Parasimpatoliticele - substante chimice care blocheaza receptorii muscarinici

Medicamentele parasimpatolitice cuprind un grup de substante chimice naturale, de semisinteza sau sintetice care blocheaza receptorii muscarinici. Blocarea acestor receptori are in principiu efecte asemanatoare diminuarii sau inlaturarii tonusului parasimpatic al organismului.

Medicamentele parasimpatolitice, prin blocarea receptorilor muscarinici, impiedica efectele acetilcolinei endogene asupra acestor receptori. Avand in vedere existenta unui tonus colinergic in organism, diminuarea acestuia este de natura sa produca efecte contrare celor produse de acetilcolina. Intensitatea acestor efecte este cu atat mai mare cu cat tonusul colinergic este mai intens. Spre exemplu, efectele parasimpatoliticelor sunt mai intense la adultul tanar decat la copil sau la persoanele in varsta. De asemenea, asupra diverselor aparate si sisteme intensitatea efectelor medicamentelor parasimpatolitice este cu atat mai mare cu cat tonusul colinergic este mai intens la nivelul structurilor respective. Spre exemplu, asupra vaselor de sange medicamentele parasimpatomimetice impiedica vasodilatatia produsa de substantele parasimpatomimetice dar nu produc vasoconstrictie deoarece vasele sanguine nu sunt inervate colinergic, receptorii muscarinici de la nivelul celulelor endoteliale fiind receptori extrasinaptici. Asupra intestinului medicamentele parasimpatolitice anuleaza efectele produse prin administrarea de substante parasimpatomimetice dar nu anuleaza complet efectele produse in urma stimularii vagale deoarece unele din fibrele postganglionare de la nivelul plexurilor mienterice nu utilizeaza ca neurotransmitator acetilcolina ci alti neurotransmitatori cum ar fi serotonina sau dopamina. Se poate face chiar o ierarhie a intensitatii efectelor parasimpatoliticelor asupra diverselor aparate si sisteme in functie de doza, relatie care se coreleaza in general cu intensitatea tonusului colinergic asupra structurilor respective. Astfel, spre exemplu, atropina, parasimpatoliticul de referinta, la doze mici produce scaderea secretiei salivare, bronsice si sudorale, la doze mai mari produce midriaza, tulburari de acomodatie si blocarea reflexelor cardiace vagale cu cresterea frecventei cardiace, la doze si mai mari scade motilitatea vezicii urinare si tractului gastro-intestinal, iar la doze inca mai mari determina scaderea secretiei si motilitatii gastrice. In fine termenul de intensitate a tonusului colinergic trebuie inteles in sensul prezentei acetilcolinei la nivelul structurilor respective si nu in sensul inervatiei parasimpatomimetice stricto sensu. In acest sens este sugestiv faptul ca medicamentele parasimpatolitice scad secretia sudorala prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare, acesti receptori muscarinici apartinand insa unor fibre nervoase vegetative simpatice.

La toate aceste aspecte se adauga alte fenomene rezultate din interferarea mecanismelor generale de reglare a organismului. La nivelul ganglionilor vegetativi, pe langa receptorii nicotinici exista si unii receptori muscarinici postsinaptici prin intermediul carora acetilcolina produce potentiale postsinaptice excitatorii. Blocarea acestor receptori este de natura sa diminueze transmiterea sinaptica ganglionara, ceea ce adauga un plus de efect parasimpatolitic iar la unele structuri inervate dominant simpatic, un oarecare efect simpatolitic. In plus de aceasta, unele medicamente parasimpatolitice, in principal cele cu structura cuaternara de amoniu, au o mai mica selectivitate pentru receptorii muscarinici si pot bloca in oarecare masura si receptorii nicotinici ganglionari, fenomen care este de natura sa accentueze efectele blocarii receptorilor muscarinici dar sa aduca si alte efecte caracteristice blocarii ganglionare cum ar fi hipotensiunea arteriala ortostatica sau impotenta sexuala, la doze mari. Exista de asemenea receptori muscarinici presinaptici atat la nivelul sinapselor colinergice cat si la nivelul sinapselor adrenergice. Blocarea acestor receptori presinaptici creste eliberarea acetilcolinei in fanta sinaptica diminuand in oarecare masura efectul blocarii receptorilor muscarinici postsinaptici si crescand, tot in oarecare masura, tonusul sistemului simpatic. De asemenea unele medicamente parasimpatomimetice, in special cele cu structura aminica nepolara si mai putin cele cu structura cuaternara de amoniu polara, strabat bariera hematoencefalica, patrund in creier si blocheaza receptorii muscarinici din sistemul nervos central. Aceasta face ca medicamentele respective sa aiba efecte nervos centrale, iar prin blocarea unor receptori muscarinici de la acest nivel, sa creasca tonusul vagal, ceea ce este de natura sa contracareze partial unele din efectele blocarii receptorilor muscarinici din periferie.

