularea receptorilor nicotinici este inlocuita de blocarea acestora. Aceasta face ca efectele nicotinei asupra diverselor aparate si sisteme sa fie foarte greu de interpretat. Spre exemplu nicotina la nivelul cordului, prin stimularea ganglionilor parasimpatici produce bradicardie, prin stimularea ganglionilor simpatici produce tahicardie, prin blocarea ganglionilor parasimpatici produce tahicardie, prin blocarea ganglionilor simpatici produce bradicardie, iar prin eliberarea de catecolamine din glanda medulosuprarenala produce de asemenea tahicardie. Efectul propriu-zis nu poate fi decat o suma algebrica de astfel efecte contrare.

In esenta, la doze mici, in acut, nicotina stimuleaza atat ganglionii vegetativi simpatici cat si parasimpatici si determina eliberarea de catecolamine in sange din glanda medulosuprarenala. Efectele propriu-zise asupra diverselor aparate si sisteme vor depinde de predominenta unui anume tonus vegetativ. Asupra organelor inervate dominant simpatic nicotina va produce efecte de tip simpatomimetic pe cand asupra organelor inervate dominant parasimpatic va produce efecte dominant parasimpatomimetice.

Astfel, spre exemplu, asupra aparatului cardio-vascular, care este inervat dominant simpatic, nicotina va produce efecte de tip adrenergic cum sunt tahicardia, vasoconstrictie cu paloare si cresterea tensiunii arteriale, iar la doze mari, scaderea tensiunii arteriale si cu ameteli si chiar stare de lesin, probabil prin manifestarea unor efecte blocante ale ganglionilor simpatici. Asupra aparatului digestiv, care este inervat dominant parasimpatic, nicotina produce efecte parasimpatomimetice, cum ar fi cresterea motilitatii gastro-intestinale cu greturi, varsaturi, diaree, crampe abdominale. La nivelul glandelor sudoripare creste secretia sudorala. Asupra aparatului respirator nicotina produce bronhoconstrictie si cresterea secretiilor bronsice, greu de apreciat daca acestea sunt produse prin stimularea ganglionilor parasimpatici sau prin iritatia directa a mucoasei bronsice produsa de fumul de tigara. In ansamblu, intoxicatia acuta, care in forma usoara poate sa apara la fumatul a una sau doua tigarete de catre un nefumator sau de catre un fumator dupa o pauza lunga, se manifesta prin tahicardie, palpitatii, paloare tegumentara, greturi, crampe abdominale, eventual varsaturi, urmate de ameteli, eventual stare de lesin. Prin stimularea receptorilor nicotinici musculari se poate produce tremor al extremitatilor. La doze mari, intilnite accidental, spre exemplu in fabricile de tutun sau la cei mare manipuleaza necorespunzator insecticide pe baza de nicotina, se instaleaza paralizia intregii inervatii vegetative cu scaderea marcata a tensiunii arteriale pana la colaps, tremorul extremitatilor este urmat de convulsii si, ulterior, paralizia musculaturii striate, inclusiv a muschilor respiratori, si moarte.

Nicotina nu se utilizeaza ca medicament ci prezinta numai interes toxicologic. In afara de intoxicatia acuta, prezentata mai sus, o importanta deosebita prezinta intoxicatia cronica cunoscuta sub numele de tabagism. Probabil ca nicotina este cel mai important drog legal. Numarul fumatorilor difera de la o zona geografica la alta dar in general depaseste 25-30% din populatie. Probabil ca dependenta de tutun este una din cele mai puternice toxicomanii si dependente daca tinem seama ca este singurul drog care se utilizeaza zilnic, fara pauze, si ca renuntarea la fumat este extrem de dificila. Cu toate acestea sindromul de abstinenta este relativ slab. El se manifesta in general prin agitatie psihomotorie relativ slaba, cresterea preocuparii pentru obtinerea drogului, cefalee, greturi.

