Ganglioplegicele - paralizeaza sinapsa dintre fibrele nervoase eferente si glanda medulosuprarenala

Ganglioplegicele cuprind o grupa de medicamente care paralizeaza ganglionii vegetativi, atat simpatici cat si parasimpatici precum si sinapsa dintre fibrele nervoase eferente si glanda medulosuprarenala (considerata un mare ganglion simpatic modificat). Desi transmiterea sinaptica la nivelul ganglionilor vegetativi este complexa implicand multe tipuri de receptori farmacologici si multi neurotransmitatori, o reala blocare a ganglionilor vegetativi se obtine numai prin blocarea receptorilor nicotinici de tip N_N

Cu toate ca populatia de receptori N_N este inomogena, in functie de cum se organizeaza subunitatile ₃, ₅, ₇, ₂ si ₄ in grupuri de cate doua subunitati  si trei subunitati , pana la ora actuala nu s-au descris substante care sa blocheze selectiv subpopulatii de receptori N_N. Din punct de vedere al relatiei intre structura chimica si activitatea farmacologica prezinta interes mai multe substante desi la ora actuala unele dintre ele se utilizeaza mai putin sau chiar deloc ca medicamente. Tetraetilamoniul (TEA) este o substanta care blocheaza receptorii N_N si scoate in evidenta elemente de finete ale legaturilor dintre medicament si situsul receptor. Prin comparatie cu tetrametilamoniul (TMA) care este un agonist al receptorilor N_N se poate deduce ca la nivelul situsului receptor exista nu numai un sediu anionic de care sa se fixeze azotul cuaternar cationic dar si o adancitura in care poate patrunde TMA care are efect agonist, dar nu poate patrunde TEA, mai voluminos, astfel incat TEA se fixeaza de receptor dar nu il activeaza, avand in acest fel efect blocant sau antagonist competitiv. Structura chimica a hexametoniului si pentametoniului, alte blocante ale sinapselor ganglionare, formate din doua grupari cuaternare de amoniu unite intre ele printr-o catena de sase, respectiv cinci, atomi de carbon, a permis emiterea ipotezei conform careia distanta intre sediile anionice de pe receptorii nicotinici ganglionari este aproximativ egala cu lungimea unei catene de cinci sau sase atomi de carbon. Este greu de inteles insa de ce hexametoniul are efect blocant si nu efect agonist devreme ce gruparile sale cuaternare de amoniu (-N (CH₃)₃) pot patrunde in adancitura existenta pe situsul receptor la fel cum patrunde si TMA Mult mai probabil este ca hexametoniul sa blocheze in fapt canalul de sodiu reprezentat de receptorul nicotinic decat sa blocheze situsurile receptoare pentru acetilcolina si exista argumente experimentale in acest sens. Un medicament care blocheza competitiv situsurile receptoare pentru acetilcolina sunt pentoliniul care are doua grupari cuaternare de amoniu voluminoase, oarecum asemanator cu TEA, situate la o distanta egala cu o catena de 5 atomi de carbon, asemanator cu pentametoniul. Alte blocante ale receptorilor nicotinici ganglionari sunt trimetafanul si mecamilamina, structuri complexe de amine tertiare si voluminoase, mecamilamina avand in plus particularitatea ca, spre deosebire de celelalte, este liposolubila.

Fig. nr. 7.10. Structura chimica comparativa a tetrametilamoniului (TMA), substanta nicotinica, si a unora dintre ganglioplegice.

Ganglioplegicele diminueaza pana la anulare activitatea ganglionilor vegetativi scazand controlul colinergic si adrenergic al diferitelor structuri efectoare. Efectele acestor medicamente vor fi cu atat mai importante cu cat controlul vegetativ tonic este mai intens. In teritoriile inervate dominant simpatic efectele acestor medicamente vor fi asemanatoare celor produse de medicamentele simpatolitice pe cand in teritoriile inervate predominent parasimpatic efectele lor vor fi asemanatoare celor produse de medicamentele parasimpatolitice.

Cele mai importante efecte ale medicamentelor ganglioplegice se manifesta asupra aparatului cardio-vascular. Asupra vaselor sanguine, care sunt inervate practic exclusiv adrenergic, inlaturarea acestui control va determina o marcata scadere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arteriala produsa de aceste substante are o importanta componenta ortostatica. La trecerea din clinostatism in ortostatism, in mod normal, tendinta de scadere a tensiunii arteriale datorata efectului gravitational este contracarata de declansarea unor reflexe simpatice presoare care, in mod evident, implica ganglionii vegetativi simpatici. Blocarea ganglionilor simpatici impiedica functionarea acestor reflexe, ceea ce explica caracterul ortostatic al hipotensiunii arteriale produsa de ganglioplegice. Diminuarea, pana la inlaturare a tonusului simpatic in teritoriile vasculare bogate in receptori ₂-adrenergici, cum sunt cordul, creierul si rinichii, face ca aceste medicamente sa scada irigatia vasculara in aceste teritorii. Asupra cordului, la care in mod normal tonusul colinergic depaseste in intensitate tonusul adrenergic, ganglioplegicele produc tahicardie. La persoanele tahicardice insa, la care tonusul adrenergic este dominant, aceste medicamente produc bradicardie. In ansamblu debitul cardiac scade, probabil in principal prin scaderea intoarcerii venoase. La persoanele cu insuficienta cardiaca si mare dilatatie de cord aceste medicamente pot insa sa creasca debitul cardiac prin scaderea rezistentei periferice si cresterea in acest fel a eficientei contractiei miocardice. Pe de alta parte, denervarea chimica produsa de ganglioplegice determina o crestere a sensibilitatii cordului la catecolaminele circulante, ceea ce poate fi cauza de aritmii cardiace sau de agravare a unei cardiopatii ischemice