Cel mai vechi medicament parasimpatolitic, care este in acelasi timp parasimpatoliticul de referinta, este atropina sau hiosciamina. Este un alcaloid continut in unele plante cum sunt Atropa belladonna si Datura stramonum, iar din punct de vedere chimic este esterul acidului tropic cu o baza organica complexa numita tropina. Atropina exista in doua forme izomerice, una levogira si alta dextrogira, dar forma levogira (l-hiosciamina) este de cel putin 100 de ori mai activa decat forma dextrogira (d-hiosciamina). Preparatele comerciale sunt racemizate (contin ambii izomeri) si in principiu efectul lor este cu atat mai intens cu cat forma levogira este in proportie mai mare. Structura aminica nepolara confera moleculei o liposolubilitate care ii permite sa traverseze cu usurinta membranele biologice. Medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv si la nivelul mucoaselor dar strabate relativ greu tegumentele cu exceptia tegumentului situat posterior de lobul urechii (sic !). Patrunde bine in majoritatea tesuturilor si strabate bariera hematoencefalica. Eliminarea medicamentului din organism se face in proportie de 60% prin excretie urinara restul fiind metabolizat prin hidroliza si conjugare. Animalele rozatoare prezinta o atropinesteraza (atropinaza) care metabolizeaza si elimina rapid substanta din organism, ceea ce face ca aceste animale sa suporte doze mari de atropina. Este foarte probabil un mecanism adaptativ la modul lor de hranire. Timpul de injumatatire este in jur de 2 ore dar la nivelul ochiului medicamentul persista mult mai multa vreme. Toate acestea fac ca atropina sa actioneze asupra multor organe, aparate si sisteme.

Asupra cordului atropina creste frecventa sinusala producand tahicardie, creste excitabilitatea fibrelor miocardice, creste viteza de conducere atrio-ventriculara, creste contractilitatea fibrelor atriale si diminueaza intensitatea reflexelor vagale. Toate aceste efecte sunt prezente numai la nivelul atriilor si portiunii superioare a jonctiunii atrio-ventriculare, restul cordului nefiind inervat vagal. In general, la doze terapeutice, efectele atropinei asupra cordului nu sunt atat de importante incat sa produca modificari ale tensiunii arteriale. Tahicardia consta in cresterea frecventei cardiace de repaus dar nu si a frecventei maximale de efort. Efectul tahicardizant poate fi util terapeutic in tratamentul unor bradicardii excesive, in special in bradicardia care poate fi produsa de digitalice, medicamente care cresc tonusul vagal. Uneori, la doze mici, atropina produce o bradicardie paradoxala. Aceasta este foarte probabil datorata blocarii unor receptori muscarinici nervos centrali cu cresterea consecutiva a tonusului vagal. Dozele mari produc insa intotdeauna tahicardie. Acest efect paradoxal al cresterii tonusului vagal se poate manifesta uneori si asupra vitezei de conducere atrio-ventriculare. Totusi efectul principal al atropinei asupra jonctiunii atrio-ventriculare este acela de crestere a vitezei de conducere si acest efect poate fi util teraputic in tratamentul unor blocuri atrio-ventriculare daca aceste blocuri intereseaza portiunea superioara a jonctiunii, care este inervata vagal. Atropina este in mod special eficace in tratamentul blocului digitalic. Cresterea vitezei de conducere atrio-ventriculare face ca atropina sa creasca frecventa ventriculara la bolnavii cu fibrilatie atriala sau flutter atrial. Diminuarea intensitatii reflexelor vagale permite utilizarea atropinei pentru prevenirea stopului cardiac reflex care poate sa apara in cursul unor manevre cum ar fi punctia pleurala, administrarea intravenoasa a unor substante de contrast, precum si utilizarea atropinei ca preanestezic. Asupra vaselor sanguine atropina produce in doze mari vasodilatatie. Mecanismul este neprecizat dar se apreciaza in general ca vasodilatatia este o modalitate de crestere a termolizei compensator scaderii termolizei ca urmare a scaderii secretiei sudorale.