Tabagismul este important in mod cu totul special pentru patologia severa cu care se asociaza. Cel mai mediatizat efect este cresterea marcata a incidentei cancerului pulmonar. Foarte probabil aceasta crestere a incidentei cancerului pulmonar nu se datoreaza exclusiv nicotinei, ci si altor substante cancerigene continute in fumul de tigara. Aceasta face ca asa-numitele tigarete light care contin cantitati mai mici de nicotina sa nu fie mai putin cancerigene. Fumatul creste de asemenea frecventa cancerului de vezica urinara. Alte efecte nocive ale fumatului sunt mult mai frecvente si foarte explicabile prin mecanismul de actiune al nicotinei. Astfel sunt agravarea cardiopatiei ischemice, bolilor vasculospastice si patologiei cardio-vasculare in general sau agravarea ulcerului gastroduodenal si agravarea patologiei digestive in general. Dar cea mai frecventa patologie produsa de fumatul cronic este bronsita tabagica a carei frecventa este atat de mare incat practic reprezinta o regula pentru toti fumatorii cronici de lunga durata. Probabil ca in producerea bronsitei cronice un rol foarte important il au gudroanele continute in fumul de tigara nu numai nicotina. Efectele nocive ale fumatului sunt de tip toxic, dependente de doza, fiind cu atat mai frecvente cu cat numarul de tigarete fumate zilnic este mai mare. Se apreciaza in general ca frecventa bolilor provocate de tutun creste foarte mult la cei care fumeaza mai mult de 10 tigarete pe zi. Patologia indusa de fumat se coreleaza de asemenea cu perioada de timp in care persoana a fost fumatoare. Bolile produse de fumat pot fi prezente de asemenea la asa-numitii fumatori pasivi, care convietuiesc cu persoane fumatoare in spatii in care se fumeaza.

Renuntarea la fumat este o problema extrem de dificila, adesea sortita esecului. In general renunta la fumat persoanele foarte motivate, care au dezvoltat, spre exemplu, o patologie indusa de fumat. Masurile generale de ordin social cum este interzicerea fumatului in tot mai multe spatii publice conduc de obicei la limitarea numarului de tigarete fumate zilnic si la limitarea numarului de fumatori pasivi dar mai putin la renuntarea la fumat de catre fumatori. Cresterea pretului tigaretelor nu s-a dovedit o masura eficace. Dintre masurile medicale cea mai utilizata si poate si cea mai etica este administrarea de nicotina transdermic. Aceasta metoda porneste de la ideea, de altfel controversata, ca fumatul are drept obiectiv biologic mentinerea unei nicotinemii constante. Administrarea de nicotina transdermic realizeaza o astfel de nicotinemie constanta in timp, ceea ce este de natura sa scada dorinta fumatorului de a fuma. In plus de aceasta fumatul unei tigarete de catre o persoana care are aplicat un dispozitiv transdermic de nicotina face ca efectele toxice ale tigaretei sa fie exagerate prin cumul cu nicotina absorbita transdermic. Efectele nicotinei transdermice sunt identice cu cele ale nicotinei administrata sub forma de tigarete dar lipsesc efectele toxice ale celorlalte componente din tutun, gudroane, substante cancerigene, etc. In timp se spera ca va fi inlaturata componenta psihologica legata de fumatul propriu-zis si se va ajunge la renuntarea la fumat. Succesele acestei metode sunt semnificativ statistic mai bune decat cele obtinute cu placebo dar in cele mai optimiste studii nu depaseste 40% din persoanele tratate.

Exista si alte substante nicotinice dar nici una din ele nu este utilizata ca medicament si nici nu prezinta interesul toxicologic al nicotinei. Ele sunt interesante din punct de vedere al farmacologiei experimentale fiind utilizate ca instrumente de cercetare. Mai interesanta din punct de vedere teoretic este poate tetrametilamoniul (TMA) care, prin structura sa chimica, intareste convingerea ca situsul receptor de pe receptorul nicotinic are o structura sterica complementara ionului amoniu, avand probabil o adancitura si un sediu anionic. Spre deosebire de nicotina TMA prezinta numai efecte stimulante ale sinapselor nicotinice fara sa prezinte efecte blocante la doze mari