Eseu: Regnul animalia Eseu: Pancreasul endocrin - capilare si acini serosi

Efectele acestor medicamente asupra altor aparate si sisteme sunt mai putin importante comparativ cu efectele cardio-vasculare. Asupra aparatului digestiv, care este inervat predominant parasimpatic, ganglioplegicele au efecte asemanatoare medicamentelor parasimpatolitice. Ele diminueaza tranzitul intestinal pana la producerea de ileus paralitic si, in mai mica masura, scad secretia clorhidropeptica si motilitatea gastrica. Asupra aparatului urinar determina cresterea tonusului sfincterului vezical si cresterea capacitatii vezicii urinare intarziind mictiunea. Ingreuneaza de asemenea erectia si intarzie ejacularea. Asupra ochiului produc o midriaza incompleta, irisul fiind inervat atat simpatic cat si parasimpatic, dar determina importante tulburari de acomodatie prin paralizia muschiului ciliar. Mecamilamina, singurul ganglioplegic liposolubil, poate strabate bariera hematoencefalica si sa produca efecte nervos centrale cum ar fi sedare, tremor, sau miscari coreiforme. Celelalte ganglioplegice sunt lipsite de efecte nervos centrale

Din punct de vedere farmacocinetic, cu exceptia mecamilaminei care este liposolubila, medicamentele ganglioplegice strabat cu dificultate membranele biologice astfel incat absorbtia lor digestiva este limitata si impredictibila. Daca se administreaza pe cale orala scad foarte mult motilitatea gastrica, astfel incat se poate ajunge ca mai multe doze administrate succesiv sa se acumuleze in stomac. Cand stomacul ajunge sa evacueze mai multe doze odata in intestin, absorbtia intestinala a unei cantitati mari de medicament poate determina o scadere periculoasa a tensiunii arteriale pana la colaps. Aceasta face ca efectul acestor medicamente sa fie impredictibil daca se administreaza pe cale orala, existand perioade de timp fara efect alternand cu perioade de timp cu efect periculos de intens. Eliminarea lor din organism se face rapid prin excretie urinara Mecamilamina se absoarbe mai omogen din tubul digestiv, se poate acumula in ficat si rinichi avand in acest fel un efect mai constant in timp si de mai lunga durata.

Din punct de vedere terapeutic cel mai important medicament ganglioplegic este trimetafanul. Administrat intravenos el determina o scadere marcata a tensiunii arteriale care se instaleaza in 2-4 minute si dureaza mai putin de 10 minute. Aceasta face ca efectul sau sa fie foarte controlabil. Medicamentul se administreaza obisnuit in perfuzie intravenoasa continua in situatii in care este nevoie de o scadere marcata si rapida a tensiunii arteriale cum ar fi crizele hipertensive majore, anevrismul disecant de aorta in criza dureroasa, realizarea unei hipotensiuni arteriale controlate pentru limitarea sangerarilor in plaga in cursul unor interventii chirurgicale foarte sangerande. Latenta si durata foarte scurta a efectului fac ca debitul perfuziei sa fie reglat in practica clinica in functie de efectul cautat - aducerea tensiunii arteriale la valori normale sau la valori suficient de mici pentru a limita sangerarea in plaga sau pentru a opri durerea produsa de procesul de disectie a aortei. Efectul inceteaza practic odata cu incetarea perfuziei. Principalele riscuri sunt cele cardio-vasculare: hipotensiune arteriala pana la colaps, agravarea unei ischemii cerebrale sau miocardice, eventual aritmii cardiace. Aceste riscuri sunt mult diminuate de caracterul foarte controlabil al efectului medicamentului dar impun ca administrarea sa se faca in mediu spitalicesc sub stricta supraveghere medicala Alte reactii adverse nu intra practic in discutie datorita faptului ca administrarea medicamentului se face pe o perioada limitata de timp (nu putem vorbi spre exemplu de instalarea unei constipatii intr-o ora de perfuzie sau de hipotensiune ortostatica la bolnavul perfuzat). Mai sunt autorizate in lume preparate de pentametoniu, cu aceleasi indicatii ca si trimetafanul, sau de mecamilamina care se poate administra pe cale orala la bolnavi cu hipertensiune arteriala foarte severa care nu raspund la alte tratamente. Utilizarea acestora din urma este insa extrem de limitata