Asupra aparatului digestiv efectele atropinei sunt multiple. La nivelul cavitatii bucale medicamentul scade secretia salivara, uscaciunea gurii fiind un efect nedorit comun al medicamentului. Uneori scaderea secretiei salivare este atat de importanta incat determina tulburari de vorbire. La nivelul stomacului inhiba secretia clorhidropeptica si motilitatea. Este inhibata mai mult secretia bazala decat secretia provocata. Scade in principal secretia produsa in faza cefalica, mai putin cea produsa in faza gastrica si foarte putin cea din faza intestinala. Aciditatea gastrica scade mai putin comparativ cu scaderea secretiei de acid clorhidric deoarece este redusa de asemenea secretia ionilor bicarbonat. Se reduce de asemenea secretia de mucus care are rol protector pentru mucoasa gastrica dar efectul scaderii secretiei de mucus este insotit de scaderea secretiei de pepsina. Scaderea secretiei clorhidropeptice permite utilizarea atropinei pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. In ultima vreme insa medicamentul este tot mai putin utilizat in acest scop datorita efectelor nedorite si aparitiei altor medicamente antiulceroase mai active si mai bine suportate. Scaderea motilitatii propulsive a stomacului este insotita de cresterea tonusului sfincterului piloric si mult mai putin a tonusului sfincterului cardial. Aceasta intarzie golirea stomacului si favorizeaza refluxul gastro-esofagian. Intarzierea golirii stomacului a fost considerata utila terapeutic in tratamentul ulcerului gastric sau duodenal deoarece prelungea timpul de actiune al medicamentelor antiacide asociate atropinei si care actioneaza numai la nivelul stomacului. Favorizarea refluxului gastro-esofagian face ca atropina sa agraveze esofagita peptica de reflux, boala in care medicamentul este contraindicat. Asupra intestinului atropina scade motilitatea propulsiva, creste tonusul sfincterelor si scade secretia intestinala. Scaderea motilitatii digestive este mai intensa decat scaderea secretiei glandelor intestinale. Diminuarea tranzitului intestinal permite utilizarea atropinei ca antidiareic. In alte conditii diminuarea tranzitului intestinal determina constipatie ca reactie adversa. Diminuarea tranzitului intestinal produsa de atropina nu este insa niciodata atat de intensa incat sa apara ileus paralitic, probabil datorita faptului ca acetilcolina nu este singurul neurotransmitator prin intermediul caruia este controlata motilitatea tubului digestiv.

Eseu: Regnul animalia Eseu: Pancreasul endocrin - capilare si acini serosi

Asupra aparatului respirator atropina scade secretiile si relaxeaza musculatura bronsica. Sunt diminuate secretiile salivara, faringiana si traheobronsica iar acest fapt previne aparitia laringospasmului in cursul anesteziei generale ceea ce permite utilizarea atropinei ca preanestezic. La bolnavii respiratori scaderea secretiilor traheobronsice creste vascozitatea acestora ingreunandu-le eliminarea, ceea ce poate avea consecinte negative. Bronhodilatatia a facut ca atropina sa fie principalul antiastmatic utilizat inaintea introducerii in terapeutica a adrenalinei (1920). Efectul bronhodilatator este insotit de frecvente efecte nedorite, ceea ce face ca astazi atropina sa nu mai fie utilizaza ca antiastmatic. Exista insa alte preparate parasimpatolitice administrate pe cale inhalatorie care sunt folosite ca antiastmatice (ipratropiul).

Asupra organelor cavitare atropina determina relaxarea musculaturii propulsive si cresterea tonusului sfincterelor. Efectul este bine demonstrat asupra aparatului urinar, calice, bazinet, uretere si vezica urinara, si permite utilizarea medicamentului pentru tratamentul colicilor renale sau al spasmelor vezicale aparute in cursul infectiilor urinare sau al unor manevre urologice. Ingreunarea golirii vezicii urinare poate fi insa cauza de glob vezical, in special la bolnavii cu adenom de prostata, boala in care medicamentul este contraindicat. Asupra vezicii biliare efectele sunt probabil neglijabile astfel incat utilizarea medicamentului pentru tratamentul colicilor biliare este probabil discutabila. Desi uterul este inervat colinergic atropina practic nu influenteaza motilitatea uterina.

Asupra ochiului atropina determina scaderea secretiei lacrimale, relaxarea muschiului circular al irisului si al muschiului ciliar si cresterea presiunii intraoculare. Efectele sunt prezente numai la dozele terapeutice mari in cazul administrarii sistemice dar sunt intense si persista mai mult de sapte zile in cazul administrarii locale, prin instilatii conjunctivale. Relaxarea muschiului circular al irisului determina midriaza care, de obicei, este cauza de fotofobie. Midriaza insotita de paralizia muschiului ciliar este utila pentru examenul fundului de ochi. Relaxarea muschiului ciliar aplatizeaza cristalinul producand tulburari de vedere. Este impiedicata vederea de aproape, iar obiectele par mai mici decat in realitate. Midriaza si aplatizarea cristalinului prin relaxarea musculaturii ciliare departeaza irisul de cristalin, ceea ce permite utilizarea atropinei pentru profilaxia sinechiilor care pot sa apara in cursul iritelor. Cresterea presiunii intraoculare face ca atropina sa fie contraindicata la bolnavii cu glaucom.

Asupra tegumentelor atropina determina scaderea secretiei sudorale cu uscaciunea pielii. In doze mari acest efect determina impiedicarea termolizei, ceea ce la copii poate fi cauza de febra. Compensator se produce vasodilatatie pielea dobandind culoare rosie, uneori mimand o eruptie cutanata.

Asupra sistemului nervos central efectele atropinei sunt multiple, medicamentul strabatand bariera hematoencefalica. Prin blocarea unor receptori muscarinici din creier medicamentul creste tonusul vagal, ceea ce contracareaza partial unele din efectele parasimpatolilitice periferice. Blocarea unor receptori muscarinici din corpul striat are efecte antiparkinsoniene atat in boala Parkinson cat si in tulburarile extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice. Astazi atropina se foloseste putin in acest scop fiind inlocuita de alte medicamente antimuscarinice cu o mai buna penetrabilitate in sistemul nervos central. In plus, unele medicamente neuroleptice care prezinta si efecte antimuscarinice dezvolta un sindrom extrapiramidal de intensitate mai mica. In doze mari atropina dezvolta fenomene de hiperexcitabilitate, agitatie, uneori chiar halucinatii si delir.

Atropina este unul din medicamentele utilizate inca din antichitate initial sub forma unor preparate din plante care contin atropina, ulterior sub forma atropinei pure. Substanta fiind putin solubila in apa de obicei se utilizeaza sub forma de saruri (sulfat, clorhidrat, metonitrat, etc). Pentru efecte sistemice medicamentul se poate administra pe cale orala sau injectabila intravenos sau subcutanat doza variind in general intre 0,3 mg si maximum 1 mg pentru o data fara a se depasi 2 mg pe zi, indiferent de calea de administrare. Exista comprimate de atropina, solutie buvabila de atropina si solutii injectabile de atropina de obicei in concentratie de 0,1%. Preparatele pe baza de beladona (pulbere, tinctura sau extract) sunt astazi mai putin utilizate. Principalele indicatii sunt ca preanestezic sau pentru prevenirea reflexelor vagale in cursul unor interventii terapeutice sau diagnostice (endoscopii, punctii diverse, administrarea de substante de contrast, etc), tratamentul intoxicatiilor cu substante organofosforice sau cu ciuperci care contin muscarina, tratamentul colicilor sau spasmelor diverselor organe cavitare (aparat urinar, tub digestiv si sistem bilio-pancreatic, aparat genital, etc.), bradicardie sau bloc atrio-ventricular, in special cele produse de digitalice. Mai rar se utilizeaza ca antidiareic sau in hipersudoratie. Utilizarea atropinei in tratamentul ulcerului gastric sau duodenal sau in tratamentul bolii Parkinson a fost practic abandonata prin aparitia unor medicamente mai eficace si mai bine suportate.

Cele mai frecvente efecte nedorite care pot sa apara la dozele terapeutice sunt uscaciunea gurii, constipatia, midriaza, roseata tegumentelor si tenesmele vezicale. Rar apar insa fotofobie, cicloplegie, si tahicardie. Reactiile adverse nervos centrale sunt rare la dozele terapeutice si se manifesta de obicei prin confuzie mintala, dezorientare temporospatiala, uneori halucinatii vizuale si foarte rar halucinatii auditive. Alte reactii adverse sunt posibile dar sunt foarte rare. Medicamentul este contraindicat in glaucom, hipertiroidie, adenom de prostata, ileus paralitic, stenoza pilorica, tahicardie, infarct miocardic acut (cu exceptia controversata a bradicardiei excesive) si la femeile care alapteaza (medicamentul se excreta in laptele matern). In oftalmologie atropina se utilizeaza in instilatii conjunctivale sub forma de solutie oftalmica in concentratie de 0,3 - 1%. Solutiile oftalmice sunt in general de zece ori mai concentrate decat solutiile pentru administrare sistemica si daca sunt administrate pe cale sistemica prezinta risc de intoxicatie acuta. Principala indicatie este pentru profilaxia sinechiilor in irite. Pentru examenul fundului de ochi atropina se utilizeaza din ce in ce mai putin datorita duratei lungi de actiune in administrare conjunctivala. Principalele reactii adverse sunt cele oculare - fotofobie, tulburari de vedere, scaderea secretiei lacrimale. Datorita concentratiei mari a solutiei utilizate exista riscul aparitiei de reactii adverse sistemice si in cazul administrarii atropinei in instilatii conjunctivale, mai ales la copii.

Intoxicatia cu atropina este posibila in cazul administrii unor doze mari de atropina sau al ingestiei de plante care contin atropina. Intoxicatia este spectaculoasa ca simptomatologie, dar rareori este letala. Cea mai spectaculoasa manifestare deriva de la blocarea secretiei sudorale cu impiedicarea termolizei si dezvoltarea unei vasodilatatii cutanate intense prin care organismul incearca sa compenseze termoliza ineficienta. La copii se poate produce febra severa, chiar peste 43⁰C, care poate fi periculoasa. Vasodilatatia foarte intensa face ca pielea sa fie foarte rosie mimand uneori o eruptie cutanata care, in prezenta febrei, la copii, preteaza la confuzie cu o boala infectioasa eruptiva. Toate celelalte efecte ale atropinei sunt exagerate. Bolnavul prezinta uscaciunea tuturor secretiilor, lacrimala, nazala, salivara etc., este tahicardic, midriatic cu fotofobie si tulburari de vedere (de acomodatie) si prezinta in general paralizia tuturor aparatelor si sistemelor inervate colinergic. Fenomenele nervos centrale pot fi intense si se manifesta prin agitatie psihomotorie, iritabilitate, dezorientare temporo-spatiala, delir, halucinatii. La doze foarte mari excitabilitatea este inlocuita de depresie, insuficienta circulatorie si respiratorie, colaps, coma. Tratamentul consta in administrarea de medicamente parasimpatomimetice. Sunt de preferat pilocarpina sau fizostigmina (un anticolinesterazic) care traverseaza bariera hematoencefalica. Daca este necesar un sedativ se prefera benzodiazepinele care sunt intotdeauna lipsite de efecte parasimpatolitice. Tabloul clinic total sau partial al intoxicatiei atropinice poate fi intalnit de asemenea in cazul intoxicatiei cu alte substante parasimpatolitice, precum si in cazul intoxicatiei cu alte medicamente care prezinta secundar proprietati parasimpatolitice cum ar fi unele antihistaminice, unele fenotiazine sau unele antidepresive triciclice. Au fost descrise cazuri de intoxicatie atropinica chiar si dupa administrarea oftalmica de atropina, in special la copii.

Un alt alcaloid cu proprietati parasimpatolitice clasice este scopolamina care se gaseste in plante precum Hyosscyamus niger sau Scopolia carnicola. Din punct de vedere chimic scopolamina este esterul acidului tropic cu scopina o baza organica ce difera de tropina numai prin faptul ca are o punte de oxigen intre atomii de carbon din pozitia 6 si 7. La fel cu atropina scopolamina blocheaza neselectiv toti receptorii muscarinici, dar strabate cu mai mare usurinta decat atropina membranele biologice, inclusiv bariera hematoencefalica, ceea ce ii confera unele particularitati. In periferie efectele oculare ale scopolaminei sunt prezente chiar la doze terapeutice mici iar bradicardia apare mult mai frecvent decat in cazul atropinei, probabil ca urmare a unei mai puternice stimulari nervos-centrale a nervului vag. Alte particularitati ale scopolaminei sunt in general de ordin nervos-central. Scopolamina este considerata un medicament eficace in tratamentul raului de miscare, probabil datorita interventiei unor mecanisme muscarinice nervos-centrale in producerea acestui fenomen. De asemenea, scopolamina poate produce tulburari de memorie si invatare. Acest efect este bine documentat in farmacologia experimentala. Pe modele animale de invatare scopolamina deterioreaza capacitatea de invatare si memorizare a animalelor de laborator daca este administrata inaintea antrenamentelor dar nu are efect daca este administrata la mai mult de sase ore dupa antrenament sugerand implicarea unor receptori muscarinici nervos-centrali in procesul de achizitie a datelor dar nu si in procesele de recall (de a face apel la datele memorizate). Chiar la doze terapeutice scopolamina deprima sistemul nervos central producand sedare, amnezie, stare de oboseala si somn fara vise cu scaderea duratei somnului rapid (REM), fenomene care pot fi utile terapeutic daca se foloseste medicamentul ca preanestezic. Uneori produce o stare de euforie ceea ce face ca scopolamina sa produca uneori dependenta. In prezenta durerii insa scopolamina stimuleaza sistemul nervos central producand stari de excitatie, agitatie psihomotorie, halucinatii, delir, destul de asemanatoare cu cele produse de atropina.

Scopolamina poate fi administrata practic pe orice cale de administrare, injectabila subcutanat sau intravenos, orala, transdermica sau oculara. In fapt, scopolamina reprezinta o alternativa la atropina. Multa vreme a fost utilizata ca sedativ psihomotor, singura sau in asociatie. Practic la ora actuala se utilizeaza in principal pentru tratamentul raului de miscare, cand se administreaza de obicei transdermic, sau uneori ca preanestezic. Dozele sunt asemanatoare celor pentru atropina, intre 0,3-1 mg, indiferent de calea de administrare. Pentru calea transdermica exista dispozitive speciale care se aplica retroauricular, care contin 1 mg scopolamina care se absoarbe in decurs de aproximativ 72 de ore. Reactiile adverse sunt asemanatoare celor produse de atropina. Au fost descrise fenomene de intoxicatie dupa administrarea transcutanata.

O serie de alte medicamente parasimpatolitice au fost dezvoltate pe parcursul timpului pentru anumite particularitati terapeutice, incercandu-se sa se pastreze sau chiar sa se intensifice efectele utile ale atropinei dar sa se diminueze reactiile adverse si efectele nedorite. Cele mai multe din aceste preparate au structura cuaternara de amoniu, ceea ce limiteaza reactiile adverse, prin diminuarea penetrabilitatii prin membranele biologice, si accentueaza unele din efectele antimuscarinice prin blocarea partiala a receptorilor nicotinici ganglionari.

Unul din cei mai utilizati compusi cuaternari de amoniu de tip atropinic este butilscopolamina. Este un antimuscarinic neselectiv la fel cu atropina dar avand molecula polara, strabate cu dificultate membranele biologice. Principala utilizare a butilscopolaminei este ca antispastic in tratamentul colicilor diverse cand se administraza de obicei pe cale injectabila in doza de 10 mg pentru o data. Reactiile adverse sunt cele clasice pentru atropina cu exceptia fenomenelor nervos centrale care nu apar in cazul butilscopolaminei deoarece medicamentul nu strabate bariera hematoencefalica. Absorbtia digestiva a butilscopolaminei este neglijabila astfel incat medicamentul nu are practic efecte sistemice daca se administraza pe cale orala. Poate fi utilizat pe cale orala probabil pentru tratamentul colicilor intestinale sau ca antidiareic. Este posibil ca medicamentul sa fie de asemenea util ca antiulceros dar de obicei nu se utilizeaza pentru aceasta indicatie.

O directie urmarita in dezvoltarea medicamentelor parasimpatolitice a fost utilizarea acestora ca antiulceroase. S-a urmarit in principal cresterea eficacitatii, cresterea duratei de actiune si diminuarea reactiilor adverse si a efectelor nedorite. O prima solutie a reprezentat-o utilizarea compusilor cu structura cuaternara de amoniu cum sunt propantelina, metantelina, butantelina s.a. Aceste medicamente, administrate pe cale orala, blocheaza receptorii muscarinici de la nivelul stomacului scazand astfel secretia clorhidropeptica asemanator atropinei. In plus fata de atropina pare sa intervina si o blocare partiala a unor receptori nicotinici de la nivelul plexurilor mienterice ceea ce aduce un efect antisecretor suplimentar. Se apreciaza in general ca efectul antisecretor al acestor medicamente este mai intens decat al atropinei. Durata efectului acestor medicamente este in general mai mare decat in cazul atropinei, de regula depasind 6-8 ore. Avand molecula polara se absorb greu din tubul digestiv, ceea ce face ca reactiile adverse sistemice ale atropinei sa fie foarte putin exprimate. Raman insa reactiile adverse si efectele nedorite caracteristice parasimpatoliticelor la nivelul tubului digestiv, cum ar fi intarzierea evacuarii stomacului si favorizarea refluxului gastro-esofagian sau constipatia. O a doua solutie in utilizarea parasimpatoliticelor ca antiulceroase a constituit-o aparitia pirenzepinei, medicament cu structura cuaternara de amoniu care blocheaza selectiv receptorii muscarinici de tip M₁. Acesti receptori se gasesc cu precadere la nivelul ganglionilor vegetativi parasimpatici de la nivelul stomacului. In principiu pirenzepina are efect de scadere a secretiei clorhidropeptice de aceeasi intensitate cu parasimpatoliticele cu structura cuaternara de amoniu, dar blocand selectiv receptorii muscarinici de tip M₁ de la nivelul stomacului nu prezinta practic nici una din reactiile adverse ale atropinei, nici sistemic nici la nivel digestiv. Totusi selectivitatea de actiune a pirenzepinei dispare la doze mari astfel incat la dozele terapeutice mari medicamentul se comporta asemanator parasimpatoliticelor cu structura cuaternara de amoniu.

O a doua directie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice a reprezentat-o utilizarea acestora pentru efectele lor oculare. In acest domeniu au aparut o serie de medicamente antimuscarinice de tip atropinic care insa, spre deosebire de atropina ale carei efecte se mentin mai mult de 7 zile, au o durata scurta de actiune daca se administreaza in instilatii conjunctivale. Astfel sunt homatropina, ale carei efecte oculare se mentin 1-3 zile, sau tropicamida ale carei efecte se mentin aproximativ 6 ore. Aceste medicamente sunt avantajoase fata de atropina in oftalmologie pentru examenul fundului de ochi (oftalmoscopie) deoarece efectele nedorite caracteristice parasimpatoliticelor administrate in instilatii conjunctivale dispar mult mai repede. Totusi, pentru profilaxia sinechiilor in irite, unde este necesar un efect sustinut, ramane preferata atropina, tocmai datorita duratei sale lungi de actiune. Parasimpatoliticele cu durata scurta de actiune pot fi utilizate insa daca se tenteaza ruperea unor sinechii deja constituite. In aceasta situatie se administreaza alternativ parasimpatolitice care produc midriaza si parasimpatomimetice care produc mioza, spre exemplu pilocarpina, in speranta ca variatiile de diametru pupilar vor conduce la ruperea sinechiilor.

O a treia directie de dezvoltare a acestor medicamente a constituit-o utilizarea acestora pentru efectul lor antiparkinsonian. Au aparut in acest fel medicamente antimuscarinice neselective, cu structura de amina tertiara, care strabat cu mare usurinta bariera hematoencefalica cum sunt trihexifenidilul si benztropina. Ele se utilizeaza in principal pentru tratamentul tulburarilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice si, mai putin in ultima vreme, in tratamentul bolii Parkinson. Sunt in general mai bine suportate decat atropina pentru aceeasi indicatie dar nu sunt lipsite de reactiile adverse caracteristice atropinei.

In fine o ultima directie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice a constituit-o utilizarea acestora ca antiastmatice. Principalul medicament utilizat in acest scop este ipratropiul, care este un compus cu structura cuaternara de amoniu care se administreaza pe cale inhalatorie. Administrat pe aceasta cale medicamentul realizeaza concentratii active la nivelul bronhiilor dar, avand molecula polara, practic nu se absoarbe prin mucoasa bronsica. De la nivelul bronhiilor medicamentul este preluat de escalatorul mucociliar si transportat la nivelul faringelui de unde, prin inghitire, ajunge in tubul digestiv si este in acest fel eliminat prin scaun. Desi bronhiile sunt foarte bine inervate colinergic, eficacitatea ipratropiului in tratamentul astmului bronsic este in general mai mica decat eficacitatea simpatomimeticelor. Medicamentul este insa probabil foarte activ in anumite situatii de bronhospasm cu o importanta componenta colinergica cum ar fi astmul reflex, astmul de efort, astmul la frig, bronhospasmul aparut la bolnavii cu bronsita spastica. Datorita faptului ca medicamentul nu se absoarbe el este practic lipsit de reactii adverse sistemice. Singurele inconveniente sunt cele care pot sa apara la nivelul aparatului respirator, respectiv scaderea secretiilor bronsice, cresterea vascozitatii acestora si scaderea activitatii escalatorului mucociliar.

Evolutia medicamentelor parasimpatolitice nu trebuie in nici un caz considerata incheiata. Probabil ca o urmatoare etapa o va constitui utilizarea de parasimpatolitice selective cu diverse alte indicatii terapeutice in functie de localizarea diverselor tipuri de receptori muscarinici. Progrese considerabile in acest sens au realizat anticolinergicele selective pentru receptorii M₂ privind efectele lor cardiace desi nu au aparut inca astfel de medicamente autorizate.